根据35美国联邦法典规定§119(e)条，本申请要求2015年10月26日提交的美国临时申请号62/246,211的优先权，其公开内容通过引用并入本文。对联邦政府资助的研发下作出的发明权利的声明不适用参考“序列表”，表格或计算机程序列表附录在光盘上提交不适用发明背景在美国，慢性疼痛获得医疗保健的主要原因是，有超过1亿患者。对超过60％的这类患者管理不善，导致生活质量下降，功能能力下降，生产力丧失。有几类用于治疗慢性疼痛的药物。长期阿片类药物治疗(cot)通常保留给那些患有慢性顽固性疼痛(intractablechronicpain)的患者，这些患者没有用更保守或干预性方法进行充分的给药。对于慢性疼痛，治疗的目标是减轻疼痛并改善功能，因此患者可以恢复日常活动。然而，这里存在几个问题，可获得的阿片类药物治疗包括安全性和耐受性，滥用的可能性，误用和转用(diversion)以及用药途径和剂型限制。慢性疼痛患者的理想治疗方法应能持续缓解疼痛，并且有害副作用没有或最小。它应该是给药简单和方便。口服给药(吞服)的药物可以以几种剂量的强度单独滴定至最适宜的剂量，以满足这些简单方便的给药标准。口服给药对慢性疼痛的治疗至关重要，因为它方便并且在患者不直接接受医务监督时便于剂量调整(dosetitration)。由于慢性疼痛的异质性(heterogeneousnature)，剂量调整是必不可少的。通常需要不同的剂量来治疗不同类型的疼痛。通常,不仅在治疗开始时剂量调整是必要的，以确保患者正在接受最有效和最安全的剂量，而且在治疗过程中也是如此，这是因为随着时间的推移经常发生疼痛强度的变化。阿片样物质丁丙诺啡(式i)是部分μ激动剂和全κ拮抗剂，可以作为治疗慢性疼痛的理想镇痛药。它有以下结构：丁丙诺啡是一种强效镇痛药，其镇痛效力通常比吗啡强大约30倍。该药物滥用的可能性很低，并且由于其部分μ激动剂活性，随着剂量增加，其对呼吸抑制具有封顶效应。此外，丁丙诺啡具有双重治疗活性，即，以阿片类依赖所需剂量的约十分之一的剂量治疗镇痛。不幸的是，丁丙诺啡不能像大多数其他阿片样物质一样口服给药，因为其在胃肠道中,通过第二阶段代谢酶失活以形成具有丁丙诺啡的酚羟基的水溶性酯类代谢物，o-葡糖苷酸和具有丁丙诺啡酚羟基的硫酸酯。因此，口服剂量后,丁丙诺啡的绝对生物利用度不一致，且低于10％。因此，针对治疗阿片类依赖或疼痛，没有fda批准的口服制剂丁丙诺啡也就不足为奇了(表1)。表1经美国fda批准的丁丙诺啡剂型产品剂型批准日期适应症buprenextm*注射剂1981中度至剧烈疼痛subutextm舌下含服2002阿片类依赖suboxonetm*用纳洛酮舌下含服2002阿片类依赖butranstm皮肤药贴2010中度至剧烈疼痛bunavailtm含纳洛酮的口腔贴片2014阿片类依赖*可获得的非专利药物受体药理学支持丁丙诺啡的独特治疗特性(表2)：表2丁丙诺啡的阿片受体药理学及其治疗用途发明概要我们现在合成了丁丙诺啡的乙二醇醚(“ege”)。其结构是：化合物的名称是：2-[(2s)-2-[(5r,6r,7r,14s)-9α-环丙基甲基-4,5-环氧-6,14-乙醇-3-羟基-6-甲氧基吗啡喃-7-y]-3,3-二甲基丁-2-醇]-乙醇。它的分子质量是512。ege丁丙诺啡在口服给药后从胃肠道吸收，与丁丙诺啡不同，化合物不经历显著的首过代谢。本发明化合物的阿片受体药理学与丁丙诺啡类似，但不像后者，它在体循环中的吸收和快速代谢允许其通过口服给药。由于其受体药理学性质，本发明化合物可以用于口服治疗丁丙诺啡适用的疼痛，但是丁丙诺啡如此递送时的生物利用度降低。作为可以不同剂量强度使用的口服制剂，它可以很容易地调整到最低有效和安全的剂量，并可用于各种情况下的疼痛治疗，即，非阿片类镇痛药不再有效或无法使用或当增加剂量成为控制疼痛所必需的时候。它也可以与纳洛酮配制为滥用遏制剂。值得注意的是，本发明的化合物比相应的二乙二醇丁醚稳定得多，我们为了比较目的也合成了该二乙二醇丁醚。在一个实施方案中，本发明提供了用于口服给药的新型丁丙诺啡的乙二醇醚来治疗慢性疼痛。