用于治疗子宫内膜异位症的剂量方案的制作方法
子宫内膜异位症定义为异位子宫内膜组织，通常与局部疼痛相关。异位组织通常在盆腔器官和组织上发现，并且可能通过在月经期间通过输卵管而脱落的子宫内膜细胞的逆行运动来传递。尽管子宫内膜异位症通常会引起疼痛，这可能是严重的，但也可能与粘连和继发性不孕有关。
子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。目前的子宫内膜异位症护理标准最初是联合口服避孕药(coc)治疗，如果失败则是促性腺激素释放激素(gnrh)类似物。所有批准用于子宫内膜异位症的药物有两个共同特征：第一个是抑制排卵；第二个是抑制卵泡刺激素(fsh)和促黄体激素(lh)，特别是gnrh类似物导致卵巢类固醇生成中参与的细胞色素酶的下调。血液雌激素的相关减少和卵泡破裂的缺乏减少了对子宫内膜组织的雌激素驱动。
然而，除了在下丘脑-垂体和性腺控制下循环雌激素的作用外，还显示异位子宫内膜组织中存在雌激素合成，伴有子宫内膜异位症植入物的自分泌生长刺激和相关症状(bulun等，“外阴和阴道的良性疾病(benigndiseasesofthevulvaandvagina)”，adolescentandpediatricgynecology，第3卷，第2期，第63-123页，1990年)。子宫内膜异位症与肥胖之间存在关联，并且腹膜和盆腔脂肪中雄激素的芳香化形成雌激素可能导致与血液相比激素水平增加1000倍，包括沐浴子宫内膜沉积物的盆腔液中的雌激素(koninckx，kennedy和barlow，“子宫内膜异位症的发病机理：腹膜液的作用(pathogenesisofendometriosis:theroleofperitonealfluid)”，gynecologicandobstetricinvestigation，第47卷，增刊1，第23-33页，1999)。子宫内膜组织和局部脂肪产生的雌激素不受下丘脑-垂体-性腺控制，因此不受coc或gnrh类似物的影响。
coc通常在28天的时间段内给予，但可以给予更长时间。阻碍性雄激素达那唑被批准用于子宫内膜异位症治疗；然而，男性化的副作用基本上限制了它的使用。目前至少有10％的患者没有治疗选择。
参与组织雌激素生成的关键酶是芳香酶。芳香酶催化雄激素向雌激素的转化，例如内源性雄烯二酮转化为雌酮，内源性睾酮转化为雌二醇。芳香酶抑制剂限制芳香酶的作用，从而降低患者的雌激素水平。
因此，广泛阻断雌激素合成的芳香酶抑制剂应该对所有患者都有效，包括那些对标准治疗无效的患者。
与一些难治性子宫内膜异位症患者局部雌激素合成失调的假设一致，一些小型学术研究支持这样一个概念，即子宫内膜异位症患者至少部分地响应与coc(孕激素或gnrh类似物)共同给予的目前市售的芳香酶抑制剂(综述参见attar和bulun，“芳香酶抑制剂：子宫内膜异位症的下一代疗法？(aromataseinhibitors:thenextgenerationoftherapeuticsforendometriosis？)”，fertilityandsterility，第85卷，第5期，第1307-1318页，2006年)。然而，芳香酶抑制剂与致畸作用有关，不应该给孕妇开处方(tibonigm，marottaf，rossic和giampietrof，“芳香酶抑制剂来曲唑对大鼠子宫发育的影响(effectsofthearomataseinhibitorletrozoleoninuterodevelopmentinrats)”，humanreproduction，第23卷，第8期，第1719-1723页，2008年)。
除了临床批准的非甾体芳香酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑和法倔唑，其通过毫克范围的每日给药剂量被批准用于治疗激素依赖性乳腺癌，在专利和科学文献中还描述了几种其他芳香酶抑制剂。其中一种化合物是芳香酶抑制剂4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，也称为4-[ɑ-4-氰基苯基]-ɑ-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]-苄腈或cgp47645，首次描述于1992[ep490816和us5,637,605]，具有以下结构式：
方案1
cgp47645是一种芳香酶抑制剂，与来曲唑结构相关，带有单氟烃取代，具有延长的作用时间。
给予高选择性芳香酶抑制剂cgp47645显示睾酮向雌酮、雌酮硫酸酯和雌二醇的转化的剂量依赖性地降低。
该化合物在大鼠和猴子中的初步体外和体内实验显示，与来曲唑相比，芳香酶抑制剂的效力高出近10倍，并证明了低于每日治疗方案的可能性。每周一次施用3mg/kg的cgp47645被认为是在成年雌性大鼠中实现医学去势的有效剂量(batzl-hartmann等，“cgp47645的药学概况，一种具有长作用持续时间的新型非甾体芳香酶抑制剂(pharmacologicalprofileofcgp47645,anewnon-steroidalaromataseinhibitorwithalongdurationofaction)”，xviinternationalcancercongress，第3041-3047页,1994)。结论是，每周一次给药方案，cgp47645的半衰期足以维持类似于卵巢切除术的内分泌功效(bhatnagar等，“非甾体芳香酶抑制剂的药理学(pharmacologyofnonsteroidalaromataseinhibitors)”，hormone-dependentcancer，第155-168页,1996)。
