本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
糖尿病视网膜病变(Diabetie retinopathy DR )是糖尿病最为常见和严重的微血管并发症之一,过去人们曾用一般血管扩张药、维生素等药物进行支持疗法,但效果不确切。目前DR已成为四大致盲眼病之一。长期慢性的高糖血症是DR发病的基础。DR的基本病理改变是周细胞选择性丢失、微血管瘤形成,毛细血管基底膜增厚,进一步产生血—视网膜屏障破坏,毛细血管闭塞,动静脉改变,乃至新生血管形成及纤维增殖,最终导致视网膜脱离,造成失明。研究表明:严格控制血糖可以在一定程度上延缓DR的发生发展,但单纯控制血糖并不能完全阻止DR的发生发展。随着对DR发病机制认识的提高,药物治疗已成为研究的热点,为早期DR的预防和治疗开创更广阔的途径。羟苯磺酸钙属于改善视网膜微循环的药物,能使眼底微血管瘤减少,渗漏减轻从而稳定或提高视力。糖尿病属中医之“消渴病”范畴,其发生发展的重要因素是因虚致瘀而目络阻滞,本病的证候特点为本虚标实,虚实夹杂。非增殖期DR以气阴两虚,肝肾不足为基本病机,目络瘀阻为特点,进入增殖期后则以淤血阻络,痰浊内生及痰瘀互结致目络损伤为其突出特点,因此确立了益气生津、滋养肝肾、通络明目的标本兼治之法。
三爪金龙：为葡萄科爬山虎属植物三叶爬山虎Parthenocissus himalayana（Royle）Planch.［Ampelopsis himalayana Royle］的全株。秋、冬季采收根及茎，洗净后切片或切段，晒干。夏、秋季采叶，晒干。【性味】 辛；温。【功能主治】祛风除湿；散瘀通络。主风湿痹痛；跌打损伤；骨折。【原植物形态】三叶爬山虎 落叶木质藤本。多分枝，枝粗壮，土褐色；卷须短而分枝，顶端有吸盘。掌状3小叶互生；总叶柄长5-12cm，无毛或有毛；叶片纸质，中间小叶卵形或宽披针状卵形，长6-12cm，宽2-7cm，先端渐尖或近尾状，基部楔形，侧生小叶不对称，斜卵形，较中间小叶略小，边缘有明显而带尖头的锯齿，上面无毛，下面或沿叶脉有疏柔毛；小叶柄长5-6mm。花两性，聚伞花序常生于短枝的顶端或与叶对生；花梗较叶柄短；花淡绿色，5数，有时4数；花萼浅碟状，全缘；花瓣长圆形；雄蕊与花瓣对生；花盘不明显；花柱短圆柱形，花瓣脱落后先端常扩大成盘状。浆果球形，熟时变黑褐色，具白粉，种子1-2颗。收载于中药大辞典。
十三年花：为爵床科马兰属植物铜毛紫云菜Strobilanthes aehobarbus W. W. Smith的根和叶。根、叶全年均可采，洗净，晒干。【性味】 味淡；微苦；性平。【归经】 心；肺；肝经。【功能主治】 清肝利湿；活血散瘀。主湿热黄疸；目赤肿痛；月经不调；产后腹痛。【原植物形态】 铜毛紫云菜 多年生灌木状草本，高约1m。茎直立，多分枝，上部四棱形，节膨大，扁平，密被棕黄色短毛，杂有白色长柔毛，尤以嫩枝叶毛密。单叶对生；有柄；叶片卵圆形或卵形，先端渐尖，基部略不对称，钝圆或心形，边具疏钝锯齿，上面昱绿色，下面暗紫色，两面被棕黄色短毛和白色长毛，枝叶上毛如擦脱后呈蓝色。穗状花序顶生或腋生；苞片叶状；萼5裂；花紫色；花冠筒状，先端5裂，二唇形；雄蕊4，二强，花丝基部有江膜质相连，花冠内面有2行短毛。蒴果。有种子4颗。收载于中药大辞典。
樟柳碱（Anisodine）：CAS号52646-92-1，分子式C17H21NO5，分子量319.36。【生物活性】抗胆碱能，解痉剂，唾液分泌抑制剂，散瞳。【成分来源】藏茄Anisodus tanguticus [Syn. Scopolia tangutica]。
番荔枝宁（Xylopinine ）：CAS号6872-27-1，分子式C21H25NO4，分子量355.43。【药理作用】镇咳，祛痰，平喘，镇静，肾上腺素a-受体阻断剂。【成分来源】番荔枝和植物分离木瓣树树皮，防己科植物黄叶地不容树皮。
地榆皂苷II（Ziyuglycoside II）：CAS号35286-59-0，分子式C35H56O8，分子量604.81。【生物活性】凉血，止血。【成分来源】地榆 Sanguisorba officinalis。
茵陈色原酮（Capillarisin）：CAS号56365-38-9，分子式C16H12O7，分子量316.26。【药理作用】利胆。【成分来源】菊科植物茵陈蒿地上部分。
4个原料药的化学结构：
地榆皂苷II（Ziyuglycoside II） 樟柳碱（Anisodine）
番荔枝宁（Xylopinine ） 茵陈色原酮（Capillarisin）。
技术实现要素：
本发明的目的是克服背景技术的不足，提供一种有效治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物及其制备方法。
本发明是采用如下技术方案实现的：
制成该治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
樟柳碱23.5-24.5重量份 三爪金龙356-360重量份 十三年花470-475重量份 番荔枝宁18-19重量份 地榆皂苷II14-16重量份 茵陈色原酮1-3重量份。
优选的用于治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物，是由如下重量份的原料药组成：
樟柳碱24重量份 三爪金龙358重量份 十三年花472重量份 番荔枝宁18.5重量份 地榆皂苷II15重量份 茵陈色原酮2重量份。
一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成的治疗糖尿病视网膜病变药物。
一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
原料药的组成和重量份为：樟柳碱23.5-24.5重量份 三爪金龙356-360重量份 十三年花470-475重量份 番荔枝宁18-19重量份 地榆皂苷II14-16重量份 茵陈色原酮1-3重量份；
制备方法：
