本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种异烟肼的药物组合物。
背景技术：
结核病是由结核杆菌感染引起的慢性传染病。结核菌可能侵入人体全身各种器官，但主要侵犯肺脏，称为肺结核病。
结核病是青年人容易发生的一种慢性和缓发的传染病。潜伏期4～8周。其中80％发生在肺部，其他部位(颈淋巴、脑膜、腹膜、肠、皮肤、骨骼)也可继发感染。人与人之间呼吸道传播是本病传染的主要方式。传染源是接触排菌的肺结核患者。随着环境污染和艾滋病的传播，结核病发病率越发强烈。除少数发病急促外，临床上多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。
异烟肼是抗结核杆菌药，用于肺结核，皮肤结核等。异烟肼一种具有杀菌作用的合成抗菌药，本品只对分枝杆菌，主要是生长繁殖期的细菌有效。其作用机理尚未阐明，可能抑制敏感细菌结核环脂酸的合成而使细胞壁破裂。
异烟肼原料药为无色结晶，白色或类白色的结晶性粉末，无臭；其熔点为170～173℃，在水中易溶，乙醇中微溶，乙醚中几乎不溶。异烟肼的分子式为C6H7N3O，分子量为137.14，结构式如下：
除以上的物理性质外，亦对异烟肼在酸、碱、氧、光照、高温等条件下进行了稳定性的研究。结果表明异烟肼的溶液和固体在光照箱中的光降解、1.0mol/L盐酸溶液的酸降解、0.1mol/L氢氧化钠溶液的碱降解、30％双氧水的氧化降解、水解降解条件下，均有不同程度的降解，质量不稳定；高温(60℃)、高湿(RH92.5％)下质量稳定；在高温高湿条件下有关物质略有增长。
通过已公布的信息可知，参比制剂处方组成中含有乳糖，乳糖与异烟肼会发生美拉德反应，生成的物质在体内不吸收，影响产品的生物利用度。
通过检索发现已披露一篇含有异烟肼的药物组合物，为康普药业股份有限公司专利201510876951.X(审中)含有异烟肼的组合物及其制备方法。其在处方中使用了抗氧剂，且加入与异烟肼发生美拉德反应的硬脂酸镁，对产品的稳定有影响。虽然采用一定的制备方式避免了异烟肼与金属离子的反应，但制备方式与常规方式相比，较复杂。
因此开发一种提高异烟肼片剂化学稳定性的药物组合物，在常规片剂制备工艺的基础上提高异烟肼片剂的质量。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种提高异烟肼片剂化学稳定性的药物组合物，其辅料均为常规辅料，且不与异烟肼发生反应生成杂质，提高了异烟肼的利用率。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种异烟肼的药物组合物，按重量份数计，所述组合物包括异烟肼30～70份、预胶化淀粉25～65份、聚维酮0.2～2份，助流剂0.5～3份、润滑剂0.5～3份。
作为优选的方案，上述组合物包括异烟肼40～60份、预胶化淀粉35～57.5份、聚维酮0.5～1份，助流剂1～2份、润滑剂1～2份。
作为优选的方案，上述聚维酮为聚维酮K30。
作为优选的方案，上述润滑剂为硬脂酸、山嵛酸甘油酯的一种或多种。
作为优选的方案，上述预胶化淀粉的型号为PC-10。
作为优选的方案，上述助流剂为胶态二氧化硅、二氧化硅的一种或多种。
本发明通过使用填充剂、润滑剂的种类来增加产品的化学稳定性的同时，不增加制剂工艺的难度。
本发明的填充剂选择为预胶化淀粉，与原研相比，本发明方案未使用与异烟肼发生反应的乳糖，能保证产品的生物利用度及稳定性。
与专利201510876951.X相比，本发明的技术方案采用常用物料、常规片剂组成，不引入需要监控的功能性辅料抗氧剂，且不采用与异烟肼易发生反应的含有金属离子的润滑剂，采用常规的简易的片剂生产工艺，即可得到稳定性良好的产品。
使用本发明的组合物制备的异烟肼片剂化学稳定性提高，产生有关物质减少，提高了异烟肼的利用率。
本发明的目的之二在于提供一种目的一的组合物在用于制备异烟肼片剂的用途，其制备过程简单，且得到的异烟肼片剂化学稳定性提高。
目的一的异烟肼药物组合物，使用常规方法即可制备得到化学稳定性高的异烟肼片剂。
本发明的目的之三在于提供一种目的一的组合物用于制备异烟肼片剂的方法，其制备方法为常规片剂制备工艺，可实现规模化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
目的一的组合物用于制备异烟肼的片剂，包括以下步骤：
1)将配方量的聚维酮加水制备出润湿剂；
2)将配方量的异烟肼、预胶化淀粉混合均匀后，加入步骤1)的润湿剂制粒、干燥；
3)加入配方量的助流剂和润滑剂混合均匀后压片。
本发明的目的之四在于提供一种目的三的方法制备得到的片剂。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
本发明的异烟肼的药物组合物使用目的三的方法制备得到异烟肼的片剂，其稳定性强，减少有关物质的生产，且仅采用常规工艺、常规辅料制备得到。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供的药物组合，通过选择填充剂和润滑剂的种类，有效的减少了异烟肼片剂中有关物质的增长，增强了异烟肼片剂的稳定性。有效解决了异烟肼片剂中异烟肼与辅料反应影响药物利用率的问题。且所选填充剂和润滑剂均为常见辅料。
2、本发明提供的药物组合，制备工艺简单，为常规片剂制备工艺，可实现规模化生产，处方中组分简单，为常用辅料，价格便宜，节约了产品生产成本。
3、通过对本发明的片剂色谱检测发现，本发明提供的异烟肼药物组合物制备的异烟肼片剂中有关物质含量明显降低。
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
制备方法如下
(1)处方(重量比)：
异烟肼 40.0％
预胶化淀粉PC-10 57.5％
聚维酮K30 0.5％
二氧化硅 1.0％
山嵛酸甘油酯 1.0％
纯化水 适量
(2)制备：将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀后压片。
实施例2：
(1)处方(重量比)：
异烟肼 60.0％
预胶化淀粉PC-10 37.5％
聚维酮K30 0.5％
二氧化硅 1.0％
山嵛酸甘油酯 1.0％
纯化水 适量
(2)制备：将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀后压片。
实施例3：
(1)处方(重量比)：
