一种缓控释微丸片剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂制备领域，涉及一种缓控释微丸片剂及其制备方法。
背景技术：
：口服缓控释微丸是将采取上药、离心造粒、挤出滚圆或者其他方法制成的丸芯进行包衣制备而成的制剂，该制剂具有以下的优点：1、多单元型制剂属于剂量分散型制剂，口服后在胃肠道中分散，避免了局部药物浓度过高而引起的对胃肠道黏膜的刺激；2、释药面积大，有利于药物的吸收，从而提高了生物利用度；3、个别微丸的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，保证了临床用药的安全性。微丸的口服给药形式一般有两种：将微丸灌制成胶囊剂或将微丸与其他辅料压制成片剂。与片剂相比，胶囊剂吞服更加困难，患者顺应性差；同时胶囊剂存在剂量无法分割的不足，不如片剂在治疗方案上灵活，因此，将微丸压制成为片剂是更加优选的方案。传统的制备缓控释微丸片剂的方法是首先制备释放曲线与最终片剂目标释放曲线相同的缓控释微丸，然后将该缓释微丸与较大比例的外加的缓冲辅料一起压片，通过外加辅料的缓冲作用，同时控制压片力在较低的范围，从而达到保护微丸不破损，使得制得的缓控释微丸片剂释放曲线与未压片的缓控释微丸释放曲线保持一致。为了使缓控释微丸在压片过程中不破损，研究人员采取了不同的方法：在专利WO2006127637中，公开了一种使用蜡质的材料和崩解剂与微丸混合后压片的方法，该方法的使用可以使压片过程中的压力主要被蜡质材料的形变所吸收，从而防止微丸在压片过程中破损。GeertVergote等人(EuropeanJournalofPharmaceuticalScience,EuropeanJournalofPharmaceuticalScience,volume17,issue3,page145-151)公开了一种微丸压片的方法，该方法首先将蜡质材料制成空白微丸，然后将蜡质空白微丸与含药微丸(地尔硫卓微丸)混合进行压片，结果表明使用蜡质空白微丸与含药微丸混合压片可以保护含药微丸不被压碎。US05780055中公开了另一种方法，该方法将微晶纤维素先制成一定大小的空白微丸，然后通过冷冻干燥的方法将溶剂除去，从而制得质地较为酥松的微晶纤维素空白微丸，再将微晶纤维素空白微丸与含药微丸混合压片，由于微晶纤维素空白微丸机械强度较含药微丸小，在压片过程中微晶纤维素空白微丸发生形变吸收了主要的压力，从而保护含药微丸不被压碎。综上所述，传统的缓控释微丸片剂的生产方法包括两个主要的步骤：第一，生产与最终缓控释微丸片剂释放曲线一致的缓控释微丸；第二，将缓控释微丸与外加辅料一起压片，通过外加辅料的缓冲作用，使缓控释微丸在压片过程中保持完好而不破损，从而制备达到目标释放曲线的缓控释微丸片剂。这种传统的缓控释微丸片剂的制备方法在生产中至少存在着以下三个矛盾。第一个矛盾是：为了保护缓控释微丸不被压破，需要控制压片力在相对较低的范围，否则即使有外加辅料作为缓冲，仍然有将微丸压破的风险，导致释放曲线改变；但是相对较低的压力下，片剂硬度也相对较低，因此所得的片剂脆碎度可能不理想(例如脆碎度大于1％)，从而使缓控释微丸片剂在后续的包衣过程中可能被磨损，导致含量的降低和外观不合格。为了平衡缓控释微丸破损风险和片剂脆碎度不理想的风险，在压片过程中，压片力必须控制在一个相对比较窄的范围内。同时，由于在压片的过程中，难免有填充量的差异(片重差异)，使得每个片中的缓控释微丸所承受的压力有波动，就使得生产工艺的控制更加困难。为了解决压片时填充量差异带来的压片力差异，某些压片机制造商生产了可以以恒定压力压片(压轮具有气压调节装置)的压片机，例如GEA公司生产的该类型的特殊压片机，但是这种压片机的结构复杂且价格昂贵，并且即使使用该类型的压片机也无法完全解决上述问题。