一种葫芦素B固体分散体及其制备方法与流程

【技术领域】

本发明属于中药制药技术领域。更具体地，本发明涉及一种葫芦素b固体分散体，还涉及所述葫芦素b固体分散体的制备方法。

背景技术：

葫芦素(cucurbitacin)是一类从葫芦科及其它科属等多种植物中提取的高度氧化的四环三萜类化合物。目前己发现40多种葫芦素，它们具有多种药理活性。葫芦素b(cucurbitacinb，cub)在葫芦素家族中含量最丰富，其化学结构式如下：

葫芦素b为淡黄白色粉末，味极苦，在二氯甲烷、乙酸乙酯中易溶，溶于乙醇、甲醇，在水和石油醚中几乎不溶。

研究表明，葫芦素b具有保护肝、消炎和抗肿瘤等多种药理作用。葫芦素b在bcs分类系统中属于第四类药物，即低溶解性-低渗透性药物；其水溶性差，吸收差，因此限制其临床应用与开发。

目前国内市场上销售的剂型是葫芦素片，它用于肝炎和原发性肝癌的辅助治疗。一日3次，三个月为一疗程。服用这种药物的患者会出现腹部不适、腹泻、恶心等以胃肠道为主的一些不良反应。

因此，目前葫芦素制剂研究主要集中于纳米制剂，其中包括磷脂胆酸盐混合胶束口腔速溶膜、磷脂复合物、口服脂质纳米乳剂、固体脂质纳米粒、葫芦素b-姜黄素复合脂质体、注射用葫芦素b固体脂质纳米粒、固体脂质纳米粒等，取得了一定的成效。将葫芦素b制备成上述制剂可以改善其溶解性，增加渗透性，从而提高生物利用度。上述含有葫芦素b的纳米制剂工艺比较复杂，对设备要求较高。

目前，尚未见到有关葫芦素b固体分散体的报道。固体分散体通常具有以下特点：

(1)能够将药物高度分散，药物能形成分子、胶体、微晶或无定形的分散状态，可大大改善药物的溶出及吸收，从而提高生物利用度；

(2)如果载体材料为亲水性的，可以将难溶性药物制备成高效、速效的制剂；

(3)药物在载体材料包蔽作用下，可避免与空气接触，从而减缓药物生产、贮存过程中的氧化和水解作用，还能掩盖药物的刺激性和不良气味。

固体分散体制备工艺简单，将葫芦素b制备成固体分散体，可以提高其生物利用度，增加药效。

人们对葫芦素的制剂进行了大量研究，并申请许多专利，例如cn106137966a涉及葫芦素b纳米脂质体及其制备方法、cn104922066a公开一种含有葫芦素的乳剂及其制备方法、cn103735555a公开了一种葫芦素药物组合物及其制药用途、cn1947718涉及葫芦素分散片及其制备方法、cn1879631涉及葫芦素口服速释片剂及其制备方法、cn1872076涉及一种葫芦素滴丸及其制备方法、cn1839849葫芦素新型软胶囊及其制备工艺、cn1723906葫芦素脂质体及其制备方法、cn1543965葫芦素滴丸及其制备工艺等，但没有葫芦素b固体分散体的相关报道及其专利申请。

技术实现要素：

[要解决的技术问题]

本发明的目的是提供一种葫芦素b固体分散体。

本发明的另一个目的是提供所述葫芦素b固体分散体的制备方法。

[技术方案]

本发明是通过下述技术方案实现的。

本发明涉及一种葫芦素b固体分散体。

所述的葫芦素b固体分散体是由葫芦素b与载体材料按照重量比1：3～10组成的。

根据本发明的另一种优选实施方式，所述的葫芦素b固体分散体是由葫芦素b与载体材料按照重量比1：4～7组成的。

根据本发明的另一种优选实施方式，所述的载体材料是一种或多种选自泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(hpmc)、聚乙二醇(peg-6000)或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)的载体材料。

根据本发明的另一种优选实施方式，它是片剂、胶囊、缓释片或颗粒剂剂型。

本发明还涉及一种葫芦素b固体分散体的制备方法。

该制备方法的步骤如下：

a、配制混合物溶液

按照葫芦素b与有机溶剂的重量比为1：2～4，将葫芦素b超声溶解于有机溶剂中，得到葫芦素b溶液；

按照载体材料与有机溶剂的重量比为1：6～10，将载体材料超声溶解于有机溶剂中，得到载体材料溶液；

将葫芦素b溶液与载体材料溶液按照葫芦素b与载体材料重量比为1：3～10混合均匀，再超声得到所述的混合物溶液；

b、干燥

在压力0.01～0.02mpa与温度50℃的条件下减压蒸馏除去步骤a混合物溶液中的有机溶剂，残留稠膏进行干燥、研磨、过筛，收集粒度小于80目粉末，得到所述的葫芦素b固体分散体。