另一方面，本发明提供了治疗患者慢性疼痛的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和具有上述式2的ege丁丙诺啡或其溶剂化物或盐。另一方面，本发明提供了治疗患者的慢性焦虑和抑郁症的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂和具有上述式2的ege丁丙诺啡或其溶剂化物或盐。ege丁丙诺啡化合物可以与药学上可接受的赋形剂或载体组合施用。上面图示的ege丁丙诺啡游离碱可以原样使用或以药学上可接受的盐或以溶剂化物的形式使用。药物组合物可以配制成口服片剂、胶囊或膜或延长释放的口服片剂、胶囊或膜。根据下面的详细描述和附图，本发明的其他目的，特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。附图说明图1描述本发明化合物的微粒体代谢。图2描述本发明化合物的阿片受体结合分布图—人μ阿片受体结合分布图。图3描述本发明化合物的阿片受体结合分布图—人κ阿片受体结合分布图。图4描述本发明化合物的阿片受体的功能分析—人μ阿片受体激动剂功能分析。图5描述本发明化合物的阿片受体的功能分析—人μ阿片受体拮抗剂功能分析。图6描述在iv和口服剂量后本发明化合物的分布图。图7描述本发明化合物随时间的稳定性。图8描述丁丙诺啡的二乙二醇丁醚随时间的相对不稳定性。图9显示了ege丁丙诺啡盐酸盐在福尔马林诱导的鼠爪疼痛模型中的镇痛作用。实施例定义当描述本发明的化合物，组合物，方法和工艺时，除非另有说明，下列术语具有以下含义。这里使用的术语“一个”，“一”或“该”不仅包括具有一个成员的方面，而且还包括具有多个成员的方面。例如，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”，“一个”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“一个细胞”的引用包括多个这样的细胞，并且对“药剂(agent)”的引用包括对本领域技术人员已知的一种或多种药剂的引用等等。术语“大约”和“近似”通常意味着在给定测量的性质或精度的情况下，测量的量的可接受的误差程度。典型的，示例性误差度在给定值或数值范围的百分之20(％)内，优选在10％内，更优选在5％内。或者，特别是在生物系统中，术语“大约”和“近似”可以表示在给定值的一个数量级内，优选在5倍内，更优选在2倍内的值。此处给出的数量值是近似的，除非另有说明，这意味着在没有明确说明时可以推断术语“大约”或“近似”。术语“急性疼痛”是指持续少于3至6个月的疼痛。术语“给药”，“给予”及其衍生词是指可用于使药剂或组合物递送至期望的生物作用部位的方法。术语“慢性疼痛”是指持续很长一段时间的疼痛，例如，大于3至6个月，尽管疼痛的特征可以早于或晚于该周期发生。慢性疼痛可以是轻微的，剧痛的，偶发的或持续的。这里使用的术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及任何产品，其结果，直接或间接地来自特定量特定成分的组合。术语“药学上可接受的”载体，稀释剂或赋形剂是与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的载体，稀释剂或赋形剂。术语“对象”，“个体”或“患者”是指诸如哺乳动物的动物，包括但不限于灵长类(例如人)，牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔，大鼠、小鼠等。术语“治疗有效量”是指治疗剂的量，其对治疗的适应症产生可观的和有益的效果。术语“治疗”，“治疗方法”及其衍生词是指治疗或治疗患者(例如哺乳动物(特别是人或动物))的疾病或医疗状况(例如疼痛)，其包括：改善疾病或医疗状况，即，消除或引起患者疾病或医疗状况消退；抑制疾病或医疗状况，即减缓或阻止患者发生疾病或医疗状况；或减轻患者的疾病或医疗状况的症状。本文公开的药物组合物可以包含药学上可接受的载体。在某些方面，药学上可接受的载体部分由用的特定组合物给药以及用于用组合物给药的特定方法确定。