第二个矛盾是：为了使缓控释微丸在压片中不会产生破损，需要添加大量的外加辅料以吸收压片过程中的压力，通常外加辅料与缓控释微丸的重量比不能少于1:1，否则很难保证缓控释微丸在压片过程中不破损，在实际应用中，外加辅料与缓控释微丸的重量比往往达到2～4:1才可以相对有效的保护缓控释微丸；但是相对较高的外加辅料比例同时也带来了最终片剂含量均匀度的问题，缓控释微丸的直径往往显著大于外加辅料颗粒的直径，当外加辅料含量较高而缓控释微丸的比例较低时，缓控释微丸与辅料之间很容易发生分层从而使每个片剂含有的微丸重量差异很大，最终导致产品含量均匀度不合格。第三个矛盾是：为了使缓控释微丸在压片过程中不产生破损，必须使其包衣膜具有相对较高的机械强度，因此缓控释微丸的包衣增重均比较大，通常在丸芯重量的15％以上，较大包衣增重导致了微丸的体积也相应增加，从而使缓控释微丸的粒径与外加辅料相比差异更加显著，更易于导致最终产品的含量均匀度问题。由于以上所述的种种困难及限制，导致市场上的微丸压片产品非常罕见，仅有几个该类产品在市场上销售例如琥珀酸美托洛尔缓控释微丸片剂(商品名)。因此，在本领域中，亟待开发一种对缓控释微丸自身性质及外加辅料性质要求较低，能够广泛适用的缓控释微丸压片的方法与工艺，既能达到最终的释药曲线，又能够克服现有技术在压片力，脆碎度，含量均匀度等方面的局限，使更多的药物能够以缓控释微丸片剂的形式进行生产与给药。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种缓控释微丸片剂及其制备方法。本发明通过使用较大压片力以及合适的外加辅料比例将微丸压制成片剂，使得微丸受控的破损，从而制备得到具有目标释放行为的缓控释微丸片剂，释放曲线也更加稳定，并且使得缓控释微丸片剂具有更好的硬度和更低的脆碎度，从而使更多的药物能够采用缓控释微丸压片的方法进行生产和给药。为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：第一方面，本发明一种制备缓控释微丸片剂的方法，所述方法包括：(1)制备含药缓控释微丸；(2)将含药缓控释微丸与外加辅料共同压片，使含药缓控释微丸破损制成缓控释微丸片剂。与传统制备缓控释微丸片剂所采取的方法不同，本发明不再采用现有技术中保护微丸不被破损而制备微丸片剂的思路，而是在制备过程中通过采用较大的压片力有意的使微丸破损，与此同时，在缓控释微丸的制备过程中，有意的将缓控释微丸本身的释放速率设计的比最终缓控释微丸片剂的目标释放速率慢一些，因此使得所制得的缓控释微丸片剂具有理想的释药行为。在采用本专利方法制备缓控释微丸片剂的过程中不用借助于特殊压片机，应用普通压片机即可完成压片；由于采用较大的压片力进行压片，使得所得的缓控释微丸片剂的硬度较传统方法显著提高，因此使最终片剂具有更好的脆碎度，更加适合后续的包衣生产；同时也使得外加辅料量的使用范围更宽，因此更适合于用于缓控释微丸片剂的工业生产。在本发明中，所述含药缓控释微丸为包衣的含药缓控释微丸。本发明压制包衣的缓控释微丸，使缓控释微丸破损制备缓控释微丸片剂，在此过程中，缓控释微丸的破损并非缓控释微丸的完全解体，该受损的缓控释微丸仍然具有适宜的控制药物释放的能力，所制得的缓释微丸片剂可以控制药物释放长达12-24个小时。在本发明中，步骤(1)所述含药缓控释微丸可以采用丸芯上药、离心造粒或者挤出滚圆法制备，例如将固体组分在制粒机中混合，加入适量水没在制粒机中制备湿软材，而后将制备得到的湿软材进行挤出滚圆，筛板孔径0.2～1.0毫米，挤出速度20～50rpm，滚圆机转速300～1200rpm，滚圆时间1～10分钟。