去甲文拉法辛盐酸盐药物组合物及其制备方法与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有去甲文拉法辛盐酸盐的片剂及其制备方法。
背景技术：
：文拉法辛是一种苯乙胺类新型抗抑郁药，是第一个5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取强抑制药，多巴胺弱抑制药，与同类药物相比，具有起效快、不良反应较少等优点，是重症抑郁症的一线治疗药物。去甲文拉法辛是文拉法辛的主要代谢产物，通过选择性阻断5-羟色胺以及去甲肾上腺素的重摄取，达到抗抑郁的效果。去甲文拉法辛由惠氏开发，以其琥珀酸盐形式上市；美国专利no.2004044241公开了去甲文拉法辛琥珀酸盐。已有数家公司向fda提交该盐的仿制药申请，如anchen、apotex、dr.reddy’slaboratories、intellipharmaceutics、lupin、mylan、roxane、sandoz、teva、watson(actavis)、wockhardt、zydus。但亦有需求研究开发该代谢物的其他形式。比如，sepracor公司研究了其光学异构体，如au2005200129公开了(+)-o-去甲文拉法辛自由碱及其制备。再如，经fda批准上市的alembic、osmotica公司的新药，均为其自由碱形式。再如，teva公司与印度的sun公司向fda申请的新药为其富马酸盐，目前teva公司已停产，sun公司已被批准，该盐在美国专利no.4,535,186公开。其他在研的盐为草酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、saccharinate盐、甲酸盐，如美国专利no.2003236309公开了其甲酸盐。中国专利cn102249936b涉及去甲文拉法辛盐酸盐的水合物及其制备方法。惠氏公司在中国申请的发明专利cn100567253c提到的琥珀酸去甲文拉法辛具有特别适宜用作药物的性质，包括改善的溶解度、渗透性和生物利用度，在水中的溶解度一般大于30mg/ml。teva公司在fda公布的说明书上明确提到富马酸去甲文拉法辛微溶于水，fda公布在ph1.0水溶液中的溶解度为61.8mg/ml，约为去甲文拉法辛的561倍，盐酸去甲文拉法辛根据《中国药典》2015版凡例测定溶解性为极易溶解。由以上信息可知，水中溶解度由大到小排序为盐酸去甲文拉法辛>琥珀酸去甲文拉法辛>富马酸去甲文拉法辛>去甲文拉法辛。惠氏公司上市的琥珀酸去甲文拉法辛缓释片片芯组成为琥珀酸去甲文拉法辛、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石粉、二氧化钛和黄原胶，其中二氧化钛和黄原胶是包衣材料组合物。teva公司研制的富马酸去甲文拉法辛缓释片组成成分为富马酸去甲文拉法辛、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁；sun公司上市的富马酸去甲文拉法辛缓释片组成成分为富马酸去甲文拉法辛、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、滑石粉和硬脂酸镁，包衣材料组合物是氧化铁红和胶态二氧化硅。由于琥珀酸去甲文拉法辛缓释片、富马酸去甲文拉法辛缓释片中的活性成分的溶解性相对与盐酸去甲文拉法辛小，工艺相对来说也比较简单，采用简单的湿法制粒工艺即可完成。盐酸去甲文拉法辛极易溶于水，对于片剂来说，有利于提高去甲文拉法辛的生物利用度；但是由于盐酸去甲文拉法辛极的溶解性与琥珀酸去甲文拉法辛的溶解性相差较大，要得到与琥珀酸去甲文拉法辛缓释片(商品名pristiq)一样的体外溶出速率和体内生物利用度，需对盐酸去甲文拉法辛处方进行筛选和优化。另外，由于盐酸去甲文拉法辛极易溶于水，普通的湿法制粒工艺很容易造成粘合剂加入不均匀，制得的颗粒大小不均匀，硬度太大，不容易压片，或者制备的素片硬度特别小，导致无法包衣，很难实现工业化生产。