因此，本发明药物组合物存在多种合适的制剂(参见，例如，雷明顿药学大全，第18版，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州(1990))。可以理解，在任何或所有本文讨论的组合物和治疗方法中，可以使用药学上可接受的盐代替ege丁丙诺啡或除了ege丁丙诺啡，还可使用药学上可接受的盐。因此，在具体的实施方案中，ege丁丙诺啡的药学上可接受的盐(即，任何药学上可接受的盐)用于本发明的方法中。这些盐可以制备，例如，在化合物的最后的分离或纯化期间原位制备或者通过将游离碱形式的纯化化合物与合适的有机物或无机酸分开反应并分离由此形成的盐来制备。在一些实施方案中，使用乙酸，海藻酸，邻氨基苯甲酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烯磺酸，甲酸，富马酸，糠酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，葡萄糖醛酸，谷氨酸，乙醇酸，氢溴酸，盐酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲基磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，丁二酸，磺胺酸，硫酸，酒石酸或对甲苯磺酸。为了进一步描述可用于本文所述方法的药学上可接受的盐，参见例如s.m.贝尔热等，“药用盐”，1977，j.pharm.sci.66：1-19，其全部内容通过引用并入本文。本发明的化合物可以存在非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水，乙醇等的溶剂化形式。通常，就本发明而言，溶剂化形式被认为与非溶剂化形式等价。在一个具体的实施方案中，ege的溶剂化形式是水合物。通常，盐的形成可以提高所得治疗剂的保存期限。适当的盐合成可以使得产物结晶，不易氧化和易于处理。可以制备各种盐，以提供稳定的和结晶的化合物。一些例子是盐酸，硫酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，丙二酸，富马酸和抗坏血酸盐。在某些具体的实施方案中，这种药物组合物被配制成口服片剂或胶囊，延长释放口服片剂或胶囊(硬明胶胶囊，软明胶胶囊)，舌下片剂或膜或延长释放舌下片剂或膜。以下更详细地描述说明性的药学上可接受的载体和制剂。剂量和给药途径本发明的药物组合物以与剂量配方相容的方式给药，其用量在治疗上有效缓解疼痛，例如急性或慢性疼痛或阿片样物质依赖性，后一种情况通常与逆阿片μ受体激动剂，例如，纳洛酮联用。给药的量取决于多种因素，包括例如个体的年龄，体重，身体活动和饮食，以及治疗状况的阶段或严重程度。在某些实施方案中，剂量的大小还可以通过治疗剂在特定个体中给药，伴随的任何不良副作用的存在，性质和程度来确定。一般来说，口服ege丁丙诺啡的剂量将会从目前使用丁丙诺啡本身的实践中得知，并通过口服活性阿片类药物，如吗啡的实践中得知，并考虑ege丁丙诺啡的不同生物利用度和疗效。在动物研究与吗啡中(下面的实施例7)，与吗啡相比，ege丁丙诺啡盐酸盐的生物利用度低约40％，活性低约2.5％。对于不耐受阿片类药物的成年受试者(例如，非阿片样物质依赖的受试者)的疼痛，优选的剂量范围可以是约0.3mg/天至约16mg/天，更优选约1mg/天至约8mg/天，最优选以每6小时等分服用一次。小儿剂量疼痛将优选朝向这些范围的下限。对于不耐受阿片类药物的成年受试者(例如，非阿片样物质依赖的受试者)的慢性焦虑和抑郁症，优选的剂量范围可以是约0.3mg/天至约48mg/天，更优选约1mg/天至约16mg/天，最优选以每6小时等分服用一次。小儿剂量疼痛将优选朝向这些范围的下限。为了阻止滥用，ege丁丙诺啡可以与治疗有效量的逆μ激动剂(例如纳洛酮或纳曲酮)以约1：1、2：1、3：1或4：1的比例组合给药，ege丁丙诺啡的逆μ激动剂。药物组合物根据本发明的组合物可以常规形式的制剂向受试者口服给药，如胶囊，微胶囊，片剂，颗粒剂，粉剂，锭剂，丸剂，栓剂，口服混悬剂，糖浆剂，口服凝胶剂，喷雾剂，溶液剂和乳剂。