之后，将制得的丸芯在流化床中进行干燥，然后将干燥后的丸芯过筛，选取10～40目之间的部分，而后以流化床对丸芯进行包衣，使得包衣后增重10～22％得到所述含药缓控释微丸。在本发明中，所述外加辅料与缓控释微丸的重量比为0.25～4:1，例如0.26:1、0.28:1、0.32:1、0.35:1、0.4:1、0.6:1、0.8:1、1:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.3:1、2.7:1、3:1、3.3:1、3.5:1、3.8:1或3.9:1，优选0.5～2:1。在本发明中，通过适当的调整外加辅料的用量(在本发明中将外加辅料与缓控释微丸的重量比控制在0.25～4:1)，可以使所制得的缓控释微丸片剂在压力增加到一定数值(根据具体处方的不同，该数值也相应变化)之后，继续增加压片压力，在一个非常宽的压力范围内几乎对释放曲线没有影响；也就意味着，当压力增加到较大数值之后，继续增加压片力，微丸的破损程度在非常大的一个压力范围内基本不再发生变化。这个性质对缓控释微丸片剂的生产有极大实际应用意义：与传统方法制备的缓控释微丸片剂相比，本发明所公开的缓控释微丸片剂在压片过程中可以采用较高的压片力，从而使得最终片剂的脆碎度性质极为优异(脆碎度小于0.8％)，同时由于最终缓控释片剂的释放曲线在一个非常宽的压力范围内都基本不受影响，因此压片过程中填充量的变化所带来的压片力变化不会对释放曲线造成大的影响，因此最终的缓控释微丸片剂的释放曲线更加稳定。在步骤(2)中，优选地，所述外加辅料为微晶纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯、乳糖、甘露醇、蔗糖、壳聚糖、果胶酯酸、硫酸钡、硬脂酸镁或硬脂酸中的任意一种或至少两种的组合。所述组合可以为但不限于微晶纤维素和羟丙基纤维素的组合，微晶纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁的组合，微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁的组合，微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸的组合，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸的组合，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁的组合。在药学领域，评价两条释药曲线相似程度通常采用相似因子f2。该相似因子f2可以用如下公式表示：f2=50×lg{[1+(1/T)Σi=1T(x‾ti-x‾ri)2]-1/2×100}---(1)]]>其中，和分别代表受试制剂(本发明中受试制剂为缓控释微丸片剂)和参比制剂(本发明中参比制剂为含药缓控释微丸)第i点的平均累积释放度，T为测试点数。根据公式(1)，相似因子(f2)的变化范围是0～100，相似因子(f2)的数值越大，两条释放曲线的相似性越高。通常认为，当两条释放曲线每个点平均差异不超过10％时，两条释药曲线无显著性差异，将10％代入公式(1)有：f2=50×lg{[1+(1/T)Σi=1T|10|2]-1/2×100}=50.]]>所以，当两条释放曲线间的f2值大于50时，认为两条释药曲线相似。在本发明中，一个显著的特征是，在制备过程中，有意的将缓控释微丸的释药曲线设计的显著慢于最终片剂的释药曲线，缓控释微丸片剂与含药缓控释微丸的释药曲线之间的相似因子f2值小于50。