令人惊讶地发现，人体中抑制雄激素向雄激素的转化所需的cgp47645的剂量显著低于血液pk和ic50预测的剂量。进一步的研究表明，组织(脂肪)活组织检查显示cgp47645浓度比血浆高10倍。建议将cgp47645靶向子宫内膜异位症中的芳香酶活化位点，以支持具有低全身活性和安全益处的剂量的有效抑制。
低剂量的cgp47645具有更短的半衰期的额外益处可以在具有联合口服避孕药的方案中支持对具有潜在生育能力的妇女的全身药物接触剂量进行控制。
技术实现要素：
包含4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药的剂量方案，所述剂量方案用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症，其中4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈以约0.001mg至约0.1mg的剂量给予，其中联合口服避孕药每天给药一次，持续n个[28天]治疗，其中n是正整数乘数，其中n在1和3之间，其中4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在n个[28天]治疗周期期间每天给药一次，每隔一天给药一次，每7天给药一次或每28天给药一次。
优选地，在n个[28天]治疗周期期间4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每天给药一次，剂量为约0.001mg至约0.004mg，更优选约0.001mg至约0.002mg。优选地，4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每天给药一次，包括在第1-7天一直到第1-21天每天给药一次，优选每个月经周期的第1-14天每天给药一次。
优选地，在n个[28天]治疗周期期间4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每隔一天给药一次，剂量为约0.004mg至约0.009mg，优选约0.004mg至约0.006mg。优选地，4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每隔一天给药一次，包括在第1-6天一直到第1-20天每隔一天给药一次，优选每个月经周期的第1-14天每隔一天给药一次。
优选地，在n个[28天]治疗周期期间4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每7天给药一次，剂量为约0.009mg至约0.05mg，更优选约0.009mg至约0.03mg。优选地，4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每7天给药一次，包括在第1天至第14天每七天给药一次，优选每个月经周期的第1天和第7天给药。
优选地，在n个[28天]治疗周期期间4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈每28天给药一次，剂量为约0.05mg至约0.1mg，更优选约0.05mg至约0.075mg。
包含上述剂量方案之一的多相组合制剂，其中所述多相组合制剂包含与剂量方案一致的n个[28天]剂量单位，使得每个剂量单位包含组合形式的4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药，分开的4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药，或者仅联合口服避孕药。
包含上述多相制剂的试剂盒，其中所述试剂盒还包含关于如何给予用于治疗患有子宫内膜异位症的非妊娠、绝经前女性的剂量方案的说明书。
附图简要说明
图1：cgp47645剂量从0.003mg开始一直到0.01mg后，具有低睾酮水平的与低促性腺功能减退症相关的肥胖男性中的睾酮水平。
图2：当给予单剂量安慰剂或1mgcgp47645时，30微克乙炔雌二醇在稳态下的算术平均(sd)血浆浓度时间曲线(对数线性图)；▼：n＝14，δ：n＝15。
图3：当给予单剂量安慰剂或1mgcgp47645时，0.15mg左炔诺孕酮在稳态下的算术平均(sd)血浆浓度时间曲线(对数线性图)；
缩写
在整个说明书中，将使用以下缩写：
auc浓度时间曲线面积
coc联合口服避孕药
ds药物物质
gnrh促性腺激素释放激素
lh促黄体激素
lloq量化的下限
ml毫升
mtd最小毒性剂量
ohh肥胖低促性腺素性功能减退症
pd药效学
pk药代动力学
定义
在整个说明书和随后的权利要求中，除非另外明确说明，否则以下术语定义具有以下含义。
如本文所用，术语“包含”和“包括”在本文中以其开放的非限制性含义使用。