合适的制剂可以通过使用常规的有机或无机添加剂，如赋形剂(例如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石，磷酸钙或碳酸钙)，粘合剂(例如纤维素，甲基纤维素，羟甲基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，阿拉伯胶，聚乙二醇，蔗糖或淀粉)，崩解剂(例如淀粉，羧甲基纤维素，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，碳酸氢钠，磷酸钙或柠檬酸钙)润滑剂(例如硬脂酸镁，轻质无水硅酸，滑石粉或月桂基硫酸钠)，调味剂(例如柠檬酸，薄荷醇，甘氨酸或橙粉)，防腐剂(例如苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(例如柠檬酸，柠檬酸钠或乙酸)，悬浮剂(例如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸铝或硬脂酸铝)，分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)，稀释剂(例如水)和基蜡(例如可可脂，白凡士林或聚乙二醇)。液体剂型可以通过将ege化合物和任选的一种或多种药学上可接受的佐剂溶解或分散于载体，例如盐水(例如0.9％w/v氯化钠)，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇等等来制备，以形成溶液或混悬液，例如用于口服给药。在一些实施方案中，液体剂是无菌的。治疗有效剂量也可以以冻干形式提供。这样的剂型可以包括缓冲剂，例如碳酸氢盐，用于在给药之前重建，或者可以包含在冻干剂型中以便用缓冲剂，例如水重建。用于制备这种剂量的方法是本领域技术人员已知的(参见，例如，雷明顿药学大全，第18版，麦克出版公司，伊斯顿，pa(1990))。剂量通常包括常规的药物载体或赋形剂，并且可以另外包含其他药剂，载体，佐剂，稀释剂，组织渗透促进剂，增溶剂等。可以通过本领域熟知的方法(例如参见雷明顿药学大全，同上)根据具体剂量调整适合的赋形剂。另外，本发明化合物可以单独或一起配制，在适合的剂量单位配方中，所述剂量单位配方含有适合每次给药的常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和运载体。实施例1合成ege丁丙诺啡的盐酸盐在3个步骤中合成：步骤1-中间体2的合成：配备有磁力搅拌器，加料漏斗和氮气入口的250ml三颈圆底烧瓶装入丁丙诺啡hcl(5.0g，10.68mmol，1当量)，无水dmso(30ml)和粉状碳酸钾(2.94g，21.37mmol，2当量)。将所得混合物加热至55℃，2-(2-溴乙氧基)四氢-2h-吡喃(中间体6)用无水dmso(20毫升)稀释，通过加料漏斗在1小时内逐滴加入稀释。该混合物在55℃加热过夜。tlc表明反应完成。将反应物冷却至室温，用二氯甲烷(10体积)稀释并用水(15体积)洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物进行柱色谱分离(0-5％meoh/dcm)，得到为泡沫状固体的产物2(5.4g，85％)。1hnmr一致。步骤2-中间体3的合成：向配备有磁力搅拌器，加料漏斗和氮气入口的250-ml三颈圆底烧瓶中加入中间体2(10g，16.78mmol，1.0当量)。加入100ml甲醇/乙酸/水(7:3:1)并将混合物在55℃加热过夜。通过tlc分析(5％meoh/dcm)完成反应并冷却至室温。用100ml水稀释反应混合物，逐滴地滴加碳酸氢钠水溶液以中和剩余的乙酸。将所得混合物用二氯甲烷萃取，分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粘稠的油状物。将粗产物进行柱色谱分离(0-5％meoh/dcm)，得到为泡沫状固体的产物3(8.2g，95％)。1hnmr一致。