在缓控释微丸的释药速率显著慢于最终片剂的释药速率的前提下，我们能够以较大的压片力进行压片，在压片过程中缓控释微丸发生部分破损，使缓控释微丸的释放速率增加，从而使最终片剂的释放曲线达到目标的释放效果，并且得到高硬度，低脆碎度的缓释微丸片剂。优选地，步骤(2)所述压片时的压力为1000～5000磅，例如1100磅、1300磅、1500磅、1700磅、2000磅、2300磅、2500磅、2800磅、3000磅、3300磅、3500磅、3800磅、4000磅、4300磅、4500磅或4800磅。在传统的缓控释微丸片剂的压片过程中，均使用较小的压片力，例如1000磅以下，以保证缓控释微丸在压片过程中不会破损，若使用较高的压力，往往造成微丸破损而导致释药曲线比目标释药曲线快。本发明采用了独特的思路，首先制备释放速率较慢的缓控释微丸，然后将该缓控释微丸与外加的辅料在较大压力下进行压片，使缓控释微丸产生部分破损，从而达到具有目标释药速率的缓释微丸片剂。在片剂的制备过程中，有一个普遍的现象，既随着压片力的增加，片剂的硬度增大，而片剂的厚度则逐渐减小；但是当压片力增加到一定程度时，由于物料本身的抗压性，即使继续增加压片力，片剂的硬度也增加不明显，同时厚度也基本不再变化。本发明将这个现象应用到缓控释微丸压片过程中，与传统的缓控释微丸努力使用较小的压片力的方法相反，本发明使用较大的压片力进行压片，实验中惊奇的发现，当压片力增加到一定程度时，继续增加压片力微丸的破损程度几乎不再发生变化。试验中发现，将压制时的压力控制在1000～5000磅时，可以得到目标释放曲线的缓控释微丸片剂，并且可以保证制备得到的缓控释微丸片剂具有较好的硬度，并改善其脆碎度；优选的，如果将压力控制在2000～5000磅时，缓控释微丸片剂的释放曲线更加稳定，硬度及脆碎度性质更佳；更加优选的，如果将压力控制在3000～5000磅时，缓控释微丸片剂的释放曲线更加稳定，硬度及脆碎度性质更加优异。另一方面，本发明提供了由本发明第一方面所述的方法制备得到的缓控释微丸片剂。本发明所述缓控释微丸片剂的脆碎度为0.01～1.0％，例如0.02％、0.05％、0.10％、0.15％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％或1.0％。相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：(a)本发明所述的缓控释微丸片剂的制备方法，不需要采用具有气压调节功能的恒压压片机，使用普通压片机即可；(b)本发明采用比传统工艺显著高的压片力进行压片，得到的缓控释微丸片剂具有较传统方法显著改善的硬度和脆碎度，使得制得的缓控释微丸片剂能够在后续的包衣过程中不会破损；(c)本发明的缓控释微丸片剂制备方法，使得可应用的外加辅料范围显著变大；(d)本发明的方法与传统方法相比，在更宽的压力范围内均可以保证最终缓控释微丸片剂的释放曲线稳定，因此使得产品质量更加稳定。综上所述，本发明使得更多的药物制备成缓控释微丸片剂成为可能，使生产工艺更为可行，产品质量更加稳定。附图说明图1为本发明缓控释微丸片剂的制备流程图；图2为琥珀酸美托洛尔缓控释微丸释放曲线；图3为磷酸丙吡胺缓控释微丸片剂释放曲线；图4为茶碱缓控释微丸片剂释放曲线；图5为盐酸普罗帕酮缓控释微丸片剂释放曲线；图6为盐酸二甲双胍缓控释微丸片剂释放曲线。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。实施例1琥珀酸美托洛尔缓控释微丸片剂的制备按照表1(琥珀酸美托洛尔缓控释微丸丸芯处方)中的组分与用量，将各种固体粉末在制粒机中预混约，然后加入约为固体重量40％的水，在制粒机中制备湿软材。