当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单一化合物、盐等。
术语“芳香酶抑制剂”定义为抑制芳香酶的化合物。
术语“化合物”在此应理解为涵盖4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的任何和所有异构体(例如，对映异构体，立体异构体，非对映异构体，旋转异构体，互变异构体)或异构体的混合物，前药以及任何药学上可接受的加成盐，除非另有说明。
如本文所用，术语药物的“消除半衰期”是指在体内药物在血清或血浆中的浓度降低一半所需的时间，例如由于降解和/或清除或通过天然机制的隔离导致的降低。当通过测量在药物摄入后的各个和连续时间抽取的血浆样品中的药物浓度来实验确定时，该参数被称为“表观消除半衰期”，表示为t1/2。用于药代动力学分析和确定药物半衰期的方法对于本领域技术人员来说是熟悉的。药物动力学参数例如“表观消除半衰期”t1/2和曲线下面积(auc)可以从药物的血浆或血清浓度随时间的曲线确定。具体说，以下药代动力学定义应适用：
auc0-t从时零间到时间“t”的auc，其中t是最后一个采样时间点[质量x时间x体积-1]
auc0-∞从时间零到无穷大的auc[质量x时间x体积-1]
c最大单剂量给药后观察到的最大(峰值)血浆、血液、血清或其他体液药物浓度[质量×体积-1]
c最后最后可测量的血浆、血液、血清或其他体液药物浓度
cl药物从血浆总的体内清除[体积x时间-1]
可以通过使用适当的下标来标注来自其他体液的清除值，例如clb是指血液清除，clu未结合药物的血浆清除。如果清除是根据血管外剂量且生物利用度参数未知，那么符号应为cl/f。
t药物给药后的时间[时间]
t最后一次可测量浓度的时间(当发生c最后时)
t最大单剂量给药后达到最大(峰值)血浆、血液、血清或其他体液药物浓度的时间[时间]
t1/2与半对数浓度-时间曲线的末端斜率(λz)相关的消除半衰期[时间]
血浆和/或血清样品中的药物浓度可以通过许多不同的方式确定，例如，hplc或lc-ms/ms分析。在一个实施方式中，使用经验证的lc-ms/ms方法分析血浆中4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的浓度，定量下限(lloq)为0.1ng/ml或更好。在另一个实施方式中，使用经验证的lc-ms/ms方法分析人血浆中4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的浓度，定量下限(lloq)为0.025ng/ml。
如本文所用，术语联合口服避孕药(coc)用于描述任何含有合成雌激素和孕激素的药学上可接受的联合口服避孕药。
如本文所用，术语单相coc用于描述在每个coc药丸中提供相同剂量的合成雌激素和孕激素的coc。
如本文所用，术语多相coc用于描述在每个coc药丸中提供不同剂量的合成雌激素和孕激素的coc。
如本文所用，术语同时给药用于描述给药方法，其中药物制剂在给药方案中在指定日同时服用(即4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈制剂和coc制剂同时服用)。
如本文所用，术语顺序给药用于描述给药方法，其中每种药物制剂在给药方案中在指定日单独给药，但是给予下一个药物立即进行(即先服用4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈制剂，然后立即服用coc制剂，或反之亦然)。
如本文所用，月经周期的开始被定义为月经出血的最后一天，或者对于coc，停止出血的最后一天或每月coc剂量的最后一天。
具体实施方式
根据本发明，低剂量的芳香酶抑制剂化合物4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈与coc组合用于在非妊娠、绝经前女性中治疗子宫内膜异位症，其中所述非妊娠、绝经前女性优选具有生育潜力。该组合具有显着改善的安全性，同时具有效力。4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈是芳香酶的强效选择性抑制剂。在人胎盘的微粒体部分中测定芳香酶抑制的ic50和ki值，显示4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈是ic50为约6.2nm的竞争性抑制剂(batzl-hartmann等，“cgp47645的药理学概况，一种具有长作用持续时间的新型非甾体芳香酶抑制剂(pharmacologicalprofileofcgp47645,anewnon-steroidalaromataseinhibitorwithalongdurationofaction)”，xviinternationalcancercongress，第3041-3047页,1994)。该化合物在雌性和雄性狗中的毒理学研究表明，雄性和雌性狗之间的药物暴露(auc和c最大)没有一致的差异。t最大值在给药后1小时至24小时范围内。通常，c最大水平的动物间变异性很小。通常，在每周口服给药化合物4或22周后，对化合物的平均血浆暴露类似于在所有测试剂量水平下单剂量后观察到的，表明没有药物积累。在所有测试剂量水平下，单剂量和多剂量化合物后，雄性和雌性狗中药物暴露(auc和c最大)的增加通常与剂量增加成比例。此外，在给药1,4和12周后测量雄性狗血清中的睾酮水平显示在所有剂量水平下睾酮水平显著升高，证明了该化合物的潜力。
