本发明属于中药
技术领域：
，尤其涉及一种治疗未分化关节炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：未分化关节是一种以晨僵、关节痛和关节炎为主要临床表现而又不符合任何其他关节炎分类标准的一种自身免疫性疾病，目前临床上对未分化关节炎是否应积极治疗、如何治疗等问题无统一意见。未分化关节炎（UA）是由免疫功能异常所导致的一种自身免疫性疾病，以双手近端指间关节肿痛为首发症状者多见，有时也可出现掌指关节、腕关节、膝关节等四肢关节肿痛，受累关节常伴有晨僵。患者血清中可出现类风湿因子阳性、抗环瓜氨酸肽抗体阳性，免疫球蛋白、血沉、C反应蛋白均有不同程度增高。UA患者病程数周至数年不等，可以进展为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、骨性关节炎等，部分患者随访数十年依然不符合美国风湿病委员会（ACR）颁布的类风湿关节炎的分类标准，也有部分患者自然缓解或多年症状没有变化。关于UA的治疗目前国内外研究尚少，但越来越多的证据表明，UA患者应尽早使用改善病情的慢作用药物（DMARD），以期较快控制病情，阻止骨质的进一步破坏。但部分患者应用较强的免疫抑制剂后出现明显副作用。因此对于UA新的治疗方法研究尤为重要。锦香草：本品为野牡丹科锦香草属植物锦香草Phyllagathiscaualeriei(Levl.etvan.)Guill.[AllomorphiacaualerieiLevl.Etvan.]的全草或根。春、夏季采收全草，根全年均可采，均洗净，切碎晒干。【性味】味苦；辛；性寒。【功能主治】清热凉血；利湿。主热毒血痢；湿热带下；月经不调；血热崩漏；肠热痔血；小儿阴囊肿大。【原植物形态】草本，高10-15cm。茎直立或匍匐，逐节生很，近肉质，密被长粗毛，四棱形，通常不分枝。叶对生；叶柄长1.5-9cm，密被长粗毛；叶片纸质，广卵形、广椭圆形或圆形，先端广急尖至近圆形，基部心形，长6-16cm，宽4.5-14cm，两面绿色或有时背面紫红色，表面被疏糙伏毛状长粗毛，背面仅基出脉及侧脉被平展的长粗毛；基出脉7-9，表面脉平整，背面脉隆起。伞形花序，顶生，总花梗长4-17cm，被长粗毛，稀几无毛；苞片倒卵形或近侧披针形，被粗毛，通常仅有4枚，长约1cm，或更长；花梗与花萼均被糠秕；花萼漏斗状四棱形，裂片广卵形；花瓣粉红色至紫色，上部略偏斜，先端急尖；雄蕊4，近等长，花药基部具小瘤或不明显，药隔下延呈短距；子房杯形，先端具冠。蒴果，先端冠4裂，伸出宿存萼，宿存萼具8纵肋，果梗伸长，被糠秕。花期6-8月，果期7-9月。收载于中药大辞典。小花鸢尾根：为鸢尾科鸢尾属植物小花鸢尾IrisspeculatrixHance的根茎及根。9-11月采收，洗净切段，晒干。【性味】辛；温；有小毒。【功能主治】活血镇痛；祛风除湿。主跌打损伤；风寒湿痹；疯狗咬伤；蛇伤。【原植物形态】小花鸢尾多年生草本，高30-40cm。植株基部围有棕褐色的老叶鞘纤维及被针形的鞘状叶。根茎横生，较粗壮，环节显着。基生叶剑形或条形，长10-40cm，宽3-8mm，先端渐尖，基部鞘状，全缘；茎生叶3-4片，较基生叶短。花茎扁平，有苞片2，披针形；内含l-2花；花梗长3-5.5cm，花谢后弯曲；花蓝紫色或淡蓝色，直径5-6cm，外轮裂片匙形，有深紫色的环形斑块，中脉密具橙黄色须状附属物，内轮裂片披针形，倾斜；雄蕊3，花药白色；子房下位，3室，花柱分枝扁平，3分枝，花瓣状，先端2裂，边缘有齿。蒴果椭圆形，长5-5，5cm，直径l-1.5cm，先端有细长而尖的喙，熟时纵裂为3瓣。种子梨形，棕褐色。花期4-5月，果期7-8月。收载于中药大辞典。大果卫矛：为卫矛科卫矛属植物大果卫矛EuonymusmyrianthusHemsl.的根、茎。根，秋后采收，洗净，切片，晒干；茎，夏、秋季采收，切段，晒干。【性味】甘；微苦；平。【归经】肝；脾；肾经。【功能主治】益肾壮腰；化瘀利湿。主肾虚腰痛；胎动不安；慢性肾炎；产后恶露不尽；跌打骨折；风湿痹痛；带下。【原植物形态】大果矛卫灌木，高达6m。叶对生；叶柄长5-8mm；革质，倒卵状披针形至长椭圆形，长5-13cm，宽3-4.5cm，先端渐尖，边缘纯圆细锯齿。花序近顶生，多回分枝形多花聚伞圆锥花序；花黄色，直径7-10mm，4数，雄蕊具极短花丝。蒴果金黄色，倒卵形或倒卵状圆锥形，长约1.5cm，直径约1cm。种子有橙黄色假种皮。收载于中药大辞典。藤黄双黄酮（Morelloflavone）：CAS号16851-21-1，分子式C30H20O11，分子量556.48。【药理作用】抗肿瘤。【成分来源】山竹子Garciniamultiflora，藤黄Garciniamorella。山缘草定碱（Adlumidine）：CAS号550-49-2，分子式C20H17NO6，分子量367.36。【药理作用】具有兴奋子宫的作用。【成分来源】罂粟科植物覃状山缘草AdlumiafungosaGreene，伏生紫堇Corydalisdecumbens(Thunb.)Pers.块茎，刻叶紫堇Corydalisincisa(Thunb.)Pers.全草，短尖紫堇CorydalismucroniferaMaxim。2个原料药的结构：山缘草定碱（Adlumidine）藤黄双黄酮（Morelloflavone）。技术实现要素：本发明的目的是克服
背景技术：
的不足，提供一种有效治疗未分化关节炎的药物组合物及其制备方法。本发明是采用如下技术方案实现的：制成该治疗未分化关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小花鸢尾根124-128重量份大果卫矛120-122重量份藤黄双黄酮12-16重量份锦香草110-118重量份山缘草定碱6-8重量份。优选的用于治疗未分化关节炎的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：小花鸢尾根126重量份大果卫矛121重量份藤黄双黄酮14重量份锦香草114重量份山缘草定碱7重量份。一种治疗未分化关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种治疗未分化关节炎的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗未分化关节炎药物。