根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤a中，所述的有机溶剂是一种或多种选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的有机溶剂。

根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤a中，葫芦素b超声溶解2～4min；载体材料超声溶解3～5min；葫芦素b与载体材料混合超声16～24min。

根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤b中，减压蒸馏使用的设备是旋转蒸发仪。

根据本发明的另一种优选实施方式，在步骤b中，残留稠膏干燥直到其有机溶剂含量为以重量计1.0％以下。

根据本发明的另一种优选实施方式，所述的葫芦素b固体分散体制成片剂、胶囊、缓释片或颗粒剂剂型。

下面将更详细地描述本发明。

本发明涉及一种葫芦素b固体分散体。所述的葫芦素b固体分散体是由葫芦素b与载体材料按照重量比1：3～10组成的。

葫芦素b具有保护肝、消炎和抗肿瘤等多种药理作用。由于其水溶性差、吸收差，限制了其临床应用与开发。在制成本发明的固体分散体后，葫芦素b溶出迅速，起效快，生物利用度明显提高，而且生产所需要的设备相对简单，周期短，节约成本，便于制剂与应用。

本发明所使用的葫芦素b是目前市场上销售的产品，例如由湖州展舒生物科技公司以商品名葫芦素b销售的产品。

所述载体材料的主要作用是提高药物的溶出度和生物利用度；根据本说明书试验实施例1与试验实施例2的试验结果，本发明选择使用的载体材料是泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(hpmc)、聚乙二醇(peg-6000)或聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(soluplus)的载体材料。它们都是目前市场上销售的产品，例如德国巴斯夫公司以商品名泊洛沙姆销售的产品、由湖州展望药业有限公司以商品名羟丙甲纤维素销售的羟丙甲纤维素、由德国巴斯夫公司以商品名聚乙二醇6000销售的聚乙二醇6000、由德国巴斯夫公司以商品名soluplus销售的聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。

在本发明中，如果葫芦素b与载体材料的比大于1：3，则会使药物量过大，不宜制备成固体分散体；如果葫芦素b与载体材料的比小于1：10，则由于辅料过多，得到的固体分散体量大，制剂的服用量大；因此，葫芦素b与载体材料的比为1：3～10是合理的。

优选地，所述的葫芦素b固体分散体是由葫芦素b与载体材料按照重量比1：4～7组成的。

根据本发明，所述的葫芦素b固体分散体可以作为中间体制成片剂、胶囊、缓释片或颗粒剂剂型。

所述的片剂、胶囊、缓释片或颗粒剂是由葫芦素b固体分散体与在药学上可接受的辅料组成的。在药学上可接受的辅料是一种或多种选自填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或矫味剂等的辅料。

根据本发明，所述的填充剂应该理解是一种用于填充片剂的重量或体积，便于压制成片剂的辅料。具体地，本发明使用的填充剂例如是淀粉、糖类、纤维素类，是在药物制剂制备中通常使用的淀粉、乳糖或纤维素类。

所述的崩解剂应该理解是一种能够促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒的辅料。具体地，本发明使用的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮。

所述的润湿剂应该理解是一种能够使药物润湿并诱发其粘性，从而能够制成颗粒的液体。具体地，本发明使用的润湿剂选自水、乙醇。

所述的粘合剂应该理解是一种对无粘性或粘性不足的物料赋粘性，从而使物料聚结成颗粒的物质。具体地，本发明使用的粘合剂选自纤维素衍生物、淀粉或聚乙烯吡咯烷酮。

所述的润滑剂应该理解是一种能够增加颗粒流动性，或防止压片时物料粘在冲头与冲模表面，或降低压片和推出片时药片与冲模壁之间的摩擦力的物质。具体地，本发明使用的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸该、硬脂酸镁、微粉硅胶或聚乙二醇。

根据本发明，所述的矫味剂应该理解是一种用以改善药物不良气味和味道的辅料。具体地，本发明使用的矫味剂选自单糖浆、蔗糖甜味剂；柠檬、茴香、薄荷油芳香剂；海藻酸钠、明胶胶浆剂；酒石酸与碳酸氢钠混合物泡腾剂。

在本发明中，填充剂、润湿剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或矫味剂的用量应该根据实际使用的需要进行确定，这些对于本技术领域的技术人员而言是不存在任何技术困难的。