然后，将制得的湿软材进行挤出滚圆，筛板孔径0.4毫米，挤出速度30rpm，滚圆机转速700rpm，滚圆时间3分钟。之后，将制得的丸芯在流化床中进行干燥，然后将干燥后的丸芯过筛，选取30～40目之间的部分。按照表2(琥珀酸美托洛尔缓控释微丸包衣液处方)中的组分配制包衣液处方，然后以流化床对丸芯进行包衣，包衣增重约为21.1％。按照表3(琥珀酸美托洛尔缓控释微丸片剂最终压片处方)列出的组分与用量，将包衣后的缓控释微丸与外加辅料混合，以17×8.5深凹冲压片，压片力分别为1000磅，3000磅和5000磅，得到的片剂的硬度分别为约15kp，20kp和25kp，对应的脆碎度分别为0.67％，0.22％和0.10％(总的制备流程如图1所示)。采用USP溶出方法(桨法，50rpm，500mLpH6.8磷酸盐缓冲液)对不同压力下的样品进行释放度测定，结果见图2。结果表明，压片后的琥珀酸美托洛尔缓控释微丸片剂的释放速率较缓控释微丸本身释放速率有较大提高(相似因子f2＝49)；当压片力从2000磅增加到3000磅时，释放速率有少量的增加，但增加幅度很小(相似因子f2＝66)，但当压片力从3000磅增加到5000磅时时，片剂的释放行为几乎不变(相似因子f2＝98)。表1表2表3实施例2磷酸丙吡胺缓控释微丸片剂的制备按照表4(磷酸丙吡胺缓控释微丸丸芯处方)中的组分与用量，将辅料与原料药溶解在水中，配制成含药溶液，使用药物溶液在流化床中对空白丸芯进行载药；之后，将制得的丸芯干燥，过筛，筛去细粉；按照表5(磷酸丙吡胺缓控释微丸包衣液处方)的组分配制包衣液处方，然后以流化床对丸芯进行包衣，包衣增重约为10.4％。按照表6(磷酸丙吡胺缓控释微丸片剂最终压片处方)列出的组分与用量，将包衣后的缓控释微丸与外加辅料混合，以18mm×7.5mm胶囊型深凹冲压片，压片力分别为3000磅和5000磅，得到的片剂的硬度分别为约23kp和28kp，对应的脆碎度分别为0.33％和0.21％(总的制备流程如图1所示)。采用USP溶出方法(桨法，100rpm，1000mLpH2.5磷酸盐缓冲液)对不同压力下的样品进行释放度测定，结果见图3。结果表明，压片后的磷酸丙吡胺缓控释微丸片剂的释放速率较缓控释微丸本身释放速率有较大提高(相似因子f2＝51)，并且释放曲线更加接近零级。同时，3000磅压片力与5000磅压片力所对应的释放曲线基本一致(相似因子f2＝82)。表4表5表6实施例3茶碱缓控释微丸片剂的制备按照表7(茶碱缓控释微丸片剂丸芯处方)中的各组分用量，将各原辅料称量好后在制粒机中预混约5分钟，然后加入HPMC水溶液作为粘合剂制粒，在制粒机中制备湿软材。然后，将制得的湿软材进行挤出滚圆，筛板孔径0.7毫米，挤出速度30rpm，滚圆机转速1000rpm，滚圆时间2分钟。之后，将制得的丸芯在流化床中进行干燥，然后将干燥后的丸芯过筛，选取18～20目之间的部分。按照表8(茶碱缓控释微丸片剂包衣液处方)的组分配制包衣液处方，然后用流化床对丸芯进行包衣，包衣增重约为14.6％。按照表9(茶碱缓控释微丸片剂最终压片处方)中列出的组分与用量，将包衣后的缓控释微丸与外加辅料混合，以19×9.5深凹冲压片，压片力分别为3000磅和5000磅，得到的片剂的硬度分别为约24kp和32kp，对应的脆碎度分别为0.47％和0.15％(总的制备流程如图1所示)。采用篮法，100rpm，1000mLpH6.6磷酸盐缓冲液进行释放度测定，结果见图4。结果表明，压片后的茶碱缓控释微丸片剂的释放速率较缓控释微丸本身释放速率有较大提高(相似因子f2＝52)，并且在压片力从3000磅增加到5000磅过程中释放曲线基本无变化(相似因子f2＝83)。