技术实现要素：本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种新的去甲文拉法辛盐酸盐的药物组合物及其制备方法。本发明提供的去甲文拉法辛盐酸盐药物组合物，由去甲文拉法辛盐酸盐水合物、凝胶骨架材料和填充剂、润滑剂、抗黏剂按下述重量配比组成，其中去甲文拉法辛盐酸盐占组合物重量比为10％～45％，凝胶骨架材料占组合物重量比为50％～80％，填充剂占组合物重量比为0.5％～10％，抗黏剂占组合物重量比为0.5％～3％，润滑剂占组合物重量比为0.1％～2％；还可以是去甲文拉法辛盐酸盐占组合物重量比为10％～40％，凝胶骨架材料占组合物重量比为50％～80％，填充剂占组合物重量比为2％～6％，抗黏剂占组合物重量比为1％～3％，润滑剂占组合物重量比为0.5％～2％。其中，凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、海藻酸钠或黄原胶，可以是羟丙甲纤维素。填充剂选自微晶纤维素、乳糖或蔗糖，可以是微晶纤维素。抗黏剂选自滑石粉或胶态二氧化硅，可以是滑石粉。润滑剂选自硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇类或月桂醇硫酸钠，可以是硬脂酸镁。作为本发明优选的一种实施方式，羟丙甲纤维素亲水凝胶骨架片处方组成相对简单。羟丙甲纤维素作为骨架材料，加入填充剂或致孔剂(微晶纤维素、乳糖、蔗糖等)，润滑剂、抗粘剂等即形成完整片芯处方。羟丙甲纤维素遇水时能水化形成凝胶层，药物从骨架片中释放的机制主要有凝胶层扩散和凝胶层溶蚀两种，制得缓释制剂具有长达24h缓释作用。微晶纤维素作为常用的填充剂，在羟丙甲纤维素亲水凝胶骨架片与液体接触时形成不溶性间隙，有利于药物的缓慢释放，而乳糖、蔗糖等水溶性填充剂，在羟丙甲纤维素亲水凝胶骨架片与液体接触时溶解，羟丙甲纤维素被“稀释”，实现药物缓慢地释放。润滑剂和抗粘剂的作用在于促使制备工艺的顺利进行，减少压片时的粘冲现象。处方筛选发现，凝胶骨架材料尤其是羟丙甲纤维素的用量超过30％时，能表现出很好的缓释效果，且随用量的增加，缓释作用增强，释药速度减慢，为了达到不同的释放效果，凝胶骨架材料的用量可到到80％以上。但是随着凝胶骨架材料的用量增加，对于制剂工艺造成挑战。去甲文拉法辛盐酸盐药物组合物的制备方法包括以下步骤，a、将去甲文拉法辛盐酸盐、部分凝胶骨架材料和填充剂混合均匀；b、喷雾加入润湿剂制粒，制得的湿颗粒进行干燥、整粒后得到干颗粒；c、加入剩余部分凝胶骨架材料、润滑剂和抗黏剂总混后压片。其中，润湿剂选自乙醇或不同体积比的乙醇水溶液；乙醇水溶液中，乙醇的体积比大于等于60％。润湿剂以喷雾的方式加入，加入速度为5克/秒～40克/秒。本发明提供的盐酸去甲文拉法辛药物组合物，体外释放曲线与参比制剂基本一致，并且具有很好的稳定性。本发明采用湿法制粒工艺制备含有高比例凝胶骨架材料的盐酸去甲文拉法辛药物组合物，克服了制剂工艺粘合剂加入不均匀、制得的颗粒大小不均匀硬度太大，不容易压片等问题，生产工艺操作简便、生产过程顺利易于工业化生产。附图说明图1是实施例16样品加速6个月体外释放度结果；图2是实施例16样品长期24个月体外释放度结果。具体实施方式下面结合实施例，对本发明方案进行详细描述。下面实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。制备方法及质量评测方法：a、制备方法：将部分羟丙甲纤维素k100m、盐酸去甲文拉法辛和微晶纤维素在湿法制粒锅中混合，然后用喷雾加入润湿剂制粒，润湿剂加入速度是5g-40g/s，干燥并整粒，加入剩余部分羟丙甲纤维素k100m、滑石粉、硬脂酸镁混合，然后压片。b、质量评测(1)制得颗粒的均匀性、整粒时难易程度、干颗粒堆密度。(2)溶出试验根据《中国药典》2015年版四部通则特性检查法0931溶出度与释放度测定法一法篮法对制备的制剂进行溶出试验。