EZH2抑制剂及其使用方法与流程

技术特征：

1.一种治疗癌症的方法，该方法包括将治疗有效量的Zeste增强子同源物2(EZH2)抑制剂给予对其有需要的受试者，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：在表1-9、表17-19、和/或图19-22中列出的基因或基因产物。

2.如1所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

MYD88、STAT6A、SOCS1、MYC、HIST1H1E、ABL1、ACVR1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ARID1B、ASXL1、ATM、ATRX、AURKA、AXIN2、BAP1、BCL2、BCR、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、BTK、BUB1B、CALR、CBL、CCND1、CCNE1、CDC73、CDH1、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CHEK2、CIC、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、CYLD、DAXX、DDB2、DDR2、DICER1、DNMT3A、EGFR、EP300、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ESR1、ETV1、ETV5、EWSR1、EXT1、EXT2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FLCN、FLT3、FLT4、FOXL2、GATA1、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、GPC3、H3F3A、H3F3B、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、IGF2R、IKZF1、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KRAS、MAML1、MAP2K1、MAP2K4、MDM2、MDM4、MED12、MEN1、MET、MLH1、MLL、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYCL1、MYCN、NBN、NCOA3、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NRAS、NTRK1、PALB2、PAX5、PBRM1、PDGFRA、PHOX2B、PIK3CA、PIK3R1、PMS1、PMS2、POLD1、POLE、POLH、POT1、PRKAR1A、PRSS1、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51C、RAF1、RB1、RECQL4、RET、RNF43、ROS1、RUNX1、SBDS、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SF3B1、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCB1、SMO、SRC、STAG2、STK11、SUFU、TERT、TET2、TGFBR2、TNFAIP3、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、TSHR、VHL、WAS、WRN、WT1、XPA、XPC、和/或XRCC1。

3.如权利要求1所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

ABL1、ACVR1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ARID1B、ASXL1、ATM、ATRX、AURKA、AXIN2、BAP1、BCL2、BCR、BLM、BMPR1A、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、BTK、BUB1B、CALR、CBL、CCND1、CCNE1、CDC73、CDH1、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CEBPA、CHEK2、CIC、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、CYLD、DAXX、DDB2、DDR2、DICER1、DNMT3A、EGFR、EP300、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、ERCC5、ESR1、ETV1、ETV5、EWSR1、EXT1、EXT2、EZH2、FANCA、FANCB、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCL、FANCM、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FH、FLCN、FLT3、FLT4、FOXL2、GATA1、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、GPC3、H3F3A、H3F3B、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、IGF2R、IKZF1、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KRAS、MAML1、MAP2K1、MAP2K4、MDM2、MDM4、MED12、MEN1、MET、MLH1、MLL、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYCL1、MYCN、NBN、NCOA3、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、NPM1、NRAS、NTRK1、PALB2、PAX5、PBRM1、PDGFRA、PHOX2B、PIK3CA、PIK3R1、PMS1、PMS2、POLD1、POLE、POLH、POT1、PRKAR1A、PRSS1、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51C、RAF1、RB1、RECQL4、RET、RNF43、ROS1、RUNX1、SBDS、SDHAF2、SDHB、SDHC、SDHD、SF3B1、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMARCB1、SMO、SRC、STAG2、STK11、SUFU、TERT、TET2、TGFBR2、TNFAIP3、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、TSHR、VHL、WAS、WRN、WT1、XPA、XPC、和/或XRCC1。

4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

ARID1A、ATM、B2M、BCL2、BCL6、BCL7A、BRAF、BTG1、CARD11、CCND3、CD58、CD79B、CDKN2A、CREBBP、EP300、EZH2、FOXO1、GNA13、HIST1H1B、HIST1H1C、HIST1H1E、IKZF3、IRF4、ITPKB、KDM6A、KIT、KMT2D、KRAS、MEF2B、MYC、MYD88、NOTCH1、NOTCH2、NRAS、PIK3CA、PIM1、POU2F2、PRDM1、PTEN、PTPN1、PTPN11、PTPN6、PTPRD、RB1、S1PR2、SGK1、SMARCB1、SOCS1、STAT6、TBL1XR1、TNFAIP3、TNFRSF14、TP53、和/或XPO1。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

