本发明涉及兽医学领域，特别涉及兽用药物，具体涉及到一种硫氰酸红霉素可溶性粉及其制备方法。
背景技术：
硫氰酸红霉素是目前常用的大环内酯类抗生素红霉素的硫氰酸盐，为兽用药，用于治疗革兰氏阳性菌和支原体的感染，在国外一直被广泛用作“动物生长促进剂”，它与泰乐菌素、盐酸四环素及土霉素并列为我国四大出口兽用抗生素产品。
硫氰酸红霉素的抑菌机理是以一个大环内脂为母核，经羟基以苷键与1～3个分子糖相连，能够抑制细菌蛋白质合成。本品对革兰氏阳性菌的作用与青霉素相似，但其抗菌谱较青霉素广，敏感的革兰氏阳性菌有金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素金黄色葡萄球菌)、肺炎球菌、链球菌、炭疽杆菌、猪丹毒杆菌、李斯特菌、腐败梭菌、气肿疽梭菌等。敏感的革兰氏阴性菌有流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、布鲁氏菌、巴氏杆菌等。此外，硫氰酸红霉素对弯曲杆菌、支原体、衣原体、立克次体及钩端螺旋体也有良好作用。
大环内酯类药物除了对细菌有杀灭作用外，也能够杀灭部分真菌和原虫，可以用于治疗卡氏肺囊虫病、弓形虫病、放线菌病、疟疾等。同时在呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用，对呼吸系统感染和炎症(弥漫性泛细支气管炎、哮喘)有一定的治疗作用。不依赖杀菌效应的抗炎和抗免疫作用是大环内酯类抗生素在呼吸系统疾病中广泛应用的重要机制。
硫氰酸红霉素主要通过饮水给药，但原料溶水性差，无法满足可溶性粉的要求，临床用量的4-50倍溶水时，药物会快速沉积于溶液底部，不利于均匀给药，也会造成加药器堵塞等问题。
目前针对硫氰酸红霉素难溶水的问题，很多厂家及专利研究使用助溶剂等方式增加药物的溶水性，在临床用量的4-100倍时可以溶解澄清，虽然解决了可以使用加药器的问题，但是忽略了养殖用药经常会选择集中饮水(即每天饮水给药时间集中在3-4小时内完成)，高溶解性的药物在浓缩4-50倍一次量进入机体后被快速吸收利用，使血药浓度短时间内极速达到正常给药剂量的几倍后又迅速降低被排出体外，后期血药浓度达不到抑菌标准，不仅造成药物浪费，治疗效果差，还容易造成因药物浓度过高造成的应激等副作用。
因此基于以上原因，开发溶解性符合要求，具有一定缓释效果的硫氰酸红霉素可溶粉是有重要意义的。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种溶水性符合集中饮水要求，又具有一定缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉及其制备方法，以适应现代自动化养殖的给药需求。
本发明通过以下技术方案实现：
所述具有缓释硫氰酸红霉素可溶性粉按质量百分比计包括5～50％硫氰酸红霉素，2～40％包衣组分，1～5％助悬剂，余量为辅料，优选10-40％硫氰酸红霉素，5～40％包衣组分，2～3％助悬剂，余量为辅料。
所述包衣组分为虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、海藻胶、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素酞酸酯中的一种或一种以上的混合物。
所述助悬剂为阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、白芨胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、脱乙酰甲壳素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、硅藻土、硅酸铝中的一种或一种以上的混合物。
所述的辅料为无水葡萄糖、乳糖、可溶性淀粉、加益粉、麦芽糊精、木糖醇中的一种或一种以上混合物。
作为本发明另一发明目的，还提供了上述所述的一种具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉的制备方法，包括以下制备步骤：
A、超微粉碎：取处方量50％的硫氰酸红霉素进行超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，备用；
B、流化床包衣：取处方量包衣材料，加入到分散溶剂中搅拌均匀；
C、将A过程中余下50％的硫氰酸红霉素投入到多功能流化床中，使用B步骤中制得的包衣液对硫氰酸红霉素原料进行喷雾包衣，包衣结束后，继续干燥30min出料；
D、将步骤A和C制得的粉剂加入全量助悬剂和辅料后混合30min，即得具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉。
所述步骤B中，分散溶剂为水、乙醇或者两者混合物；溶剂用量为包衣材料质量的0.5-10倍，优选2-5倍。
所述步骤C中干燥温度为40-80℃，优选60℃。
所述超微粉碎的方法为气流超微粉碎、机械剪切式超微粉碎和磨介式超微粉碎等方式。本发明的有益效果是：
(1)本发明制备具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉质量稳定，临床2倍剂量溶解性好，4-50倍临床用量溶水后呈均匀混悬状态，本发明制备出具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉较现有技术的区别在于，40-50倍临床剂量溶水时，呈现均一的混悬状态，可以满足临床使用加药器，不堵塞饮水器；
(2)本发明制得的具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉有效成分以1:1(溶解药物/不溶药物)组成，2倍剂量溶水的部分进入机体后快速吸收进入血液，使血药浓度在短时间内迅速达到最小抑菌浓度以上，起到治疗目的，4-50倍剂量混悬于水溶液中的药物在进入机体后缓慢在肠道释放吸收，维持血药浓度平稳释放，从而起到增强临床使用效果的目的，避免了高溶水性药物(硫氰酸红霉素)一次性进入机体后快速吸收代谢完的问题。
