本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含甲磺酸达比加群酯的固体药物制剂及其制备方法。
背景技术：
：甲磺酸达比加群酯是一种新型的非肽类直接凝血酶抑制剂，2010年10月19日经美国fda批准用于降低非瓣膜性房颤患者患中风和全身栓塞的风险的预防治疗。甲磺酸达比加群酯具有可以口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，具有良好的临床应用前景，其结构式：分子式：c34h41n7o5・ch4o3s分子量：723.86外观：淡黄色至黄色结晶性粉末溶解性：ph依赖性药物，在低ph条件下溶解度较大。易溶于甲醇，在n,n-二甲基乙酰胺中溶解，在乙醇中略溶。熔点：180±3℃，熔融时同时分解晶型：无水形式晶型ⅰ。稳定性：甲磺酸达比加群酯固体在避免湿气的条件下是稳定的。在水溶液状态下，尤其在酸性和碱性介质中，易于氧化和水解。化合物对光不敏感。由此，甲磺酸达比加群酯的稳定性是制剂开发过程中关键考虑因素。现有技术中针对甲磺酸达比加群酯的制剂研究中，原研公司在专利wo2003/074056中公布了一种制剂方法，是将酸性成分作为芯材，外覆隔离层，再将活性物质包裹在隔离层之外，这样既能保证活性物质的稳定性，又能保证活性物质在体内溶出过程中的酸性环境。但是该方法技术难度大，成本较高，不适合推广使用。专利cn104644583公开了一种含达比加群酯的多单元微丸片剂及其制备，该专利采用将达比加群酯喷涂于空白丸心会直接制成含药丸芯，制成活性药物丸芯，再与有机酸等其他辅料混合后压片。该方法通过对药物丸芯包衣从而使药物与有机酸隔离，但在压片过程中，药物丸芯上的隔离膜可能会破裂，使药物与有机酸接触，降低药物的稳定性。本申请人在现有文献公开的基础上，经过研究制得了一种稳定的甲磺酸达比加群酯胶囊制剂，该制剂稳定性好，装量差异符合限度要求，且制备工艺具有可重复性，可放大生产。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种甲磺酸达比加群酯胶囊制剂，该制剂稳定，质量可控，溶出度好。为实现上述目的，本发明的胶囊制剂含有甲磺酸达比加群酯颗粒和酒石酸微丸。所述的甲磺酸达比加群酯颗粒含有甲磺酸达比加群酯、稀释剂、助流剂、崩解剂和润滑剂；优选地，稀释剂选自甘露醇，助流剂选自二氧化硅，崩解剂选自交联聚维酮，润滑剂选自硬脂富马酸钠和二氧化硅。所述的酒石酸微丸含有酒石酸丸芯和外包衣层，其中丸芯含有酒石酸、粘合剂、助流剂，粘合剂优选为羟丙基纤维素，助流剂优选为二氧化硅，酒石酸存在颗粒和粉末两种形式，优选地，酒石酸颗粒与酒石酸粉末的重量比为1:3，外包衣层增重为20%。具体地，本申请的胶囊制剂的组成：成分比例（%）甲磺酸达比加群酯37.1甘露醇9.7二氧化硅1.7交联聚维酮5.4硬脂富马酸钠(内加)1.1硬脂富马酸钠(外加)0.4酒石酸微丸44.6优选地，每1000粒的组成为：甲磺酸达比加群酯173g甘露醇45g二氧化硅8g交联聚维酮25g硬脂富马酸钠(内加)5g硬脂富马酸钠(外加)2g酒石酸微丸208g另一优选方案，每1000粒的组成为：甲磺酸达比加群酯127g甘露醇33g二氧化硅6g交联聚维酮18g硬脂富马酸钠(内加)3.6g硬脂富马酸钠(外加)1.5g酒石酸微丸152g本发明还提供了甲磺酸达比加群酯胶囊制剂的制备方法，包括如下步骤：1.预处理将二氧化硅和交联聚维酮放入鼓风干燥箱80℃干燥至水分小于2.5%；2．称量经双人复核称量甲磺酸达比加群酯、甘露醇、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂富马酸钠，各过60目筛备用；3.初混：经双人核对投料量后，将甲磺酸达比加群酯、甘露醇、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂富马酸钠依序投入三维运动混合机中，选择转速10rpm，混合10分钟；4．制粒：将初混的原辅料放入干法制粒机中选择制粒速度14转/分、压轮转速44-47转/分、送料速度20转/分，压力1.0mpa，20目筛网制粒；5.总混：经双人核对投料量后，再将硬脂富马酸钠投入三维运动混合机中，选择转速10rpm，混合5分钟；6.灌装进行中间体检验，测定颗粒含量，根据计算结果所得实际装量，选择合适计量盘，500-700粒/分钟，采用微丸和颗粒双加料装置，将已计算好装量的酒石酸微丸进行分次胶囊填充；7.包装根据产品的要求进行包装，包装后入库。