本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法。
背景技术：
利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市，首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。目前，在欧洲市场上，利伐沙班已逐渐取代老抗凝药华法林，并有望成为继氯吡格雷之后心血管领域新的选择。利伐沙班是一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。
利伐沙班在在乙腈中微溶；在甲醇、乙醇中极微溶解；在水中几乎不溶。因此，提高利伐沙班的溶出度成为目前公认的难题。目前有一些专利公开了该片剂的处方工艺。
已公开的专利都是通过传统的湿法制粒或者流化床制粒的方式来提高利伐沙班的溶出度，并没有采用离心造粒机工艺制粒的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种利伐沙班片剂及其制备方法。由该工艺制备的片剂工艺简单，并具有较高的稳定性。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现：
一种利伐沙班片剂片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，其中，所述片芯的配方如下：
利伐沙班 10份；
微粉硅胶 1份；
填充剂 70份；
崩解剂 4.5-6份；
硬脂酸镁 2.5-3.5份；
粘合剂溶液的配方如下：
粘合剂 0.9-2.2份；
十二烷基硫酸钠 0.3-0.5份；
纯化水 42份；
包衣液的配方如下：
胃溶型薄膜包衣预混剂 2份；
纯化水 23份。
所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇、海藻酸钠、甲基纤维素中的一种或几种。
所述填充剂为乳糖、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精、磷酸氢钙、甘露醇中的一种或几种；所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种。
上述片剂的具体制备步骤如下：
1）按比例称取上述各原物料；
2）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末；
3）将粘合剂、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
4）将填充剂、崩解剂混合均匀，得到混合辅料；
5）将胃溶型薄膜包衣预混剂分散于纯化水中得到包衣液；
6）将步骤4）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为250～300rpm，喷浆机50～70rpm，雾化压力0.1～0.2MPa,将步骤3）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，得到母核；继续喷粘合剂溶液，将步骤2）中的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒；
7）将步骤6）中的利伐沙班颗粒放入流化床中干燥；
8）将步骤7）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
9）用步骤5）的包衣液对上述步骤8）压好的片进行包衣，即得。
进一步地，所述步骤2）中利伐沙班和微粉硅胶的混合粉末的粒径≤20μm。
其中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂为上海卡乐康包衣技术有限公司提供的胃溶型欧巴代。
本发明所述片剂，其优选配方如下：
片芯组成：
利伐沙班 100份；
微粉硅胶 10份；
乳糖 500份；
微晶纤维素 200份；
羧甲基淀粉钠 50份；
硬脂酸镁 30份；
粘合剂溶液配方：
羟丙基纤维素 15份；
十二烷基硫酸钠 4份；
纯化水 420份；
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20份；
纯化水 230份。
本发明的有益效果如下：(1)将利伐沙班与微粉硅胶混合后微粉化，可以防止利伐沙班原料药微粉化后主药重新聚集，同时有利于增加利伐沙班的流动性，(2)通过离心造粒机制备利伐沙班颗粒，可以提高利伐沙班的溶出度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。下述实施例中的胃溶型欧巴代均购自上海卡乐康包衣技术有限公司。
实施例1
一种利伐沙班片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，以1万片计，其中，片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
乳糖 500g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 45g
硬脂酸镁 25g
粘合剂溶液配方：
羟丙基纤维素 22g
十二烷基硫酸钠 5g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
上述片剂的制备方法：
1）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末，混合粉末的粒径≤20μm；
2）将羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，制得粘合剂溶液；
3）将乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，得到混合辅料；
4）将步骤3）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为250rpm，喷浆机50rpm，雾化压力0.1MPa，将步骤2）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，制得母核；然后继续喷粘合剂溶液，将步骤1）中的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒；
5）将步骤4）的利伐沙班颗粒放入流化床中，干燥15min；
6）将步骤5）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
7）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤6）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例2
一种利伐沙班片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，以1万片计，其中，片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
甘露醇 500g
磷酸氢钙 200g
羧甲基淀粉钠 45g
硬脂酸镁 25g
粘合剂溶液配方：
羟丙基纤维素 22g
十二烷基硫酸钠 5g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
上述片剂的制备方法：
1）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末，混合粉末的粒径≤20μm；
2）将羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
3）将甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠混合均匀，得到混合辅料；
4）将步骤3）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为300rpm，喷浆机70rpm，雾化压力0.2MPa，将步骤2）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，得到母核；然后继续喷粘合剂溶液，将步骤1）中的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒；
5）将步骤4）的利伐沙班颗粒放入流化床中，干燥15min；
6）将步骤5）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
7）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤6）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例3
一种利伐沙班片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，以1万片计，其中，片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
乳糖 400g
微晶纤维素 300g
低取代羟丙基纤维素 60g
硬脂酸镁 25g
粘合剂溶液配方：
羟丙基甲基纤维素 9g
十二烷基硫酸钠 3g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
上述片剂的制备方法：
1）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末，混合粉末的粒径≤20μm；