一种治疗未分化关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：小花鸢尾根124-128重量份大果卫矛120-122重量份藤黄双黄酮12-16重量份锦香草110-118重量份山缘草定碱6-8重量份；制备方法：（1）按原料药配比取小花鸢尾根、大果卫矛、藤黄双黄酮、锦香草、山缘草定碱，混匀，用重量百分比浓度21%乙醇作为溶剂，在39℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间33小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过HZ806大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度13%乙醇溶液洗脱HZ806大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度13%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度43%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的19倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过S-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度64%乙醇溶液洗脱S-8大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度64%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。优选的一种治疗未分化关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：原料药的组成和重量份为：小花鸢尾根126重量份大果卫矛121重量份藤黄双黄酮14重量份锦香草114重量份山缘草定碱7重量份；制备方法：（1）按原料药配比取小花鸢尾根、大果卫矛、藤黄双黄酮、锦香草、山缘草定碱，混匀，用重量百分比浓度21%乙醇作为溶剂，在39℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间33小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过HZ806大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度13%乙醇溶液洗脱HZ806大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度13%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度43%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的19倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过S-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度64%乙醇溶液洗脱S-8大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度64%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。一种治疗未分化关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。一种治疗未分化关节炎的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗未分化关节炎药物。药物组合物治疗未分化关节炎疗效显著。具体实施方式实施例1：治疗未分化关节炎的药物组合物及其制备方法治疗未分化关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小花鸢尾根126g大果卫矛121g藤黄双黄酮14g锦香草114g山缘草定碱7g；制备方法：（1）按原料药配比取小花鸢尾根、大果卫矛、藤黄双黄酮、锦香草、山缘草定碱，混匀，用重量百分比浓度21%乙醇作为溶剂，在39℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间33小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过HZ806大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度13%乙醇溶液洗脱HZ806大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度13%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度43%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的19倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过S-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度64%乙醇溶液洗脱S-8大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度64%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例2：治疗未分化关节炎的药物组合物及其制备方法治疗未分化关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小花鸢尾根124g大果卫矛122g藤黄双黄酮12g锦香草118g山缘草定碱6g；制备方法：（1）按原料药配比取小花鸢尾根、大果卫矛、藤黄双黄酮、锦香草、山缘草定碱，混匀，用重量百分比浓度21%乙醇作为溶剂，在39℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间33小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过HZ806大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度13%乙醇溶液洗脱HZ806大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度13%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度43%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的19倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过S-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度64%乙醇溶液洗脱S-8大