本发明涉及一种葫芦素b固体分散体的制备方法。

该制备方法的步骤如下：

a、配制混合物溶液

按照葫芦素b与有机溶剂的重量比为1：2～4，将葫芦素b超声溶解于有机溶剂中，得到葫芦素b溶液；

按照载体材料与有机溶剂的重量比为1：6～10，将载体材料超声溶解于有机溶剂中，得到载体材料溶液；

将葫芦素b溶液与载体材料溶液按照葫芦素b与载体材料重量比为1：3～10混合均匀，再超声得到所述的混合物溶液；

根据本发明，所述的有机溶剂是一种或多种选自二氯甲烷、三氯甲烷或甲醇的有机溶剂。二氯甲烷为无色液体，具有生理惰性、较好的化学稳定性、具有溶解能力强和毒性低的优点。三氯甲烷为无色透明液体高折光，质重，易挥发；甲醇是无色有酒精气味易挥发的液体；本发明使用的有机溶剂都是目前市场上销售的产品，例如由天津欧博凯化工有限公司以商品名为二氯甲烷销售的二氯甲烷；由山东禹王实业有限公司以商品名三氯甲烷销售的三氯甲烷；由迈瑞达公司以商品名甲醇销售的甲醇。在本发明中，如果葫芦素b与有机溶剂的重量比大于1：2，则药物不能完全溶解；如果葫芦素b与有机溶剂的重量比小于1：4，则有机溶剂过多，浪费且浓缩时费时；因此，葫芦素b与有机溶剂的重量比为1：2～4是合理的；

如果载体材料与有机溶剂的重量比大于1：6，则载体材料不能完全溶解；如果载体材料与有机溶剂的重量比小于1：10，则有机溶剂过多，浓缩时费时；因此，载体材料与有机溶剂的重量比为1：6～10是恰当的；

在本发明中，使用由昆山市超声仪器有限公司以商品名kq2200de型数控超声波清洗器销售的超声波仪分别对葫芦素b有机溶液超声2～4min，使药物溶解，对载体材料有机溶液超声3～5min，使载体材料溶解；然后将超声溶解的葫芦素b有机溶液与超声溶解的载体材料有机溶液按照葫芦素b与载体材料重量比1：3～10混合，接着使用超声波仪超声16～24min，于是得到所述的混合物溶液。

b、干燥

在压力0.01～0.02mpa与温度50℃的条件下减压蒸馏除去步骤a混合物溶液中的有机溶剂，残留稠膏进行干燥、研磨、过筛，收集粒度小于80目粉末，得到所述的葫芦素b固体分散体。

在本发明中，减压蒸馏使用的设备是旋转蒸发仪。它们是目前市场上销售的产品，例如由eyela公司以商品名为旋转蒸发仪销售的n-1100型号产品。

根据本发明，残留稠膏置于无水氯化钙干燥器中干燥48h，其有机溶剂含量为以重量计1.0％以下。然后，干燥的残留稠膏使用粉碎设备进行粉碎，筛分，收集粒度小于80目粉末，得到所述的葫芦素b固体分散体。

采用前面描述的方法，将所述的葫芦素b固体分散体制成片剂、胶囊、缓释片或颗粒剂剂型，有关这些剂型内容在此不再赘述。

[有益效果]

本发明的有益效果是：本发明葫芦素b固体分散体溶出快、生物利用度高。本发明葫芦素b固体分散体生产设备相对简单，质量易控制，周期短，节约成本，因此，本发明葫芦素b固体分散体制备技术具有非常良好的应用前景。

【附图说明】

图1是葫芦素b在不同载体材料溶液中抑晶试验结果图；

图2是葫芦素b固体分散体与物理混合物的溶出曲线图；

图3是葫芦素b固体分散体与物理混合物的药-时曲线图。

【具体实施方式】

通过下述实施例将能够更好地理解本发明。

实施例1：本发明葫芦素b固体分散体的制备

该实施例的实施步骤如下：

a、配制混合物溶液

按照葫芦素b与二氯甲烷有机溶剂的重量比为1：2，将葫芦素b加入二氯甲烷中，再使用由昆山市超声仪器有限公司以商品名kq2200de型数控超声波清洗器销售的超声波仪超声3min使药物溶解，得到葫芦素b溶液；

按照载体材料与二氯甲烷有机溶剂的重量比为1：8，将载体材料加入二氯甲烷中，再使用该超声波仪进行超声3min，使载体材料溶解，得到载体材料溶液；

葫芦素b溶液与载体材料溶液按照葫芦素b与载体材料重量比为1：5混合均匀，再使用该超声波仪进行超声20min，得到所述的混合物溶液；

b、干燥

使用由eyela公司以商品名为旋蒸仪销售的n-1100型号旋蒸仪，在压力0.01mpa与温度50℃的条件下减压蒸馏除去步骤a混合物溶液中的有机溶剂，残留稠膏置于无水氯化钙干燥器中干燥48h，其有机溶剂含量达到以重量计1.0％以下，研磨、过筛，收集粒度85目粉末，得到所述的葫芦素b固体分散体。