（1）按原料药配比取樟柳碱、三爪金龙、十三年花、番荔枝宁、地榆皂苷II、茵陈色原酮，混匀，用重量百分比浓度45%乙醇作为溶剂，在27.5℃温浸提取，提取次数为15次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.12，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度33%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度33%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度53%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.03，滤过，药液通过LKS05大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LKS05大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
优选的一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于按如下步骤制备：
原料药的组成和重量份为：樟柳碱24重量份 三爪金龙358重量份 十三年花472重量份 番荔枝宁18.5重量份 地榆皂苷II15重量份 茵陈色原酮2重量份；
制备方法：
（1）按原料药配比取樟柳碱、三爪金龙、十三年花、番荔枝宁、地榆皂苷II、茵陈色原酮，混匀，用重量百分比浓度45%乙醇作为溶剂，在27.5℃温浸提取，提取次数为15次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.12，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度33%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度33%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度53%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.03，滤过，药液通过LKS05大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LKS05大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物可以采用制剂学的常规方法制备成片剂或胶囊剂或滴丸。
一种治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的制备方法，其特征在于药物组合物与化学药或中药组成治疗糖尿病视网膜病变药物。
药物组合物治疗糖尿病视网膜病变疗效显著。
具体实施方式
实施例1：治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物及其制备方法
治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：樟柳碱24g 三爪金龙358g 十三年花472g 番荔枝宁18.5g 地榆皂苷II15g 茵陈色原酮2g；
制备方法：
（1）按原料药配比取樟柳碱、三爪金龙、十三年花、番荔枝宁、地榆皂苷II、茵陈色原酮，混匀，用重量百分比浓度45%乙醇作为溶剂，在27.5℃温浸提取，提取次数为15次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.12，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度33%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度33%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度53%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.03，滤过，药液通过LKS05大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LKS05大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例2：治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物及其制备方法
治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：樟柳碱23.5g 三爪金龙360g 十三年花470g 番荔枝宁19g 地榆皂苷II14g 茵陈色原酮3g；
制备方法：
（1）按原料药配比取樟柳碱、三爪金龙、十三年花、番荔枝宁、地榆皂苷II、茵陈色原酮，混匀，用重量百分比浓度45%乙醇作为溶剂，在27.5℃温浸提取，提取次数为15次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.12，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度33%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度33%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度53%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.03，滤过，药液通过LKS05大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LKS05大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例3：治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物及其制备方法
治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：樟柳碱24.5g 三爪金龙356g 十三年花475g 番荔枝宁18g 地榆皂苷II16g 茵陈色原酮1g；
制备方法：