AKT1、ALK、ARID1A、ATM、B2M、BCL2、BCL6、BCL7A、BTG2、CARD11、CCND3、CD79B、CDKN2A、CREBBP、EP300、EZH2、FBXW7、FOXO1、HLA-C、HRAS、IKZF3、IRF4、KDM6A、KRAS、MEF2B、MYD88、NOTCH1、NPM1、NRAS、PIK3CA、PIM1、PRDM1、PTEN、RB1、RBBP4、SMARCB1、SUZ12、TNFRSF14、和/或TP53。

6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

ALK、EWSR1、ROS1、BCL2、MLL、TMPRSS2、BCR、MYC、FGFR3、BRAF、NTRK1、TACC3、DNAJB1、PDGFRA、EGFR、PDGFRB、ETV1、PRKACA、ETV4、RAF1、ETV5、RARA、ETV6、和/或RET。

7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

ALK(内含子19)、BCL2(MBR断裂点区域)、BCL2(MCR断裂点区域)、BCL6、CD274、CIITA、MYC(整个基因+40kbp上游)、和/或PDCD1LG2。

8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

BCL2、CD274(PDL1)、FOXP1、JAK2、KDM4C、PDCD1LG2(PDL2)、和/或REL。

9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

ARID1A、ATM、B2M、BCL2、BCL6、BCL7A、BRAF、CARD11、CCND3、CD274(PDL1)、CD58、CD79B、CDKN2A、CIITA、CREBBP、EZH2(非-Y646)、EZH2(Y646)、EP300、FOXO1、FOXP1、GNA13、HIST1H1B、HIST1H1C、HIST1H1E、IRF4、IZKF3、JAK2、KDM4C、KDM6A、KIT、KMT2D、KRAS、MEF2B、MYC、MYD88、NOTCH1、NOTCH2、NRAS、PDCD1LG2(PDL2)、PIK3CA、PIM1、POU2F2、PRDM1、PTEN、PTPN11、PTPN6、PTPRD、REL、SOCS1、STAT6、TNFAIP3、TNFRSF14、和/或TP53。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中该受试者具有在编码以下的一个或多个序列中的至少一个突变：

ARID1A、B2M、BCL2、BCL6、CARD11、CCND3、CD274(PDL1)、CD58、CD79B、CDKN2A、CREBBP、EZH2、EP300、FOXO1、GNA13、HIST1H1B、HIST1H1C、HIST1H1E、KMT2D、KRAS、MEF2B、MYC、MYD88(273P)、PDCD1LG2(PDL2)、PIM1、POU2F2、PRDM1、SOCS1、STAT6、TNFAIP3、和/或TNFRSF14。

11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中如与由野生型序列编码的蛋白质的功能相比，该至少一个突变减少由该突变序列编码的蛋白质的功能。

12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该至少一个突变是功能缺失性突变。

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括在该受试者中检测该至少一个突变。

14.如权利要求13所述的方法，其中该检测包括使从该受试者获得的样品经受序列分析测定。

15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂是

或其药学上可接受的盐。

16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂是口服给予的。

17.如权利要求16所述的方法，其中该EZH2抑制剂被配制为片剂。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中该EZH2抑制剂的该治疗有效量是在100mg/天与3200mg/天之间。

19.如权利要求18所述的方法，其中该EZH2抑制剂的该治疗有效量是100mg/天、200mg/天、400mg/天、600mg/天、800mg/天、1000mg/天、1200mg/天、1400mg/天、1600mg/天、或3200mg/天。

20.如权利要求19所述的方法，其中该治疗有效量是1600mg/天。

21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中按800mg每天两次(BID)给予该治疗有效量的该抑制剂。

22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中该至少一个突变降低了组蛋白(3)上赖氨酸(K)的乙酰化水平，这是与由野生型HAT造成的对相同赖氨酸的乙酰化水平相比而言的。

23.如权利要求22所述的方法，其中组蛋白(3)上的该赖氨酸(K)是在位置27处(H3K27)。

24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中该至少一个突变发生在EP300基因的序列中或编码组蛋白乙酰转移酶p300的序列中。

25.如权利要求24所述的方法，其中该至少一个突变导致酪氨酸(Y)取代组蛋白乙酰转移酶p300的位置1467处的天冬氨酸(D)。

26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中该至少一个突变导致丝氨酸(S)取代组蛋白乙酰转移酶p300的位置1289处的苯丙氨酸(F)。