异烟肼 50.0％
预胶化淀粉PC-10 47.5％
聚维酮K30 0.5％
胶态二氧化硅 1.0％
山嵛酸甘油酯 1.0％
纯化水 适量
(2)制备：将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入胶态二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀后压片。
实施例4：
(1)处方(重量比)：
异烟肼 50.0％
预胶化淀粉PC-10 47.5％
聚维酮K30 0.5％
二氧化硅 1.0％
山嵛酸甘油酯 1.0％
纯化水 适量
(2)制备：将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀后压片。
实施例5：
(1)处方(重量比)：
异烟肼 50.0％
预胶化淀粉PC-10 45.0％
聚维酮K30 1.0％
二氧化硅 2.0％
硬脂酸 2.0％
纯化水 适量
(2)制备：将将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入二氧化硅和硬脂酸混合均匀后压片。
实施例6：
(1)处方(重量比)：
异烟肼 50.0％
预胶化淀粉PC-10 45.0％
聚维酮K30 1.0％
二氧化硅 2.0％
山嵛酸甘油酯 2.0％
纯化水 适量
(2)制备：将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀后压片。
对比实施例1：
(1)处方(重量比)：
异烟肼 50.0％
乳糖 10％
预胶化淀粉PC-10 37.5％
聚维酮K30 0.5％
二氧化硅 1.0％
山嵛酸甘油酯 1.0％
纯化水 适量
(2)制备：将聚维酮K30加入一定比例的水中，制备出润湿剂。将异烟肼、乳糖、预胶化淀粉PC-10混合均匀后，加入润湿剂制粒、干燥。然后加入二氧化硅和山嵛酸甘油酯混合均匀后压片。
异烟肼片剂中有关物质含量测定
1.实验方法：
照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)完成测定。
(1)色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基键合硅胶为填充剂的色谱柱(Inertsil ODS-3v 4.6mm×250mm，5um或性能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.6g，加水1000ml使溶解，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.9，加入30mg三乙醇胺)-甲醇(95∶5)为流动相，流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm；柱温为30℃。理论板数按异烟肼峰计不低于5000，异烟肼峰与相邻杂质应符合要求。
(2)测定法
取本品20片，精密称定，研细混匀，精密称取适量(约相当于异烟肼32mg)，置100ml量瓶中，加流动相50ml，超声振摇使溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取异烟肼对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.32mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
2.有关物质的测定
临用新配。取本品，研细，称取适量(约相当于异烟肼50mg)，置50ml量瓶中，加流动相A适量，超声振摇使溶解，放冷，加流动相A稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液为供试品溶液；精密量取供试品溶液2ml，置100ml量瓶中，用流动相A稀释刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验。用十八烷基键合硅胶为填充剂(Inertsil ODS-3v4.6mm×250mm，5um或性能相当的色谱柱)；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾13.6g，加水1000ml使溶解，用10mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.9，加入30mg三乙醇胺)-甲醇(95∶5)为流动相A，以甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱，流速为每分钟1.5ml；检测波长为254nm；柱温为30℃。取异烟肼杂质定性对照品约5mg，加溶剂5ml使溶解，摇匀，量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按出峰顺序依次为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E，理论板数按异烟肼峰计算不低于5000，异烟肼峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)。
按以上实施例1～6以及对比实施例1制备的片剂，采取将样品置于高温60℃及加速40℃、RH75％条件下进行考察，以含量、有关物质为质量指标。产品0天、60℃10天及加速考察数据如表1所示，产品0天及40℃RH75％1月、2月、3月和6月考察结果如表2所示。
表1高温60℃考察结果
表2加速40℃、RH75％考察结果
7种异烟肼片剂中，只有对比实施例1的片剂的处方中包含10％的乳糖，其余处方中只含有预胶化淀粉而不含乳糖。对比表1和表2的考察结果可以发现，对比实施例1制备的异烟肼片剂杂质的量与其他六个实施例相比较，0天时杂质的含量更高，经过高温60℃以及加速40℃、RH75％考察后杂质的含量增长也更快。因此，本发明将异烟肼辅料中的乳糖替换为预胶化淀粉对于异烟肼片剂的稳定性有重要意义。
本发明提供的异烟肼的药物组合物有效减少异烟肼有关物质的生成，增加了片剂中异烟肼的溶出度，提高了制剂的化学稳定性。且该组合物中异烟肼的辅料为常规辅料，用于制备成异烟肼片剂，制备方法简单，易于实现产业化大生产。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。