表7毫克/粒组分供应商/批号％批重量(克)400茶碱山东新华/1313979.2160.00100微晶纤维素(AvicelPH101)FMC/P11382628919.838.005羟丙甲纤维素(MethocelE5)Dow/1B070124L11.02.00去离子水自制适量505最终混合量100.0202.00表8表9实施例4盐酸普罗帕酮缓控释微丸片剂的制备按照表10(盐酸普罗帕酮缓控释微丸丸芯处方)中的组分与用量，将原料与辅料在制粒机中预混约3分钟，然后加入PVPK90水溶液作为粘合剂制粒，在制粒机中制备湿软材。然后，将制得的湿软材进行挤出滚圆，筛板孔径1.0毫米，挤出速度50rpm，滚圆机转速1000rpm，滚圆时间2分钟。之后，将制得的丸芯在流化床中进行干燥，然后将干燥后的丸芯过筛，选取16～20目之间的部分。按照表11(盐酸普罗帕酮缓控释微丸包衣液处方)的组分配制包衣液处方，然后以流化床对丸芯进行包衣，包衣增重约为15.5％。按照表12(盐酸普罗帕酮缓控释微丸片剂最终压片处方)列出的组分与用量，将包衣后的缓控释微丸与外加辅料混合，以19×9.5深凹冲压片，压片力分别为3000磅和5000磅，对应的片剂硬度分别为约21kp和28kp，对应的脆碎度分别为0.59％和0.36％(总的制备流程如图1所示)。采用桨法，50rpm，900mL(0.08NHCl)+100mL磷酸盐缓冲液进行释放度测定，结果见图5。结果表明，压片后的盐酸普罗帕酮缓控释微丸片剂的释放速率较缓控释微丸本身释放速率有较大提高(相似因子f2＝37)，并且在压片力从3000磅增加到5000磅过程中释放曲线基本无变化(相似因子f2＝75)。表10毫克/粒成分供应商/批号百分比(％)批重量(克)425盐酸普罗帕酮常州瑞明/C-01H141000173.3510150预胶化淀粉卡陆康/IN52347325.91805聚维酮(PVPK90)ISP/050002448680.96去离子水自制适量580最终混合量100.0696表11表12实施例5盐酸二甲双胍缓控释微丸片剂的制备按照表13(盐酸二甲双胍缓控释微丸片剂丸芯处方)中的组分与用量，将原料与辅料在制粒机中预混约2分钟，然后加入HPMC水溶液作为粘合剂制粒，在制粒机中制备湿软材。然后，将制得的湿软材进行挤出滚圆，筛板孔径0.5毫米，挤出速度30rpm，滚圆机转速1000rpm，滚圆时间3分钟。之后，将制得的丸芯在流化床中进行干燥，然后将干燥后的丸芯过筛，选取26～40目之间的部分。按照表14(盐酸二甲双胍缓控释微丸片剂包衣液处方)的组分配制包衣液处方，然后以流化床对丸芯进行包衣，包衣增重约为12％。按照表15(盐酸二甲双胍缓控释微丸片剂最终压片处方)列出的组分与用量，将包衣后的缓控释微丸与外加辅料混合，以19×9.5深凹冲压片，压片力分别为3000磅和5000磅，对应的片剂硬度分别为约29kp和32kp，对应的脆碎度分别为0.22％和0.17％(总的制备流程如图1所示)。采用桨法，50rpm，900mL磷酸盐缓冲液进行释放度测定，结果见图6。结果表明，压片后的盐酸二甲双胍缓控释微丸片剂的释放速率较缓控释微丸本身释放速率有较大提高(相似因子f2＝49)，并且在压片力从3000磅增加到5000磅过程中释放曲线基本无变化(相似因子f2＝86)。表13表14表15申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的缓控释微丸片剂及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属
技术领域：
的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。当前第1页1 2 3