实施例2：本发明葫芦素b固体分散体的制备

该实施例的实施步骤如下：

a、配制混合物溶液

按照葫芦素b与三氯甲烷有机溶剂的重量比为1：3，将葫芦素b加入三氯甲烷中，再使用由昆山市超声仪器有限公司以商品名kq2200de型数控超声波清洗器销售的超声波仪超声2min，使药物溶解，得到葫芦素b溶液；

按照载体材料与三氯甲烷有机溶剂的重量比为1：6，将载体材料加入三氯甲烷中，再使用该超声波仪超声5min，使载体材料溶解，得到载体材料溶液；

将葫芦素b溶液与载体材料溶液按照葫芦素b与载体材料重量比为1：3混合均匀，再使用该超声波仪进行超声16min，得到所述的混合物溶液；

b、干燥

使用由eyela公司以商品名为旋蒸仪销售的n-1100型号旋蒸仪，在压力0.02mpa与温度50℃的条件下减压蒸馏除去步骤a混合物溶液中的有机溶剂，残留稠膏置于无水氯化钙干燥器中干燥48h，其有机溶剂含量为以重量计1.0％以下、研磨、过筛，收集粒度80目粉末，得到所述的葫芦素b固体分散体。

实施例3：本发明葫芦素b固体分散体的制备

该实施例的实施步骤如下：

a、配制混合物溶液

按照葫芦素b与甲醇有机溶剂的重量比为1：4，将葫芦素b溶于甲醇有机溶剂中，再使用由昆山市超声仪器有限公司以商品名kq2200de型数控超声波清洗器销售的超声波仪超声4min，使药物溶解，得到葫芦素b溶液；

按照载体材料与甲醇有机溶剂的重量比为1：10，将载体材料加入甲醇中，再使用该超声波仪超声4min，使载体材料溶解，得到载体材料溶液；

葫芦素b溶液与载体材料溶液按照葫芦素b与载体材料重量比为1：10混合均匀，再使用该超声波仪超声24min，得到所述的混合物溶液；

b、干燥

使用由eyela公司以商品名为旋蒸仪销售的n-1100型号旋蒸仪，在压力0.02mpa与温度50℃的条件下减压蒸馏除去步骤a混合物溶液中的有机溶剂，残留稠膏置于无水氯化钙干燥器中干燥48h，其有机溶剂含量为以重量计1.0％以下、研磨、过筛，收集粒度80目粉末，得到所述的葫芦素b固体分散体。

试验实施例1：抑晶试验

试验方法：采用抑晶试验，对羟丙甲纤维素(hpmc)、泊洛沙姆、聚维酮(pvpk90)、聚乙二醇(peg-6000)、soluplus等五种聚合物进行筛选。将30mg葫芦素b溶于少量甲醇溶剂中，然后在温度25℃与转速50rpm下把葫芦素b甲醇溶液加到900ml含有360mg上述聚合物的水中。葫芦素b的起始浓度为33.3μg/ml。然后在0、5、10、15、30、45、60、90与120min取样，使用紫外分光光度计测定溶液中的葫芦素b含量。绘制出如图1所示的浓度-时间曲线。由附图1知道，泊洛沙姆、hpmc、soluplus、peg6000可以作为载体材料用于制备固体分散体。

试验实施例2：溶出试验

试验方法：精密称取固体分散体以及葫芦素b原料与载体材料的物理混合物，再将它们分别装于空胶囊壳内，以900ml纯化水为溶出介质，在转速100rpm与温度37℃下进行溶出试验。分别在第5、10、15、20、30、45、60min时取样2ml，同时补加相同温度的水。样品经15000r/m离心，取上清液进行高效液相测定，其色谱条件如下：agilenteclipseplusc18(4.6mm×250mm，5μm)色谱柱、流动相为乙腈-0.1％磷酸水溶液(体积比58：42)、流速1.0ml/min、检测波长228nm与进样量10μl。溶出结果列于图2。图2表明，所述的固体分散体在60min的累积溶出率达到90％以上，物理混合物的累积溶出率约为40％，其结果表明本发明固体分散体具有良好的溶出效果。

试验实施例3：药代动力学试验

取12只健康sd大鼠，随机分为2组，每组6只，分别为葫芦素b固体分散体组(1：5)和葫芦素b原料组。实验前禁食12h，自由饮水，分别灌胃剂量为0.5ml药液/100g。分别在给药前和给药后预定的时间从眼眶取血，将收集的血液置于肝素化试管中，离心，取上清液，分离得到血浆。血浆样品分别加入一定量的甲醇和内标后，涡旋混合，再加入乙酸乙酯，涡旋混合，离心，分离上清液，氮气吹干，残渣用流动相溶解后，离心，取上清液，然后采用hplc-ms-ms法测定在大鼠血浆中有效成分的浓度。绘制c-t曲线，比较2组药代动力学的差异，结果见图3。

图3的结果表明本发明固体分散体cmax和auc明显高于原料药。