（1）按原料药配比取樟柳碱、三爪金龙、十三年花、番荔枝宁、地榆皂苷II、茵陈色原酮，混匀，用重量百分比浓度45%乙醇作为溶剂，在27.5℃温浸提取，提取次数为15次，每次提取时间为22小时，每次溶剂用量为原料药总重量的28倍，滤过，得药渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，浓缩至相对密度1.12，滤过，药液通过CAD-45大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度33%乙醇溶液洗脱CAD-45大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度33%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物A；
（2）取步骤（1）药渣A，用重量百分比浓度53%乙醇作为溶剂，加热回流提取15次，每次提取时间为0.2小时，每次溶剂用量为药渣A重量的32倍，滤过，得药渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，浓缩至相对密度1.03，滤过，药液通过LKS05大孔吸附树脂柱，先用水洗脱，再用重量百分比浓度68%乙醇溶液洗脱LKS05大孔吸附树脂柱，收集重量百分比浓度68%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥，即得提取物B；
（3）将提取物A和提取物B混匀，即得药物组合物。
实施例4：片剂的制备
取实施例1药物组合物176g，加入淀粉80g，混匀，制粒，干燥，加微晶纤维素42g，硬脂酸镁4g，混匀，压制成1000片， 即得药物组合物片剂。
实施例5：胶囊的制备
取实施例2药物组合物178g，加入淀粉213g，混匀，制粒，干燥，整粒，加入适量硬脂酸镁，混匀，装胶囊1000粒，即得药物组合物胶囊。
实施例6：滴丸的制备
称取聚乙二醇 6000 364g水浴(80℃)加热煮熔，加入实施例3药物组合物18.6g，充分搅拌均匀，以液体石蜡为冷却剂，置玻璃管（4*80cm）中，冷却温度为-1℃，滴口内外径为7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面为2.1cm，滴速以每分50滴为最佳条件，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，即得药物组合物滴丸。
实施例7：治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物
治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
樟柳碱20重量份 番荔枝宁50重量份 地榆皂苷II84重量份 茵陈色原酮15重量份。
实施例8：治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物
治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
樟柳碱40重量份 番荔枝宁20重量份 地榆皂苷II35重量份 茵陈色原酮10重量份。
实施例9：治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物
治疗糖尿病视网膜病变的药物组合物的原料药的组成和重量份为：
樟柳碱28重量份 番荔枝宁60重量份 地榆皂苷II50重量份 茵陈色原酮20重量份。
实验例1：治疗糖尿病视网膜病变的试验研究
1、临床资料
选择本市医院内分泌科确诊为2型糖尿病患者并经FFA确诊的非增殖期糖尿病视网膜病变（DR）患者35例(70眼),其中男性18例,女性17例,年龄34～65岁,病程2～15年,平均病程10.34年,随机分成2组,治疗组18例(36眼),对照组17例(34眼),血糖、血压基本稳定,所有患者在研究期间均未应用过影响脂代谢及血流变学的药物。
DR分期标准:采用1984年第一届全国眼底病学术会议制订的分期标准,将DR分为6期,I～III期为非增殖期,IV～VI期为增殖期。I期:有微血管瘤或合并小出血。II期:有黄白色硬性渗出或合并出血斑。III期:有黄白色软性渗出或合并出血斑。IV期:眼底有新生血管或合并玻璃体出血。V期；眼底有新生血管和纤维增殖。VI期:眼底有新生血管和纤维增殖,并发生视网膜脱离。诊断符合2型糖尿病及糖尿病视网膜病变诊断者。DR非增殖期。排除有过敏史者、合并心肝肾和造血系统疾病、精神病、合并其他眼病者(青光眼、白内障、葡萄膜炎、视网膜脱离、视神经疾病),妊娠及哺乳期妇女。
2、治疗方法
治疗组采用药物组合物(实施例1药物组合物 批号20051109) ,口服每次1.5g,1天3次,疗程3个月。对照组服用羟苯磺酸钙(成分:羟苯磺酸钙,贵州天安药业有限公司,国药准字号H20030088),规格0.25g,每次0.5g,1d3次,疗程3个月,治疗前后患者使用的降糖药不变。所有患者用药前后进行视力、眼底、FFA检查,作为临床疗效评价标准。
3、疗效标准
参照SFDA《新药临床研究指导原则》。显效:视力进步≥4行,或视力≥1.0；眼底微血管瘤数由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失；眼底出血量由(+++)减少到(+)、或由(++)到消失；渗出量由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有2项以上指标达到要求；FFA显示视网膜平均循环时间明显缩短、黄斑水肿程度明显减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小、血管渗漏明显减轻。改变有2项以上指标达到要求。变化程度≥20%。有效:视力进步≥2行；眼底微血管瘤数由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失,眼底出血量由(+++)减少到(+)、或由(++)到消失；渗出量由(+++)减少到(++)、或由(++)减少到(+)、或由(+)到消失。微血管瘤、出血、渗出改变有1项以上指标达到要求；FFA显示视网膜平均循环时间明显缩短、黄斑水肿程度明显减轻、视网膜毛细血管无灌注区缩小、血管渗漏明显减轻。改变有1项以上指标达到要求。变化程度≥10%。无效:各指标未达到上述有效标准者。恶化:视力退步2行以上；FFA显示视网膜毛细血管无灌注区扩大,黄斑水肿加重,血管渗漏增加。
4、治疗结果
治疗组显效9例,有效7例,无效2例,恶化0例；对照组显效4例,有效5例,无效6例,恶化2例。治疗组总有效率88.89%,对照组总有效率52.94%,两组总有效率比较,差异有显著性(P<0.05)。