在人类中，最初在人类女性志愿者中以单一递增剂量方案研究4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈以评估安全性和耐受性，并进行14c-4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈adme研究以确定药物的组织半衰期。第一项研究显示，中位数t最大发生在摄入后1小时内，半衰期直接依赖于剂量，较低剂量的半衰期较短。
市售芳香酶抑制剂在绝经前妇女中的人体药代动力学(pk)和药效学(pd)研究表明，即使比绝经后乳腺癌女性所规定的剂量高20倍，也不能完全抑制内源性雌激素的产生。然而，在患有肥胖相关的促性腺激素性性腺功能减退症的男性和女性中4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的研究中显示了在低至0.003mg的剂量下对芳香酶-睾酮-雌二醇途径的抑制作用，血液水平低于芳香酶的ic50。
4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症的研究表明了对于目标患者人群而言在新的剂量方案中低剂量的该化合物治疗的安全性。
coc用于确保患者不会怀孕，而4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在所述患者中具有治疗活性。这是本发明的重要安全特征，因为4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈与致畸作用有关，通过去除患者怀孕的可能性，4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈在患者中仍然具有治疗活性，从而可以避免这些致畸作用。令人惊讶地发现，低剂量的4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈通过有效抑制雌激素合成酶芳香酶有效地治疗子宫内膜异位症的症状，同时具有短的半衰期使得4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的治疗活性在患者结束coc时程后有效地结束。
与月经周期有关的4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的施用的基本原理如下。子宫内膜疼痛在月经周期阶段最严重。它与中间周期驱动子宫内膜生长的高雌二醇水平相关，包括伴有炎性细胞因子的释放的异位子宫内膜异位组织的扩张，出血和引起疼痛的盆腔神经的刺激。另一方面，雌激素增加疼痛阈值(美国生殖医学学会实践委员会，与子宫内膜异位症相关的骨盆疼痛的治疗(treatmentofpelvicpainassociatedwithendometriosis)，fertilityandsterility，第90卷，s260-s269，2008年11月)。因此，一旦在周期的前3周内完成每月雌激素依赖性组织扩张，在一些情况下，可以减少或停止芳香酶抑制剂的剂量以使全身雌激素水平升高。
因此，在一个实施方式中，每天一次给予4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，并且在每日给药19,20,21或22次后停止给药或降低剂量。
在另一个实施方式中，每隔一天给予4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，并且在每隔一天给药10,11或12次后停止给药或降低剂量。
在另一个实施方式中，每7天给予4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，并且每周给药3次后停止给药。
基于pk/pd分析，发现4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈用于芳香酶抑制的平均估计ic50和ic90分别为0.03ng/ml和0.27ng/ml(参见实施例4)。该浓度范围限定了用于芳香酶抑制的4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈血浆浓度的有效治疗窗。从剂量为0.003mg开始观察到抑制芳香酶的抑制证据，显示血浆水平低于ic50(参见实施例3和4)。
分别发现人体组织(脂肪)中4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的浓度，其中类固醇激素芳香化形成雌激素的发生的比血液高10倍。
还发现4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和顺序给药的coc可以安全地共同给药而不会对4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的芳香酶抑制功效或coc的避孕功效产生任何不利影响(参见实施例5)。