测量条件如下所述。试验溶液：0.9％nacl溶液转速：100rpm试验液体积：900ml取样时间点：2h、4h、8h、12h、24h(3)溶出特性的相似性采用相似因子评价自制制剂与参比制剂溶出行为差异，计算公式如下：rt为t时间参比样品平均溶出量；tt为t时间自制样品平均溶出量；n为取样时间点的个数。评判标准：1、采用相似因子(f2)法比较溶出曲线相似性时，一般情况下，当两条溶出曲线相似因子(f2)数值不小于50时，可认为溶出曲线相似。2、当自制样品和参比样品在15分钟的平均溶出量均不低于85％时，可认为溶出曲线相似。实施例1-6设计6个试验考察润湿剂的浓度对制得颗粒状态、过筛难易程度及干燥后颗粒堆密度大小，确定乙醇/水的比例。(a)素片的处方表1单位：mg(b)将上述处方按照a、制备方法进行制备，考察制备过程中制粒工序的难易程度，每个试验主要以颗粒的均匀性、整粒时难易程度、干颗粒堆密度为评价指标进行评价。表2：评价结果如表2所示，乙醇浓度为60％～95％或无水乙醇时制得的颗粒均匀，容易过筛，且物料堆密度适中，利于压片时物料的填充。实施例7-10设计4个试验考察不同羟丙甲纤维素的用量对溶出的影响，溶出特性用f2因子进行评价。(a)素片的处方表3单位：mg(b)将上述处方按照a、制备方法进行制备，f2因子为考察指标进行评价。表4：评价结果(单位：％)如表4所示，羟丙甲纤维素用量在50％～80％释放曲线相似。当羟丙甲纤维素用量小于50％，释放曲线不相似；当羟丙甲纤维素用量大于80％，按照a、制备方法难以制备片剂。实施例11-14设计4个试验考察不同羟丙甲纤维素的用量对溶出的影响，溶出特性用f2因子进行评价。(a)素片的处方表5单位：mg(b)将上述处方按照a、制备方法进行制备，f2因子为考察指标进行评价。表6：评价结果(单位：％)如表6所示，羟丙甲纤维素用量在60％～80％释放曲线相似。实施例15-16设计2个试验考察不同制粒参数工艺对溶出的影响，溶出特性用f2因子进行评价，并考察工艺的可放大性及产业化生产(20万片)。(a)处方组成表7单位：mg(b)实施例15制备工艺a.润湿剂溶液的配制：将处方量的纯化水和乙醇加入配料桶中，搅拌均匀，制得70％乙醇水溶液，即得润湿剂。b.混合：将处方量微晶纤维素ph200、盐酸去甲文拉法辛及羟丙甲纤维素k100m(内加)加入湿法混合制粒机，150rpm搅拌10分钟。c.制粒：将润湿剂溶液加入到lhs50湿法混合制粒机中，开始ⅰ速搅拌制粒4分钟，ⅱ速搅拌制粒3分钟，制粒结束后出料。搅拌桨：ⅰ速150rpmⅱ速180rpm切碎刀：ⅰ速1500rpmⅱ速2000rpmd.干燥：将湿颗粒装入gpcg15沸腾微丸包衣机中，设定进风温度50℃，启动沸腾微丸包衣机开始干燥，控制物料温度为40±10℃，颗粒水分控制在3.00％～6.00％。e.整粒：确认多功能整粒机已安装1.5mm完好筛网，设定多功能整粒机回转刀速度为转速为300～500rpm，整粒。f.总混：将已整粒的干颗粒、羟丙甲纤维素k100m(外加)、滑石粉和硬脂酸镁加入到固定料斗混合机内，设定速度为10rpm，混合20min，取样检测颗粒含量和水分。g.采用p2020旋转压片机压制50mg规格片剂，根据颗粒含量计算应压片重，设定压片相关参数：压片速度：30～120千片/小时，填料器转速：20～100rpm，填料深度9.50～13.50mm，药片主压厚度0.50～3.00mm，药片预压厚度1.30～3.00mm，主压力平均值：8.0～20.0kn，冲头尺寸为φ10.5mm浅凹型。控制重量差异应为±5％，硬度为5.00～18.00kg/cm2，脆碎度≤1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。h.