本发明属于医药加工领域，具体涉及一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。
背景技术：
炎琥宁(potassiumsodiumdehydroandrographolidesuccinate，psds)，是穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，被誉为“中药抗生素”，具有清热解毒及抗病毒作用。
但是，目前药物用炎琥宁，一般制备工艺为：从中药穿心莲中提取穿心莲内酯，再经酯化、脱水、成盐精制，最终合成炎琥宁。在该合成过程中，半脂羟基脂化与碳酸氢钾生成单钾盐时，需加入碳酸氢钠溶液。而上述步骤，很容易加入过量的碳酸氢钠，从而使成品钠盐过量。因此，该步骤在实际操作中，往往存在ph变化大，不利于生产的情况。同时，如果产成品中含过量钠盐，容易使产品发生进一步水解，析出过多杂质，一方面影响药品的贮存效期，另一方面，析出的杂质也可能影响药品本身的稳定性，在治疗中使患者产生更多的副作用。而稳定、高效生产炎琥宁的生产工艺还有待研究。
同时，现有技术中，对已提取的炎琥宁，均为注射给药。但炎琥宁作为一种中药提取物，在提取过程中，未能完全除尽其中的鞣质及其他生物大分子，而这些大分子物质经注射直接进入血液循环，易引起过敏反应或热原样反应。
目前，虽有一些将炎琥宁制成肠溶片剂的尝试，但因炎琥宁是中性药物，在水中易溶解，在弱酸性条件下不稳定，制成普通制剂口服后，易被胃酸破坏，生物利用率低。而炎琥宁自身对水、热、光均非常敏感，制药过程对生产工艺要求很高，常规的制药温度、时间等参数，对炎琥宁制剂不仅不具有普遍适用性，还可能因为条件不合适，造成药效被破坏。而且，制片剂对工艺要求更高，离心速度过大，很容易引起片剂粉碎；同时，因为没有外壳保护，有效成分比其它制剂更容易与外界环境接触从而失效，导致最终成品中有效成分的含量和精度低，治疗效果无法满足临床需求。
因此，摸索出一套完整有效，疗效优异，可投入临床应用的炎琥宁肠溶片及制备方法，具有重要的现实意义。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种高效的炎琥宁肠溶片及制备方法。
为实现上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：一种高效的炎琥宁肠溶片，以精制炎琥宁为有效成分，加入药学上可接受的辅料，组成特定组方；所述特定组方的重量组成为：10％～40％的精制炎琥宁，15％～40％的按质量比为1:1～3:1混合的乳糖+微晶纤维素，1～3％的羟丙纤维素，5％～15％的微粉硅胶，0.1～3％的十二烷基硫酸钠，0.01～0.03％的抗氧剂，5％～40％的隔离层材料，5％～90％的肠溶层材料，2％～10％的增塑剂；所述精制炎琥宁的精度≥98.5％，其制备方法为：以穿琥宁为原料，加入无水亚硫酸钠和乙醇，配制为穿琥宁溶液备用，再将khco3和na2co3的混合溶液加入穿琥宁溶液中进行反应，反应至co2产生完毕后，水浴加热，加入适量的无水乙醇，使反应液含醇量＞85％，而后冷却结晶，再用乙醇洗涤、干燥晶体，即得精制炎琥宁；所述隔离层材料为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇20000按质量比为1:0.5～1:2的比例混合。
优选的，所述的抗氧剂为半胱氨酸、亚硫酸钠、柠檬酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种混合。