其中，上述制备方法中本发明人通过选取特定的工艺参数，如混合时间、压轮压力，压力转速，胶囊填充工艺等，使得制得的颗粒的均匀性、成型性、溶出度及装量差异均符合要求。本发明所具有的优势在于：（1）本发明采用干法制粒工艺制备甲磺酸达比加群酯颗粒；采用离心造粒工艺，将关键辅料酒石酸制成母核，表面喷涂外包衣层，制成酒石酸微丸，采用双加料装置，将上述两者灌装于胶囊中，完成甲磺酸达比加群酯胶囊的制备，使得胶囊制剂产品稳定，质量可控。（2）酒石酸微丸外包衣层在增重20%条件下，未对甲磺酸达比加群酯颗粒的稳定性造成不利影响，确保了其稳定性。（3）结合原料性质、稳定性及干法制粒要求，在辅料选择上经过认真筛选，并对辅料进行水分控制，进一步确保了制剂稳定性，同时具有良好的溶出度。（4）硬脂酸镁对处方溶出影响较大，因此选择更具亲水性的硬脂富马酸钠作为润滑剂，确保了本发明处方工艺的可行性。具体实施方案实施例1酒石酸微丸的制备*水和95%乙醇为溶剂，在工艺过程中去除。制备工艺：（1）丸芯工艺：将处方量酒石酸颗粒（30-40目）放入离心造粒包衣机中，将酒石酸粉末（100目）和二氧化硅混匀后放入供粉机中，开启主机和鼓风，调至腔内粒子流动顺畅即可。设置物料温度40℃，待颗粒升温至所需温度时开启喷枪喷浆，用3%羟丙甲纤维素水溶液对母粒进行润湿，观察颗粒润湿状况，待合适时打开供粉机开始供粉。在造粒过程中可根据实际情况及时调整主机转速、喷浆速度和供粉速度以达到最佳状况，造粒结束后取出60℃干燥至水分小于0.4%后筛分。进行包衣操作。（2）外包衣工艺：以95%乙醇溶液为分散介质，加入处方量的滑石粉、羟丙甲纤维素和红氧化铁混悬于其中，既得包衣液。将制得的酒石酸丸芯放入离心造粒包衣机中，开启主机和鼓风，调至腔内离子流动顺畅即可，设置物料温度40℃，待丸芯升温至所需温度时开启喷枪喷涂外包衣层。在造粒过程中可根据实际情况及时调整主机转速和喷浆速度以达到最佳状况，待隔离液喷涂完毕后撒少量滑石粉防止微丸间静电作用，结束后出料筛分。检测结果见下表表1含量（%）水分（%）粒径分布堆密度（g/ml）收率（%）84.50.2416-20目0.9492.3实施例2甲磺酸达比加群酯胶囊的制备甲磺酸达比加群酯173g甘露醇45g二氧化硅8g交联聚维酮25g硬脂富马酸钠(内加)5g硬脂富马酸钠(外加)2g酒石酸微丸208g制成1000粒，其中胶囊壳选羟丙甲纤维素胶囊壳，具体步骤：1.预处理将二氧化硅和交联聚维酮放入鼓风干燥箱80℃干燥至水分小于2.5%。2．称量经双人复核称量甲磺酸达比加群酯、甘露醇、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂富马酸钠，各过60目筛备用。3.初混：根据批处方，经双人核对投料量后，将甲磺酸达比加群酯、甘露醇、交联聚维酮、二氧化硅和硬脂富马酸钠依序投入三维运动混合机中，选择转速10rpm，混合10分钟。4．制粒：将初混的原辅料放入干法制粒机中选择制粒速度14转/分、压轮转速44-47转/分、送料速度20转/分，压力1.0mpa，20目筛网制粒。5.总混：根据批处方，经双人核对投料量后，再将硬脂富马酸钠投入三维运动混合机中，选择转速10rpm，混合5分钟。6.灌装进行中间体检验，测定颗粒含量，按下式计算装量。根据计算结果所得实际装量，选择合适计量盘，500-700粒/分钟。采用微丸和颗粒双加料装置，将已计算好装量的酒石酸微丸进行分次胶囊填充。计算公式：实际装量=主药规格/颗粒主药的百分含量7.包装根据产品的要求进行包装，包装后入库。实施例3规格110mg甲磺酸达比加群酯127g甘露醇33g二氧化硅6g交联聚维酮18g硬脂富马酸钠(内加)3.6g硬脂富马酸钠(外加)1.5g酒石酸微丸152g制成1000粒，其中胶囊壳选羟丙甲纤维素胶囊壳，具体制备方法同实施例1.实验例1实施例与市售品不同溶出介质溶出曲线比较分别比较150mg规格（实施例2）和110mg规格（实施例3）与市售对照品pradaxa®150mg规格（批号：106344，有效期至2013.06）和110mg规格（批号：207801，有效期至2015.08）在0.01mol/l盐酸溶液、0.1mol/l盐酸溶液、水、醋酸盐缓冲液（ph4.5）和磷酸盐缓冲液（ph6.8）等溶出介质中进行了溶出度曲线对比，考察本品与pradaxa®在不同溶出介质中的溶出趋势的相似性。相关结果见下表：表1150mg市售品与实施例2溶出行为比较表2110mg市售品与实施例3溶出行为比较实施例与市售品有关物质比较表3实施例与市售品有关物质比较以上结果表明，实施例中有关物质低于市售品有关物质且符合质量标准规定，自制工艺质量可控。当前第1页12