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度64%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例3：治疗未分化关节炎的药物组合物及其制备方法治疗未分化关节炎的药物组合物的原料药的组成和重量份为：小花鸢尾根128g大果卫矛120g藤黄双黄酮16g锦香草110g山缘草定碱8g；制备方法：（1）按原料药配比取小花鸢尾根、大果卫矛、藤黄双黄酮、锦香草、山缘草定碱，混匀，用重量百分比浓度21%乙醇作为溶剂，在39℃温浸提取，提取次数为12次，每次提取时间33小时，每次溶剂用量为原料药总重量的27倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.04，滤过，药液通过HZ806大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度13%乙醇溶液洗脱HZ806大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度13%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度43%乙醇作为溶剂，加热回流提取11次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的19倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.13，滤过，药液通过S-8大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度64%乙醇溶液洗脱S-8大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度64%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。实施例4：片剂的制备取实施例1药物组合物170g，加入淀粉210g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素115g，硬脂酸镁11g，混匀，压制成1500片，即得药物组合物片剂。实施例5：胶囊的制备取实施例2药物组合物123g，加入淀粉317g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1500粒，即得药物组合物胶囊。实施例6：滴丸的制备称取聚乙二醇6000103g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物11g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为7℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.5cm，滴速以每分63滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。实验例1：治疗未分化关节炎的试验研究1资料与方法1.1病例选择选取2011年4月-2012年4月在济南市医院风湿科就诊的未分化关节炎患者60例，随机分为治疗组和对照组，治疗组30例中男15例，女15例；年龄23-60岁，平均（40.5±9.5）岁；病程1个月-4年，平均（2.2±1.5）年；对照组30例中男15例，女15例；年龄24-58岁，平均（41.1±10.2）岁；病程2个月-5年，平均（2.5±1.3）年。两组在性别、年龄、病程方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。1.2纳入标准诊断标准：诊断均符合LEAC的分类标准及疾病活动性标准。疾病活动程度评价选用28关节疾病活动评分（DAS28），参照DAS改善的国际标准拟定。DAS28＜3.2为低等病情活动度；3.2﹤DAS﹤5.1为中等病情活动度；DAS﹥5.1为高等病情活动度。排除标准：对试验药物过敏或过敏体质者；合并肝、心、肾、脑、内分泌系统和造血系统等严重原发性疾病患者；妊娠期、哺乳期女性或近期准备生育的患者；4周内接受过慢作用药物治疗或者激素治疗的患者。1.3治疗方法与观察指标两组患者均口服醋氯酚酸肠溶片100mg,2次/d，当急性炎症得到控制后停服，对照组患者口服甲氨蝶呤10mg，1次/周，治疗组患者口服药物组合物0.3g，3次/d。两组均治疗24周。分别在治疗前后对双手平均握力、晨僵时间、关节压痛数、关节肿胀数、目视10cm模拟标尺法（VAS）进行患者评分和医生评分，检测红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、免疫球蛋白定量M（IgM）、血常规、尿常规、大便常规、肝功能、肾功能、血压、心电图等指标，观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。1.4疗效评价各指标的改善百分率=（治疗前值-治疗后值）/治疗前值*100%。将各项指标的改善百分率相加求均值得总改善百分率，对疗效进行综合评估。无效：临床症状、体征及相关实验室指标改善不到30%；改善：临床症状、体征及相关实验室指标改善30%-49%（含30%）；进步：临床症状、体征及相关实验室指标改善50%-74%（含50%）；明显进步：临床症状、体征及实验室检查指标改善75%（含75%）。总有效率=（改善+进步+明显进步）病例数/总病例数*100%。1.5统计学处理应用SPSS11.5软件进行统计分析，计数资料采用百分率表示，用卡方检验计算统计量；计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，选择双侧P﹤0.05作为检验水准。服从正态分布用t检验，不服从正态分布用非参数检验。2结果2.1疗效与观察指标变化两组患者的疗效及治疗前后观察指标变化情况见表1-3表1两组患者疗效比较组别明显进步进步改善无效总有效率治疗组（n=30）10108293.33对照组（n=30）6611776.67注：与对照组比较，P＞0.05。表2两组患者治疗前后实验室指标的变化和比较（x±s）注：与对照组比较，P＞0.05。表3两组患者治疗前后临床观察指标的变化和比较（x±s）注：与对照组比较，P＞0.05。2.2不良反应治疗组出现不良反应4例，肝功能损害1例，肾功能损害1例，腹泻2例，发生率为13.3%，均为轻度不良反应，经对症处理后，均完成24周疗程。对照组出现不良反应20例，肝功能损害6例，肾功能损害3例，白细胞减少3例，脱发8例，发生率为66.67%，均为轻度不良反应，经对症处理后，均完成24周疗程。治疗组患者不良反应发生率较对照组明显降低。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