优选的，所述的肠溶层为醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂ⅱ、丙烯酸树脂ⅲ、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯中的一种或几种混合。
优选的，所述的增塑剂为peg6000。
相应的，所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备方法，其具体步骤包括：
(1)用乙醇水溶液将羟丙纤维素制成溶液a，再在溶液a中加入十二烷基硫酸钠和抗氧剂，配制为粘合剂b；
(2)将炎琥宁、乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛，混匀为粉末c，加入粘合剂b中，压片得肠溶片片芯d，控制水分在1％～10％以内；
(3)用纯化水或乙醇水溶液将隔离层材料配置成溶液e；
(4)将片芯d加入溶液e中，用制粒包衣机对其进行隔离层包衣，得片芯f；
(5)用纯化水或乙醇水溶液将肠溶层材料配制溶液g，并放入制粒包衣机内，对片芯f进行肠溶层包衣，得炎琥宁肠溶片。
优选的，所述的高效的炎琥宁肠溶片的制备工艺，用制粒包衣机进行隔离层包衣时，控制转速2～8rpm、设置进风温度90～110℃，雾化压力0.1～0.4mpa、泵液速度10～30rpm，控制片床温度35～45℃，片剂f增重控制在片芯d重量的10％～40％。
优选的，在制粒包衣机内对片剂f进行肠溶层包衣，控制锅转速3～10rpm、设置进风温度60～80℃，雾化压力0.1～0.4mpa、泵液速度15～40rpm，控制片床温度38～43℃，炎琥宁肠溶片增重控制在片剂f重量的10％～80％。
相应的，所述的炎琥宁肠溶片，在医学上的应用。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种炎琥宁肠溶片及其制备方法，疗效优异，可满足临床治疗需要。
2、本发明提供的炎琥宁制备方法，减少了传统工艺的重复干燥、溶解、升温等过程，从而极大地减少了杂质的生成；同时，因加入钾钠盐的比例已固定，所以在贮存过程和生产出的制剂很稳定，杂质析出量比传统工艺低，可稳定、高效地制备炎琥宁原材料，减少副作用的发生，提高产成品的疗效。
3、本发明经过多次试验和反复筛选，最终提供了一套专用于生产炎琥宁肠溶片的制备工艺及参数。其中，严控离心速度，避免片芯粉碎；将加工时接触药品的温度严格控制在40±5℃，既避免了有效成分因温度过高而产生降解，也避免了药物与空气接触过长从而产生杂质，有效保护炎琥宁的活性成分，保证产生品的药效。
4、通过严格控制隔离层与肠溶层的增重，本发明提供的肠溶片，可在规定的酸性介质(胃酸)中，保持2小时的形态完整，药物不释放或几乎不释放；同时，可在ph＝6.8的磷酸盐缓冲液(人工肠液)中，45分钟内快速溶解并释放药物。从而达到药物在胃中不会释放，而到达肠道后会迅速溶解、释放的目的，避免有效成分被胃酸破环，有效提高炎琥宁口服给药生物利用率，在保证了疗效的同时又避免了注射给药所可能带来的不良反应。
5、传统肠溶包衣材料的隔离层一般使用羟丙基甲基纤维素、虫胶、明胶、阿拉伯胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素，本发明在隔离层中创造性地添加了聚乙二醇20000(以下简称为peg20000)，既增加了药物的稳定性，也明显增加了产成品到达靶地点时释放药物的能力，从而提高有效成分在肠道内的吸收量，增加了药效。
6、本发明生产工艺过程简单，易于操作和进行工业化生产。
具体实施方式
实施例1：制备精制炎琥宁