令人惊讶的是，coc与低剂量化合物之间存在协同相互作用。coc增强了4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的有效性，因此它可以以低剂量有效地治疗子宫内膜异位症，例如，小于或等于约0.03mg，例如约0.01mg，或低至约0.001mg，其中coc抑制通过下丘脑-垂体-性腺途径产生的雌激素而4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈通过组织特异性产生子宫内膜异位组织并沐浴盆腔液。
优选地，提供coc和4,4'-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，使得4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈呈现的剂型的治疗有效性与coc剂量方案同时发生。换言之，coc和4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的体内水平同时落在它们各自的治疗窗口之外时间。这优选通过使4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的治疗窗与至少一个单独的coc给药循环相匹配来实现。
该化合物可以与coc在单一制剂中混合，或者可以分别配制用于同时或顺序给药。
coc优选每天给药一次，持续n个[28天]治疗周期，其中n是正整数倍数，并且优选其中n在1和3之间，包括端值。
coc是单相或多相coc，优选是单相coc。
coc中使用的合成雌激素选自：雌激素，乙炔雌二醇或美雌醇，优选乙炔雌二醇。
乙炔雌二醇可以以15至50μg/天，优选30μg/天的剂量给药或按计划给药。
coc中使用的合成孕激素选自：醋酸氯地孕酮，醋酸环丙孕酮，去氧孕烯，地诺孕素，屈螺酮，二乙酸烯二醇，孕二烯酮，左炔诺孕酮，炔诺酮，醋酸炔诺酮，诺孕酯，炔诺孕酮或醋酸诺美孕酮，优选左炔诺孕酮。左炔诺孕酮可以以约50至约250μg/天，优选约150μg/天的剂量给药或按计划递送。
特别优选的是单相coc，其包含约30μg/天的乙炔雌二醇和约150μg/天的左炔诺孕酮。
4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈可以约0.001至约0.1mg剂量，优选约0.001至约0.06mg的剂量，优选约0.001至约0.03mg剂量，优选约0.001至约0.01mg剂量，优选0.001至约0.006mg剂量，优选约0.001至约0.003mg剂量给药。与负荷剂量不同，这些剂量优选为维持剂量。例如，该化合物的给药剂量可以为约0.001mg，约0.002mg，约0.003mg，约0.004mg，约0.005mg，约0.006mg，约0.007mg，约0.008mg，约0.009mg，约0.01mg，约0.02mg，约0.03mg，约0.04mg，约0.05mg，约0.06mg，约0.07mg，约0.08mg，约0.09mg，或约0.1mg，优选约0.001mg，约0.003mg，约0.006mg，约0.01mg或约0.03mg，进一步优选约0.001mg，约0.003mg或约0.006mg的剂量，甚至更优选约0.001mg的剂量。
在n个[28天]治疗周期期间给予4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的频率是剂量依赖性的，给药频率可以是在n个[28天]周期期间的每天到n个[28天]周期期间的每28天，从n个[28天]周期期间的每天到n个[28天]周期期间的每7天，或从n个[28天]周期期间的每天到n个[28天]周期期间的每隔一天。
例如，在n个[28天]治疗周期内给予4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的频率可以是每次n个[28天]周期期间的每天，n个[28天]周期期间的每隔一天，n个[28天]周期期间的每7天或n个[28天]周期期间的每28天，优选n个[28天]周期期间的每天、每隔一天或每7天，进一步优选n个[28天]周期期间的每天或每隔一天，甚至进一步优选n个[28-天]周期期间的每天。
优选地，在n个[28天]周期期间每28天给予一次4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，剂量为约0.05mg至约0.1mg，优选约0.05mg至约0.075mg。
优选地，在n个[7天]周期期间每7天给予一次4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，剂量为约0.009mg至约0.05mg，优选约0.009mg至约0.03mg。
优选地，在n个[28天]周期期间每隔一天给予一次4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，剂量为约0.004mg至约0.009mg，优选约0.004mg至约0.006mg。
优选地，在n个[28天]周期期间每天给予一次4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈，剂量为约0.001mg至约0.004mg，优选约0.001mg至约0.002mg。