步骤3-合成丁丙诺啡的乙二醇醚衍生物：向配备有磁力搅拌器，加料漏斗和氮气入口的250-ml三颈圆底烧瓶中加入溶于乙酸乙酯(41ml，5体积)的化合物3(8.2g，16mmol)中，逐滴地滴加1,4-二恶烷(1.2当量)中的hcl以引发沉淀。将混合物在室温下搅拌30分钟，通过真空过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到产物4，为灰白色固体(8.4g，95％)。使用2-[2-(2-溴乙氧基)乙氧基)四氢-2h-吡喃代替上述反应物6类似地合成丁丙诺啡的二乙二醇醚共轭物。实施例2体外检测:ege丁丙诺啡的代谢稳定性使用tecan液体处理系统或等同系统，在37±1℃，ege丁丙诺啡盐酸(例如1μm)与人类肝微粒体(例如1mg蛋白质/ml)在含有磷酸钾缓冲液(50mm，ph7.4)，mgcl2(3mm)和edta(1mm，ph7.4)，含和不含辅因子nadph-生成系统的0.2-ml孵育混合物(终体积)中进行孵育，96孔板形式表示最终浓度。nadph生成系统由nadp(1mm，ph7.4)，葡萄糖-6-磷酸(5mm，ph7.4)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1单位/ml)组成。将ege丁丙诺啡溶于甲醇水溶液中(甲醇0.5％v/v或更少)。典型地，通过添加辅因子开始反应，并通过加入等体积的终止试剂(例如乙腈，含有内标的0.2ml)在四个指定的时间点(例如，至多120分钟)停止反应。零时孵育用作百分百的值以确定底物的损失。孵育一式三份进行，零时间样品(一式四份孵育)除外。在零时间和最长时间点进行无辅因子(无nadph)孵育。将样品进行离心(例如，在10℃，920xg10分钟)并且通过lc-ms/ms分析上清液部分。用其中被标记底物(例如右美沙芬来监测底物损失)替代微粒体作为阳性对照进行附加的孵育以确定测试体系是否具有代谢能力。上述样品通过lc-ms/ms分析。对每种孵育溶液中的样品进行分析。结果通过比较实验的时间过程中的峰值比率来确定(通常报道为“剩余亲本％”)。使用lims(包括伽利略，赛默飞世尔科技公司，和报告工具，水晶报表，sap)，电子表格计算机程序微软优越试算表(微软公司)或同等产品计算数据。基于分析物/内标(is)峰面积比率使用lims，分析仪器控制和数据处理软件(absciex)或同等产品估算未改变的母体化合物的量(以确定每次孵育中剩余的大致百分比底物)。结果：结果如图1所示，在测定期间，ege丁丙诺啡在微粒体酶存在下经历了快速代谢。微粒体酶通常负责如丁丙诺啡药物的代谢。实施例3受体结合活性这个实施例说明了ege丁丙诺啡盐酸盐与μ阿片受体和κ阿片受体的结合a.人阿片μ受体结合试验使用玻璃组织研磨机、特氟龙杵(teflonpestle)和steadfast搅拌器(飞世尔科技)将表达人μ阿片受体(珀金埃尔默#rbhomm400ua)的中国仓鼠卵巢细胞膜在测定缓冲液(50mmtris，ph7.5，含有5mmmgcl2)中匀浆。在测定板，96孔圆底聚丙烯板中将膜的浓缩物调整至300μg/ml。将待测化合物溶于dmso(皮尔斯)中，10mm，然后在测定缓冲液中稀释至3.6nm。在称为预混合板的第二个96孔圆底聚丙烯板中，将60μl的6x化合物与60μl的3.6nm3h-纳络酮组合。从预混板中将50μl转移到含有膜的酶联板中，一式两份。酶联板在室温下孵育2小时。将gf/c96孔过滤板(珀金埃尔默#6005174)用0.3％聚乙烯亚胺预处理30分钟。酶联板内物质利用帕克德滤液收获机(packardfiltermateharvester)过滤，并在4℃用0.9％盐水洗涤3次。将滤板干燥，将底面密封，并向每个孔中加入30μlmicroscint20(帕卡德#6013621)。使用topcount-nxt微孔板闪烁计数器(帕卡德)测量2.9至35kev范围内的发射能量。结果与最大值结合比较，孔不接受抑制。在50μm未标记的纳洛酮存在下测定非特异性结合。ege丁丙诺啡盐酸盐的生物活性如图2所示。结果：图2中的图表显示ege丁丙诺啡盐酸盐对阿片μ受体具有显着的亲和力。