采用市售穿琥宁，与亚硫酸钠进行脂化反应后，再与碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或按特定的比例直接合成炎琥宁，减少重复干燥、溶解、升温等过程。具体制备方法为：以穿琥宁为原料，在提取罐中加入无水亚硫酸钠和90％乙醇，同时通氮气保护，搅拌混匀，水浴加热，控温在60℃。原料溶解后停止加热，缓慢滴加19％khco3和10％na2co3混合溶液(按质量比1:1混合)，产生co2气体，反应液中有晶体析出，待co2产生完毕后，于水浴中控温60℃左右加热至溶解，再加入适量的无水乙醇，使反应液的含醇量大于85％，充分混匀，静置至室温，有晶体析出，置冷库中继续冷却析晶。随后，用95％乙醇分3次洗涤，抽干，常温下真空干燥。得精制炎琥宁，精度为99.5％。
实施例2：优选隔离层材料
(1)炎琥宁肠溶片的组方如表1所示。
表1炎琥宁肠溶片组方
因制备乳糖与微晶纤维素混合物时，按质量比为2:1的比例一次性配制完成，故为了方便操作，全文均选择2:1的比例。实际操作中，乳糖：微晶纤维素＝1:1～3:1均可。如果超过这个比例，乳糖过高，则可能造成后期压片成型困难。
(2)以表1各组方的质量分数为基础，分别选择不同精度的炎琥宁，及不同材料、不同质量比的隔离层材料，进行炎琥宁、隔离层材料的筛选，具体选择如表2所示。
表2炎琥宁、隔离层材料选择
(3)制备片芯。用60％的乙醇水溶液(乙醇水溶液浓度在20％～80％之内，都能满足要求)将羟丙纤维素溶解，加入十二烷基硫酸钠及抗氧剂，配制为成固含量为8％左右的溶液(为控制产品质量，固含量需控制在3％～15％以内)，做粘合剂备用；将炎琥宁和乳糖、微晶纤维素、微粉硅胶过筛，加入高速混合湿法制粒机混合搅拌，再加入配制好的粘合剂进行制粒；再加入沸腾干燥机中干燥，水分控制在2％～5％以内；将制好的颗粒用整粒机进行整粒，采用高速旋转压片机进行压片，即得炎琥宁肠溶片片芯。
(4)隔离层包衣。将纯化水或80％的乙醇水溶液(乙醇水溶液溶度在20％～90％范围内均可以)将上述隔离层材料混匀，调制为固含量5％的溶液(为控制产品质量，固含量需控制在3％～15％)，用气泵搅拌机搅拌均匀。在高速离心制粒包衣机内，对上述片芯进行隔离层包衣。控制包衣锅转速2～8rpm、设置进风温度90～110℃，雾化压力0.1～0.4mpa、泵液速度10～30rpm，控制片床温度35～45℃，颗粒增重控制在包衣前重量的10％～30％，增重最多不能超过包衣前重量的40％，否则会影响产成品在目标位置的溶解速度和降解率。
(5)肠溶层包衣。用peg6000和纯化水或80％的乙醇溶液将肠溶层材料配制成固含量为10％的肠溶包衣液(为控制产品质量，固含量需控制在3％～15％)。将所述包衣液用气泵搅拌机搅拌均匀，而后采用高速离心制粒包衣机，进行肠溶层包衣。控制包衣锅转速3～10rpm、设置进风温度60～80℃，雾化压力0.1～0.4mpa、泵液速度15～40rpm，控制片床温度38～43℃，颗粒增重控制在包肠溶衣前重量的40％～60％，得炎琥宁肠溶片。
其中，颗粒增重在10％～80％之间，都能达到胃中较长时间内溶解率较低、肠道中较短时间内溶解率较高的目的，但增重在40％～60％时，效果最佳，可以实现在胃中保持稳定形态(溶解量≤10％)2个小时以上，在肠道中45分钟内溶解(溶解量≥80％)。
(6)药物溶解度测定。测定所述肠溶片在ph＝6.8的磷酸盐缓冲液(模拟肠溶液)中的溶出量；在0.1mol/l盐酸液(模拟胃液)中的溶出量，结果如表3。
表3炎琥宁肠溶片溶出结果
由表可知：
1)在炎琥宁为精制炎琥宁，隔离层材料为羟丙基甲基纤维素：peg20000＝1:1时(例3)，效果最佳。