4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的半衰期取决于给予患者的剂量，并且在本发明中优选调整剂量使得化合物的半衰期小于或等于28天。或者小于或等于7天。或者小于或等于每隔一天。或者，小于或等于一天。
除非使用负荷剂量，否则给定周期的第一剂量在所述周期的第一天给予。当使用负荷剂量时，负荷剂量包含比在n个[28天]治疗周期期间将重复给予患者的剂量(也称为维持剂量)更高剂量的化合物。在给定周期开始时将负荷剂量给予患者，而后续维持剂量的频率保持取决于后续维持剂量的量。
负荷剂量优选为维持剂量的2至50倍，更优选为维持剂量的3至25倍，更优选为维持剂量的5至10倍。例如，负荷剂量可以约0.01至约0.1mg剂量，优选约0.01至约0.06mg剂量，优选约0.01至约0.03mg剂量给予患者。在这些情况中的每一种情况下，相应的维持剂量低于负荷剂量。
可能需要负荷剂量以使化合物的血浆浓度达到治疗活性水平，从而可以随后的剂量维持治疗活性。当维持剂量小于或等于约0.06mg，优选小于或等于约0.03mg，更优选小于或等于约0.01mg时，优选使用负荷剂量。
在n个[28天]周期结束时，4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的水平将被耗尽，即使患者在n[28天]后立即怀孕，将避免4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的致畸作用。
对于4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈与coc在单一制剂中混合的情况，给定28-天周期中混合制剂的数量取决于4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的剂量。单独的coc优选在不需要4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈剂量的所有日子服用。
对于4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和coc分别配制用于同时或顺序给药的情况，coc所有日子均服用并且4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈仅在需要实现有效剂量用于治疗子宫内膜异位症的日子服用。应服用4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈的日子由该化合物的剂量决定，与coc同时给药或者在coc之前/之后立即给药。
n个[28天]治疗周期在m个[28天]时间段内发生，其中m是正整数乘数，并且m是至少1,2或3，例如至少6，至少12或者至少24。每年(即当m＝12时)可以发生超过一个n个[28天]治疗周期。每个n个[28天]治疗周期可以通过一个或多个非治疗周期(即不给予coc和/或4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈)来打断。
4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和coc可以各种制剂提供，例如胃肠外(例如水性或油性悬浮液)或口服(例如，片剂，粉末，胶囊，颗粒，水性或油性悬浮液)。优选地，化合物以口服制剂形式提供，以根据所述的给药方案给药。然而，缓释制剂或长效制剂或透皮制剂也可用于给予化合物。
在制备根据本发明的制剂中，一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如惰性药学上可接受的载体，可任选地与制剂的活性组分组合使用，所述活性组分可以是固体或液体。固体形式制剂包括扁囊剂，胶囊，可分散颗粒，粉末和片剂。
术语制剂旨在包括活性组分与作为载体的包封材料的混合物，所述载体提供囊状物，其中，(伴有或不伴有其它载体的)活性化合物被载体包围，由此与其相联。类似地，包括扁囊剂。片剂，粉末剂，扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。
药物制剂可以是单位剂型。在这种形式中，将组合物分成含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊以及小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型也可以是胶囊，扁囊剂或片剂本身，或者它可以是任何这些包装形式的适当数量。
根据本发明的另一方面，提供了一种多相组合制剂，其包含n个[28天]剂量单位的4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和本文定义的coc剂量方案，其中n是1至3的正整数，包括端值。这些剂量单位中的每一个包含在单一制剂中与coc混合的化合物的组合，或者单独配制用于同时或顺序给药，或单独的coc，如通过化合物的剂量确定的那样。