该分布图与丁丙诺啡类似。b.人κ阿片受体结合试验使用玻璃组织研磨机、铁氟龙杵和steadfast搅拌器(飞世尔科技)将表达人κ阿片受体(美国生物科学公司6110558200u),来自克隆hek-293细胞的膜在检测缓冲液(50mmtris，ph7.5，含有5mmmgcl2)中匀浆。在测定板，96孔圆底聚丙烯板中将膜的浓缩物调整至300μg/ml。将待测化合物溶于dmso(皮尔斯)中，10mm，然后在测定缓冲液中稀释至3.6nm。在称为预混合板的第二个96孔圆底聚丙烯板中，将60μl的6x化合物与60μl的3.6nm3h-二丙诺啡(dpn)组合。从预混板中将50μl转移到含有膜的酶联板中，一式两份。酶联板在室温下孵育18小时。将gf/c96孔过滤板(珀金埃尔默#6005174)用0.3％聚乙烯亚胺预处理30分钟。酶联板内物质用帕克德滤液收获机过滤,并在4℃用0.9％盐水洗涤3次。将滤板干燥，将底面密封，并向每个孔中加入30μlmicroscint20(帕卡德#6013621)。使用topcount-nxt微孔板闪烁计数器(帕卡德)测量2.9至35kev范围内的发射能量。结果与最大值结合比较，孔不接受抑制。在50μm未标记的纳洛酮存在下测定非特异性结合。ege丁丙诺啡盐酸盐的生物活性如图6所示。结果:图3描述了ege丁丙诺啡盐酸盐和丁丙诺啡的阿片样κ受体激动剂分布图。ege丁丙诺啡和丁丙诺啡都没有丧失对κ受体的亲和力。定性地，与丁丙诺啡一样，ege与阿片样κ受体的结合随浓度而增加。据估计，在约1μg时，ege丁丙诺啡的阿片样κ受体亲和性与丁丙诺啡的相似。实施例4受体刺激活性这个例子说明了ege丁丙诺啡盐酸盐刺激μ-阿片受体-介导的信号传导的能力。μ阿片受体激动剂和拮抗剂功能分析：对表达人μ受体(cho-hmor)的中国仓鼠卵巢中的细胞膜进行[35s]gtpγs结合测定。简言之，cho-hmor细胞膜购自受体生物有限公司(巴尔的摩)。将约10mg/ml膜蛋白悬浮于10mmtris-hclph7.2,2mmedta，10％蔗糖中，并将悬浮液保持在冰上。将1ml膜添加至含有50mmhepes，ph为7.6、5mmmgcl2，100mmnacl，1mmdtt和1mmedta的15ml冷结合检测缓冲液中。将膜悬液用匀浆器匀浆并以3000rpm离心10分钟。上清液以18,000rpm离心20分钟。用匀浆器将沉淀重悬于10ml检测缓冲液中。25℃下，将膜与小麦胚凝集素包被的spa珠(安玛西亚)在检测缓冲液中预孵育45分钟。然后将与膜(10μg/ml)偶联的spa珠(5mg/ml)与0.5nm[35s]gtpγs一起在检测缓冲液中孵育。基础结合是在没有添加测试化合物的情况下发生的；这种未调节的结合被认为是100％，激动剂刺激的结合上升到显着高于该值的水平。使用一系列浓度的受体激动剂snc80刺激[35s]gtpγs结合。在不存在激动剂的情况下测试基础和非特异性结合；非特异性结合测定包括10μm未标记的gtpγs。测试丁丙诺啡和ege丁丙诺啡盐酸作为拮抗剂的功能，通过使用d-苯丙氨酸-半胱氨酸-酪氨酸-d-色氨酸-鸟氨酸-苏氨酸-苯丙氨酸-苏氨酸-nh2(ctop)作为标准品评估它们抑制激动剂刺激gtpγs结合的潜力。在帕卡德最高计数上量化放射性。计算了以下参数：刺激％＝[(测试化合物cpm-非特异性cpm)/(基础cpm-非特异性cpm)]*100％抑制＝(1μmsnc80的刺激％-1μmsnc80在测试化合物存在下的刺激％)*100/(1μmsnc80-100的刺激％)。使用绘制医学图表(graphpadprism)计算ec50。图4和5显示化合物测试的图表。结果：图4中显示的数据表明ege丁丙诺啡盐酸是一种有效的μ激动剂。结果还表明，化合物在10-6m(～1μg)下的阿片μ受体活性与丁丙诺啡类似。图5中的数据显示edge丁丙诺啡没有μ-拮抗剂的功能。实施例5体内药代动力学研究动物药代动力学研究在约翰霍普金斯医学院使用cd-1小鼠(重约35gm，n＝每个时间点3只)进行。