2)由例3和例8可知，隔离层材料确定时，炎琥宁的精度对肠溶片的溶解度影响不大。
3)单独使用羟丙基甲基纤维素(例6)，虽然能够达到标准，但在胃中溶解度偏高；单独使用peg20000(例7)，在胃中溶解度超标；唯有两者按特定比例配合使用，才能达到最佳效果。
4)单独或配合使用常规药用隔离层材料：明胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素，无法达标或达标后效果不好。
实施例3：炎琥宁肠溶片制备及疗效测试
(1)炎琥宁肠溶片组方如表4所示。
表4炎琥宁肠溶片组方
(2)按实施例1的方法制备精制炎琥宁，精度为99.5％。
(3)按实施例2的方法，按步骤(1)的组方，进行片芯制备、隔离层包衣和肠溶层包衣，得炎琥宁肠溶片。
(4)产成品稳定性测试。
选取按上述方法制得的同一批次的炎琥宁肠溶片，随机分为等量的a、b、c三组。同时，使用常规炎琥宁，不添加peg20000，使用传统压片工艺，制备一批普通炎琥宁肠溶片，作为对照组，具体制备方法为：称取普通炎琥宁(精度94％±1％)40g、微晶纤维素120g、预胶化淀粉70g，过筛后加入95％乙醇，制软丸，60℃干燥1h，过筛整粒后，加入cms-na4g、微晶硅胶10g，冲模压片，再用聚丙烯酸树脂65g、乙基纤维素35g、聚乙二醇1.7g包肠溶层，即得普通炎琥宁肠溶片1000份。
上述四组，分别于0、1、2、3、6、9、12、18、24个月，用高效液相色谱仪色谱法对产生品中炎琥宁的含量变化进行测试，每次每组测定100mg，结果如表5所示。
表5产成品中炎琥宁含量变化表(％)
从上表可明显看出，本发明采取的制丸工艺，将产成品中有效成分(炎琥宁)的稳定性提高了一倍以上。
(5)产成品对h1n1型流感病毒的治疗效果测试。
选取按步骤(3)现制备的炎琥宁肠溶片和制备后放置12个月以后的炎琥宁肠溶片，分别命名为制剂a1和a2；选取按步骤(4)常规制法现制备的和放置12个月以后的炎琥宁肠溶片，分别命名为制剂b1和b2，备用。
选取初始平均体重为160±5g的实验用大鼠，随机分为7组，每组10只(雌雄各半)，分别为：空白对照组，病毒对照组，炎虎宁注射剂组，炎琥宁肠溶片组a1，炎琥宁肠溶片组a2，炎琥宁肠溶片组b1，炎琥宁肠溶片组b2。空白对照组不作病毒感染处理，不给药，正常喂食。其余各组，将大鼠用乙醚进行麻醉，滴鼻感染h1n1病毒，每只大鼠感染量为80μg。确认感染后，病毒对照组不给药；炎琥宁肠溶片a1、a2、b1、b2组，分别用肠溶片a1、a2、b1、b2进行灌胃给药，剂量为40mg/kg/次，每天给药两次；注射剂对照组肌肉注射给药，剂量为40mg/kg/次，每天给药一次。给药后的第5天，将各组大鼠处死，精密天平称其体重，解剖大鼠，取鼠肺，生理盐水浸泡，冲洗，滤纸吸干水分，称肺重，观察肺病变，计算平均肺指数及肺病变抑制率。结果见表6所示。
表6炎琥宁肠溶片对流感病毒的治疗效果
其中，肺病变程度以“+”计：75<++++<100，50<+++<75，25<++<50，0<+<25，-表示未发生病变；
平均肺指数＝平均肺重/平均体重；
肺指数抑制率＝(病毒对照组平均肺指数-实验组平均肺指数)/病毒对照组平均肺指数。
从上表可看出：
1)、本发明现制备的炎琥宁肠溶片治疗效果最好，远高于常规制法现制备制剂的效果，甚至高于注射剂组；
2)、本发明制备的炎琥宁肠溶片药效稳定，放置12个月后，仍然能达到很好的治疗效果；
3)、常规制法制备的炎琥宁肠溶片，虽然也有一定作用，但无论是治疗效果，还是药效稳定性，都明显弱于本发明。