(3)硫氰酸红霉素易被胃酸降解，经过包被不溶水的硫氰酸红霉素部分，在入胃液中还具有避免被胃酸破坏的作用，在小肠吸收后广泛分布于各组织和体液，有效提高了药物的生物利用度。
(4)经过包被后的药物，稳定性提高，保证了产品在贮存运输过程中的有效性。
(5)同时本发明所述的具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉制备方法制备工艺操作简单，能够实现产业化、工业化。
具体实施方式
实施例1
处方(规格5％)
制备工艺：
A、超微粉碎：取25g硫氰酸红霉素原料采用气流粉碎方式超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，备用；
B、流化床包衣：取20g丙烯酸树脂，加50ml乙醇分散均匀；
C、将余下的25g硫氰酸红霉素投入到多功能流化床中，使用B步骤中制得的包衣液对硫氰酸红霉素原料进行喷雾包衣，包衣结束后，60℃继续干燥30min出料。
D、将步骤A和C制得的粉剂加入全量无水葡萄糖和黄原胶后混合30min，即得具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉。
实施例2
处方(规格20％)
制备工艺：
A、超微粉碎：取100g硫氰酸红霉素原料采用风选粉碎机超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，备用。
B、流化床包衣：取苯二甲酸醋酸纤维素200g，加500ml水分散均匀；
C、将A过程中余下100g的硫氰酸红霉素投入到多功能流化床中，使用B步骤中制得的包衣液对硫氰酸红霉素原料进行喷雾包衣，包衣结束后，60℃继续干燥30min出料。
D、将步骤A和C制得的粉剂加入全量乳糖和羟丙甲基纤维素后混合30min，即得具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉。
实施例3
处方(规格50％)
制备工艺：
A、超微粉碎：取250g硫氰酸红霉素原料采用球磨机超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，备用。
B、流化床包衣：取羟丙基甲基纤维素酞酸酯400g，加800ml水分散均匀；
C、将A过程中余下250g的硫氰酸红霉素投入到多功能流化床中，使用B步骤中制得的包衣液对硫氰酸红霉素原料进行喷雾包衣，包衣结束后，60℃继续干燥30min出料。
D、将步骤A和C制得的粉剂加入全量加益粉和琼脂后混合30min，即得具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉。
实施例4
处方(规格10％)
制备工艺：
A、超微粉碎：取50g硫氰酸红霉素原料采用风旋粉碎机进行超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，备用。
B、流化床包衣：取虫胶10g、海藻胶10g，加30ml水分散均匀；
C、将A过程中余下50g的硫氰酸红霉素投入到多功能流化床中，使用B步骤中制得的包衣液对硫氰酸红霉素原料进行喷雾包衣，包衣结束后，60℃继续干燥30min出料。
D、将步骤A和C制得的粉剂加入全量麦芽糊精和羟乙基纤维素后混合30min，即得具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉。
实施例5
处方(规格40％)
制备工艺：
A、超微粉碎：取200g硫氰酸红霉素原料采用气流粉碎机进行超微粉碎，控制超微粉碎粒度在50μm以下，备用。
B、流化床包衣：取聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯100g，加300ml水分散均匀；
C、将A过程中余下200g的硫氰酸红霉素投入到多功能流化床中，使用B步骤中制得的包衣液对硫氰酸红霉素原料进行喷雾包衣，包衣结束后，60℃继续干燥30min出料。
D、将步骤A和C制得的粉剂加入全量木糖醇和聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯后混合30min，即得具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉。
实施例6硫氰酸红霉素临床药效试验验证
鸡毒支原体病的治疗试验：将人工感染鸡毒支原体强毒R株培养物的鸡于感染后24h开始投药。硫氰酸红霉素可溶性粉剂采用本发明实施例4制备的粉剂，按有效药物浓度分别稀释成0.5g/L(临床剂量的4倍均匀混悬，集中饮水4小时/天)，对照药物组选择高溶解性硫氰酸红霉素可溶性粉(按照专利CN 105147620中实施例5的方法配制)，按有效药物浓度分别稀释成0.5g/L(临床剂量的4倍溶解澄清，集中饮水4小时/天)。另各设一个感染不治疗的阳性对照组。每组30只鸡，饮用的药液每天配换一次,连续用药5d，停药后观察15d。
从感染鸡毒支原体R株后开始观察和记录鸡的死亡情况。感染前后将试验鸡随机抽样称重，计算每只鸡的平均重量，比较增重情况。感染20d后将存活下来的鸡全部剖杀，观察气囊病变：按病变程度对其进行评分，将每侧气囊损伤分为4个等级，损伤越重则分值越高，最后计算每只鸡的平均气囊损伤分。
3结果
表1药物治疗对提高被感染鸡成活率的结果
表1结果显示，本专利药物组可以有效控制鸡毒支原体感染引起的鸡只死亡率，比对照药物组低13.4％。
表2药物治疗对降低试验鸡气囊损伤的结果
表2结果显示：本专利药物组在减轻气囊损伤方面的作用比对照药物组较理想。
表3药物治疗对提高被感染鸡净增重的结果
表3结果说明：用硫氰酸红霉素饮水治疗能不同程度地增加鸡体重量。然而本发明药物组的增重效果显著高于对照药物组。
由上得出，采用本发明方法制备的具有缓释效果的硫氰酸红霉素可溶性粉在治疗鸡支原体类呼吸道疾病时较现有技术中单一增加药物溶解性具有更好的临床效果，可以有效降低死亡率和气囊损伤情况，从而提高患病鸡只的日增重。