对丁丙诺啡和ege丁丙诺啡盐酸盐进行pk分析，所述丁丙诺啡和ege丁丙诺啡盐酸分别以10mg/kg的剂量iv和通过口服灌胃给药。在给药后0分钟、30分钟、1小时、2小时、6小时和24小时收集血液。收集血浆并通过lc/ms/ms如下分析药物的血样：标准曲线在加入测试药物(10-25000nm)的小鼠血浆中制备。在含有氯沙坦或丁丙诺啡-d4作为内标的300μl乙腈中提取血浆样品(50μl)。提取物在4℃下以16000xg离心5分钟。将上清液(250μl)转移到新管中并在45℃下在n2中干燥1小时。用100μl30％乙腈重新溶解，涡旋并离心。将上清液(90μl)转移到lc小瓶中，并在lc/ms上注入10μl。参见图10。结果:图6描述了口服和iv10mg剂量后ege丁丙诺啡的血浆浓度曲线。该图表明二聚体的绝对生物利用度约为40％，在口服和iv剂量后，以浓度曲线下面积的比例来衡量。实施例6ege丁丙诺啡与二乙二醇醚丁丙诺啡共轭物的稳定性稳定性研究的目的是确定两种药剂在一段时间内的实时室温稳定性。两种共轭物的盐酸盐于2013年5月合成，并储存在带有多密封圆锥帽的透明玻璃小瓶中。合成后立即，然后在2015年9月，通过hplc比较化合物的纯度来确定稳定性。对于hplc分析的方法：将1mg/ml的两种共轭物溶于乙腈中，并将5μl的它注射到反相c-18柱上，并使用设置在235nm波长的uv检测器检测洗脱液。用于hplc分析的可移动系统是含有0.5％乙酸和乙腈水溶液的梯度混合物。下表显示了两种共轭物的峰纯度结果。数据显示二乙二醇醚共轭物(批号mt-a-104-1)随时间在28个月后经历显着降解。与二乙二醇醚共轭物相比，ege共轭物随时间而没有变化。2年龄样品的hplc色谱图显示在图7和8中。表3丁丙诺啡的ege和二乙二醇醚共轭物在28个月的纯度。实施例7痛觉缺失—福尔马林鼠爪研究将重量为23±3g的雄性icr小鼠分成每组8只。所有测试物质和空白对照在非禁食小鼠腹腔内地给药。然后向一只后爪用足底注射施用福尔马林(0.02ml2％溶液)。在福尔马林激发之后以5分钟时间间隔记录舔后爪时间约35分钟，与运载体，对乙酰氨基酚和吗啡相比，福尔马林激发作为镇痛活性的量度。表4研究设计应用单因素方差分析，随后进行邓尼特检验，以用于比较空白对照和测试化合物处理组。结果如图9所示。本发明的化合物表现出快速的镇痛作用。实施例8口服制剂以下组合物是本发明的代表性口服片剂的示例。表5实施例9含逆μ激动剂的滥用遏制口服制剂下面的组合物是本发明的代表性口服片剂的示例,与逆μ阿片受体激动剂结合，例如纳洛酮，纳曲酮或如我们在前面提到的美国专利申请序列号14/697,155中所描述的它们的同源二聚体。逆μ激动剂在文献中也被认为是μ阿片受体拮抗剂。与这些逆激动剂或拮抗剂的固定组合将阻止本发明化合物的滥用，因为这些化合物将防止本发明的化合物结合并活化μ阿片受体。为了最佳的滥用遏制，本发明化合物μ激动剂和逆μ激动剂可以以约1:1、2:1、3:1或4:1的比例使用。表6实施例10防掺混(blender-proof)立即释放口服制剂以下组合物是本发明的代表性防篡改(tamper-proof)口服片剂的示例。本发明的化合物与一种或多种以下聚合物如多糖，糖，糖衍生醇，淀粉，淀粉衍生物，纤维素衍生物，角叉菜胶，果胶，海藻酸钠，吉兰糖胶，黄原胶，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯酮，羟丙基甲基纤维素(hpmc)，羟丙甲纤维素及其组合联用将防止篡改，因为当粉碎时，这些聚合物会在湿气存在下发生凝胶化，从而使药物制剂不适合用于吸入或注射。理想的情况下，聚合物约为长效缓释药物总配方的50％，速释药物为10％。表7实施例11防掺混缓释口服制剂表8应该理解，这里描述的示例和实施例仅用于说明目的，并且本领域技术人员将对其的各种修改或改变，将被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。在某种程度上，优先权申请和本申请之间存在冲突，则任何不一致都将被解决以支持本申请。出于所有目的，本文引用的所有出版物和专利都通过引用整体并入本文。当前第1页12当前第1页12