根据本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包括：(i)多相组合制剂，其包含n个[28天]剂量单位，使得每个剂量单位包含组合形式的4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药，分开的4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药，或者仅联合口服避孕药和本文定义的coc给药方案，其中n为1到3之间的整数；连同(ii)如何给予所述剂量方案以治疗患有子宫内膜异位症的非妊娠、绝经前女性的说明书。这些剂量单位中的每一个包含在单一制剂中与coc混合的化合物的组合，或者分开配制用于同时或顺序给药，或单独的coc，如通过化合物的剂量确定的那样。
实施例
实施例1：制备4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈
以下实施例描述了合成4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈(也称为4-[ɑ-4-氰基苯基]-ɑ-氟-1-(1,2,4-三唑基)甲基]-苄腈或cgp47645)的方法，如lang等人的美国专利no.5,637,605中所述：
将0.8mmol六甲基二硅氮烷钾在1.6ml甲苯中的溶液用5mlthf稀释，冷却至-78℃后，加入190mg4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)甲基]-苄腈(参见ep-a-236940，实施例20a)在3mlthf中的溶液。在相同温度下搅拌1小时后，滴加到301mgn-氟-二甲基糖精磺内酰胺在3mlthf中的深红色溶液中。在-78℃下再过1.5小时后，将反应混合物在1小时内加热至室温，倒入饱和氯化铵水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。通过氯化镁干燥并通过蒸发浓缩溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(sio2，己烷/乙酸乙酯9:1,4:1至1:1)。tlc(sio2,chcl3/甲醇9:1,rf＝0.85)；ir(kbr):2220cm-1；1h-nmr(cdcl3):δ(ppm)＝7.46and7.76(8h,m),8.07(1h,s),8.16(1h,s)。
所有与lang等人的美国专利5,376,669中描述的4-[α-(4-氰基苯基)-α-氟-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]-苄腈的制备有关的公开内容在此作为在此引入作为参考。
以上段落涉及ep-a-236940，实施例20a。美国等同于ep-236940的是bowman，美国专利4,749,713。ep-a-236940(美国等同专利4,749,713)的实施例20(a)表明4-[1-(1,2,4-三唑基)-甲基]-苄腈与叔丁醇钾和4-氟苄腈按照美国专利4,749,713实施例2的方法反应，得到4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]苄腈，m.p.181℃-183℃。
美国专利4,749,713的实施例2的方法指出：将叔丁醇钾(61.6g)在二甲基甲酰胺(500ml)中的悬浮液搅拌并冷却至-10℃(冰盐浴)，加入4-(1-咪唑基甲基)-苄腈(45.6g)在二甲基甲酰胺(250ml)中的溶液，使反应温度保持低于0℃。将所得溶液在0℃下搅拌0.5小时，然后加入4-氟苄腈(38.3g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液，同时保持反应温度低于5℃。0.75小时后，通过加入足量的3n盐酸将反应混合物中和至ph7，然后减压除去大部分溶剂。将残余物用水(500ml)稀释，将粗产物萃取到乙酸乙酯(3×200ml)中。然后用3n盐酸(3×150ml)萃取合并的萃取物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤后者酸萃取物之后，用6n氢氧化铵使溶液呈碱性(ph8)，产物再次萃取到乙酸乙酯(3×150ml)中。将合并的萃取物干燥(mgso4)，用木炭处理脱色，然后蒸发，得到油状物的粗品4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苄腈。将该物质溶于异丙醇(250ml)中，并将温热的溶液与琥珀酸(14.4g)一起搅拌。用乙醚(100ml)稀释并在环境温度下搅拌后，半琥珀酸盐分离。滤出盐，用少量冷的异丙醇洗涤，然后空气干燥，得到4-[α-(4-氰基苯基)-1-咪唑基甲基]-苄腈半琥珀酸盐，m.p.149℃-150℃。半富马酸盐具有m.p.157℃-158℃。
所有与bowman等人的美国专利4,749,713中描述的4-[α-(4-氰基苯基)-1-(1,2,4-三唑基)-甲基]苄腈的制备有关的公开内容在此引入作为参考。
实施例2：4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈(cgp47645)的低剂量胶囊制剂