2）将羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
3）将乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素混合均匀，得到混合辅料；
4）将步骤3）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为270rpm，喷浆机60rpm，雾化压力0.15MPa，将步骤2）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，得到母核；然后继续喷粘合剂溶液，将步骤1）的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒；
5）将步骤4）的利伐沙班颗粒放入流化床中，干燥15min；
6）将步骤5）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
7）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤6）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例4
一种利伐沙班片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，以1万片计，其中，片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
甘露醇 400g
磷酸氢钙 300g
低取代羟丙基纤维素 60g
硬脂酸镁 25g
粘合剂溶液配方：
羟丙基甲基纤维素 9g
十二烷基硫酸钠 4g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
上述片剂的制备方法：
1）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末，混合粉末的粒径≤20μm；
2）将羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
3）将甘露醇、磷酸氢钙和低取代羟丙基纤维素混合均匀，得到混合辅料；
4）将步骤3）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为260rpm，喷浆机55rpm，雾化压力0.12MPa，将步骤2）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，得到母核；然后继续喷粘合剂溶液，将步骤1）中的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒。
5）将步骤4）的利伐沙班颗粒放入流化床中，干燥15min；
6）将步骤5）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
7）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤6）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例5
一种利伐沙班片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，以1万片计，其中，片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
乳糖 450g
微晶纤维素 250g
交联聚维酮 50g
硬脂酸镁 30g
粘合剂溶液配方：
羟丙基甲基纤维素 15g
十二烷基硫酸钠 4g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
上述片剂的制备方法：
1）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末，混合粉末的粒径≤20μm；
2）将羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
3）将乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮混合均匀，得到混合辅料；
4）将步骤3）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为250rpm，喷浆机50rpm，雾化压力0.1MPa，将步骤2）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，得到母核；然后继续喷粘合剂溶液，将步骤1）中的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒；
6）将步骤4）的利伐沙班颗粒放入流化床中，干燥15min；
6）将步骤5）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
7）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤6）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
实施例6
一种利伐沙班片剂，所述片剂由片芯、粘合剂溶液和包衣液制成，以1万片计，其中，片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
乳糖 500g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 50g
硬脂酸镁 30g
粘合剂溶液配方：
羟丙基纤维素 15g
十二烷基硫酸钠 4g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
上述片剂的制备方法：
1）将利伐沙班和微粉硅胶混合均匀后，采用气流粉碎机微粉化，得到混合粉末，混合粉末的粒径≤20μm；
2）将羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
3）将乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，得到混合辅料；
4）将步骤3）中得到的混合辅料置于离心造粒机中，设置主机转速为300rpm，喷浆机70rpm，雾化压力0.2MPa，将步骤2）中制备的粘合剂溶液喷到混合辅料中进行起母，得到母核；然后继续喷粘合剂溶液，将步骤1）中的混合粉末加入供粉机中开始供粉，得到利伐沙班颗粒；
5）将步骤4）的利伐沙班颗粒放入流化床中，干燥15min；
6）将步骤5）干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
7）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤6）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
对比实施例1
利伐沙班片剂处方（以1万片计）
片芯组成：
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
乳糖 500g
微晶纤维素 200g
羧甲基淀粉钠 45g
硬脂酸镁 25g
粘合剂溶液配方：
羟丙基纤维素 22g
十二烷基硫酸钠 5g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
制备方法：
1）将羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠加入纯化水中溶解，配制粘合剂溶液；
2）将片芯各物料（除硬脂酸镁以外）按等量递加法混合均匀，加入步骤1）中制备的粘合剂溶液制软材，过20目筛制粒，50℃干燥2h，18目筛整粒；
3）将步骤2）所得颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片；
4）将胃溶型欧巴代、纯化水加入烧杯中，搅匀得包衣液，将包衣液转移到包衣锅中，将步骤3）得到的样品置包衣锅中，包衣，即得。
对比实施例2
利伐沙班片剂处方处方（以1万片计）
片芯组成
利伐沙班 100g
微粉硅胶 10g
甘露醇 500g
磷酸氢钙 200g
羧甲基淀粉钠 45g
硬脂酸镁 25g
粘合剂溶液配方：
羟丙基纤维素 22g
十二烷基硫酸钠 5g
纯化水 420g
包衣液配方：
胃溶型欧巴代 20g
纯化水 230g
制备方法：
同对比实施例1。
上述实施例只是本发明的较佳实施例，并不是对本发明技术方案的限制，只要是不经过创造性劳动即可在上述实施例的基础上实现的技术方案，均可视为落入本发明专利的权利保护范围内。
参考中国药典2015年版2部附录XC第二法，以醋酸盐缓冲液（取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10%SDS溶液，用氢氧化钠或冰醋酸调节pH值至4.50±0.1）900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，将上述实施例、对比实施例分别进行体外溶出度及含量进行测定，并与市售制剂拜瑞妥进行比较，结果见表1。
表1 体外溶出度试验及含量测定结果
将上述实施例和拜瑞妥分别于40℃、75%湿度条件下进行加速实验，并分别于0天，第1,2,3,6月取样测定有关物质，结果见表2。
表2 加速试验结果
因此，从表1和表2的结果可以看出，本发明的利伐沙班片剂采用离心造粒工艺制成制剂后，利伐沙班有较好的溶出，并且稳定性较好。