包衣：①配制包衣液：将处方量乙醇与纯化水加至气动搅拌桶中，开启搅拌，搅拌下加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型，85g68918)，待完全加入后开始计时，搅拌时间不小于60min，至分散均匀，过100目筛，备用。②包衣参数：取片芯置于高效包衣锅中，设定包衣相关参数：设定进风温度55～65℃，包衣锅转速6～12rpm，蠕动泵转速6～20rpm，包衣过程中控制片床温度为35～45℃，至包衣增重2.0％～3.0％时，停止包衣。(c)实施例16制备工艺a.润湿剂溶液的配制：将处方量的纯化水和乙醇加入配料桶中，搅拌均匀，制得70％乙醇水溶液，即得润湿剂。b.混合：将处方量微晶纤维素ph200、盐酸去甲文拉法辛及羟丙甲纤维素k100m(内加)加入湿法混合制粒机，150rpm搅拌10分钟。c.制粒：开动搅拌桨和切碎刀制粒，采用ⅰ速进行制粒，同时将润湿剂溶液加入到lhs50湿法混合制粒机中，控制润湿剂的加入速度为5克/秒～40克/秒，调节喷雾压力为0.1mpa，待润湿剂加入结束后继续ⅰ速搅拌制粒4分钟，ⅱ速搅拌制粒3分钟，制粒结束后出料。搅拌桨：ⅰ速150rpmⅱ速180rpm切碎刀：ⅰ速1500rpmⅱ速2000rpmd.干燥：将湿颗粒装入gpcg15沸腾微丸包衣机中，设定进风温度50℃，启动沸腾微丸包衣机开始干燥，控制物料温度为40±10℃，颗粒水分控制在3.00％～6.00％。e.整粒：确认多功能整粒机已安装1.5mm完好筛网，设定多功能整粒机回转刀速度为转速为300～500rpm，整粒。f.总混：将已整粒的干颗粒、羟丙甲纤维素k100m(外加)、滑石粉和硬脂酸镁加入到固定料斗混合机内，设定速度为10rpm，混合20min，取样检测颗粒含量和水分。g.采用p2020旋转压片机压制50mg规格片剂，根据颗粒含量计算应压片重，设定压片相关参数：压片速度：30～120千片/小时，填料器转速：20～100rpm，填料深度9.50～13.50mm，药片主压厚度0.50～3.00mm，药片预压厚度1.30～3.00mm，主压力平均值：8.0～20.0kn，冲头尺寸为φ10.5mm浅凹型。控制重量差异应为±5％，硬度为5.00～18.00kg/cm2，脆碎度≤1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。h.包衣：①配制包衣液：将处方量乙醇与纯化水加至气动搅拌桶中，开启搅拌，搅拌下加入处方量薄膜包衣预混剂(胃溶型，85g68918)，待完全加入后开始计时，搅拌时间不小于60min，至分散均匀，过100目筛，备用。②包衣参数：取片芯置于高效包衣锅中，设定包衣相关参数：设定进风温度55～65℃，包衣锅转速6～12rpm，蠕动泵转速6～20rpm，包衣过程中控制片床温度为35～45℃，至包衣增重2.0％～3.0％时，停止包衣。(d)评价指标：已生产过程是否顺利和f2因子为考察指标进行评价。表8：工艺评价结果表9：释放度评价结果时间参比制剂(d16404)实施例15实施例162h2737294h4256438h64756212h77887324h10010298相似因子/4979结论/不相似相似表10：实施例16样品加速(40℃±2℃，rh75％±5％)6个月释放稳定性结果表11：实施例16样品长期24月(30℃±2℃，rh65％±5％)的释放稳定性结果。时间0月3月6月9月12月18月24月2h293131303029314h434745464543428h6265676566666512h7376797581808124h98969996979897表12：实施例16样品长期24月(30℃±2℃，rh65％±5％)的有关物质稳定性结果。实施例17按照实施例16的处方，手工混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣制得样品，其中润湿剂是一次性加入的，手工制备过程较为顺利。实施例17制得的样品，释放稳定性、有关物质稳定性均与实施例16制备的样品基本一致。当前第1页12