含有cgp47645的硬明胶胶囊通过以下方法制备：称量所需的赋形剂，各自产生如下表1中所示的最终组合物，并称量适当量的cgp47645药物物质。
然后，将约50％的玉米淀粉装入合适的容器中，加入药物物质，然后加入剩余的50％玉米淀粉，在两层玉米淀粉之间得到药物夹层。混合并筛分该混合物得到药物物质(ds)预混物。
将剩余的赋形剂(微晶纤维素，喷雾干燥的乳糖，羟基乙酸淀粉钠和胶体二氧化硅[
所有赋形剂均符合适用的药典专著(ph.eur.,nf)的要求。硬明胶胶囊采用高密度聚乙烯(hdpe)瓶包装，带有配备防止儿童使用的螺旋盖的铝质感应密封圈。
最终剂型是硬明胶胶囊，其在粉红色不透明胶囊中含有白色至淡黄色粉末，大小为1号或3号。
表1：0.1mg，0.5mg，1mg和10mg强度的cgp47645硬明胶胶囊的组成。
1填充到3号胶囊中；2填充到1号胶囊中
实施例3：4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈(cgp47645)的单次递增剂量研究
这是一项针对绝经前和绝经后妇女的随机、双盲、安慰剂和主动控制的单次递增剂量研究，以评估单剂量4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈(cgp47645)的安全性和耐受性，pk和pd效应。8个组的8名绝经后对象，随机分为6:2的cgp47645:安慰剂，他们接受单剂量的cgp47645，开始剂量为0.01mg，持续通过20mg，其达到毒理学暴露范围的极限。患者接受含有0.1mg，1mg和10mg药物的硬明胶胶囊或适当匹配的安慰剂胶囊。对于最低的两个剂量组，使用含0.1mg药物的胶囊重构cgp47645口服溶液以给予0.01和0.03给药强度(组1和2)。
未达到最小毒性剂量(mtd)。单个组的8名没有生育潜力的绝经前对象(第9组)接受cgp476450.1mg或安慰剂，随机6:2，最后一组接受来曲唑2.5mg作为pd测量的内部阳性对照组。表3显示了基于从该研究获得的浓度-时间曲线的分析的pk参数。
表2：绝经后和绝经前妇女的cgp47645药代动力学
cgp47645表现出剂量比例的药代动力学和雌酮、雌酮硫酸酯和雌二醇的剂量依赖性抑制。在绝经后和绝经前妇女中没有观察到cgp47645药代动力学的差异。cgp47645被迅速吸收，t最大为0.5-2小时；中位数t最大发生在摄入后1小时内。c最大和auc均以剂量成比例的方式增加。cgp47645表现出10-30％的低的对象间变异性和23至27天范围内完全出乎意料的长半衰期。
在绝经后妇女中，该研究显示在pd参数中有效的证据，剂量为0.1mg和0.3mg时其雌酮抑制至少等于来曲唑。在绝经后妇女中，观察到短暂雌激素抑制的最低单剂量为0.01mg；使用化学发光或放射免疫测定，在绝经后妇女中观察到最大雌激素抑制的最低单剂量为0.1mg。
实施例4：4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈(cgp47645)在男性中的低剂量研究
由于脂肪组织中高水平芳香酶的活性而具有低睾酮水平(低于300ng/ml)的肥胖男性给予cgp47645，其剂量起始低至0.003mg，然后滴定测定。通过抑制芳香酶，cgp47645通过降低睾酮向雌二醇的转化而导致循环水平增加。该研究证实，cgp47645在0.003和0.01mg之间的剂量在抑制芳香化途径方面具有生物学活性，如图1所示。
基于pk/pd分析，cgp47645对芳香酶抑制的平均估计ic50和ic90分别为0.03ng/ml和0.27ng/ml。
实施例5：4,4’-[氟-(1-h-1,2,4-三唑-1-基)亚甲基]双苄腈(cgp47645)与coc在女性中联用的单剂量研究
一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，以评估单次1.0mg口服剂量的cgp47645与联合口服避孕药联用是否安全，不影响药物动力学特性和联合口服避孕药在避孕方面的预期疗效。
该研究包括49天的筛选期和连续4个28天(月经)的周期。
对于联合口服避孕药，使用30μg的乙炔雌二醇和0.15mg的左炔诺孕酮
示意图：研究设计
如上所述在15名健康的绝经前妇女中给予的cgp47645的算术平均血浆浓度时间曲线显示与单次递增剂量研究中获得的类似的药代动力学参数，其中bgs649给予没有联合使用coc的健康绝经后妇女(实施例3)。
在第29天，给予coc与安慰剂(n＝14)或1mgcgp47645(n＝15)的手术无菌健康绝经前妇女的乙炔雌二醇(30μg)和左炔诺孕酮(0.15mg)的平均稳态血浆浓度时间曲线分别描述于图2和图3。当与安慰剂或cgp47645一起给予时，乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的药代动力学特征似乎相似。
可以安全地共同给予cgp47645和连续给药的含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的coc，而不会对coc的避孕功效产生任何不利影响。
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