27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该至少一个突变发生在CREB结合蛋白基因的序列中或编码CREBBP的序列中。

28.如权利要求27所述的方法，其中该至少一个突变导致磷酸(P)取代CREBBP的位置1494处的苏氨酸(T)。

29.如权利要求27所述的方法，其中该至少一个突变导致精氨酸(R)取代CREBBP的位置1446处的亮氨酸(L)。

30.如权利要求27所述的方法，其中该至少一个突变导致亮氨酸(L)取代CREBBP的位置1499处的磷酸(P)。

31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该受试者表达野生型EZH2蛋白，并且不表达突变体EZH2蛋白。

32.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中该受试者表达突变体EZH2蛋白。

33.如权利要求32所述的方法，其中该突变体EZH2蛋白包括除酪氨酸(Y)之外的任何氨基酸对SEQ ID NO:1的位置641处的酪氨酸(Y)的取代。

34.如权利要求32或33所述的方法，其中该突变体EZH2蛋白包括除丙氨酸

(A)之外的任何氨基酸对SEQ ID NO:1的位置682处的丙氨酸(A)的取代。

35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，其中该突变体EZH2蛋白包括除丙氨酸(A)之外的任何氨基酸对SEQ ID NO:1的位置692处的丙氨酸(A)的取代。

36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中该至少一个突变包括MYD88、STAT6A、和/或SOCS1突变。

37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中该受试者不具有MYC和/或HIST1H1E突变。

38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中该受试者(a)具有MYD88、STAT6A、和/或SOCS1突变，并且(b)不具有MYC和/或HIST1H1E突变。

39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中该受试者具有编码人类组蛋白乙酰转移酶(HAT)的序列中的突变。

40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中该受试者是人类受试者。

41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症。

42.如权利要求41所述的方法，其中该癌症是B细胞淋巴瘤。

43.如权利要求42所述的方法，其中该B细胞淋巴瘤是活化的B细胞(ABC)类型。

44.如权利要求42所述的方法，其中该B细胞淋巴瘤是生发B细胞(GBC)类型。

45.如权利要求41所述的方法，其中该癌症是滤泡性淋巴瘤。

46.一种方法，该方法包括选择患有癌症的受试者以便用EZH2抑制剂进行治疗，该选择是基于与该受试者中对这种治疗的正反应相关的至少一个突变的存在和/或基于与该受试者中对这种治疗的无反应或负反应相关的至少一个突变的缺失。

47.如权利要求46所述的方法，其中该与正反应相关的至少一个突变包括

(a)EZH2突变；

(b)组蛋白乙酰转移酶(HAT)突变；

(c)STAT6突变；

(d)MYD88突变；和/或

(e)SOCS1突变。

48.如权利要求46或47所述的方法，其中该与无反应或负反应相关的至少一个突变包括

(a)MYC突变；和/或

(b)HIST1H1E突变。

49.如权利要求46-48中任一项所述的方法，其中该方法包括在从该受试者获得的样品中检测该与正反应相关的至少一个突变和/或该与无反应或负反应相关的至少一个突变。

50.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中该方法包括基于以下来选择该受试者以便用该EZH2抑制剂进行治疗：该受试者

(a)具有MYD88突变、STAT6A突变、和SOCS1突变中的至少一个，并且

(b)不具有MYC突变和/或HIST1H1E突变中的至少一个。

51.如权利要求46-49中任一项所述的方法，其中该方法包括基于以下来选择该受试者以便用该EZH2抑制剂进行治疗：该受试者

(a)具有MYD88突变、STAT6A突变、和SOCS1突变中的至少一个，并且

(b)不具有MYC突变和HIST1H1E突变。

52.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中该至少一个突变由单个突变组成。

53.如权利要求1-51中任一项所述的方法，其中该至少一个突变包括2个或更多个突变。

54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，其中该至少一个突变包括3个或更多个突变。

55.如权利要求1-54中任一项所述的方法，其中该至少一个突变包括4个或更多个突变。

56.一种方法，该方法包括选择患有癌症的受试者以便用EZH2抑制剂进行治疗，该选择是基于在该受试者中存在与图19-22中任一个中的、展示出完全或部分反应或稳定疾病的患者的突变谱相匹配的突变谱。