本发明涉及医药工程领域，尤其涉及一种用于治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物及其制备工艺。
背景技术：
可逆性阻塞性气道疾病是一组慢性气道阻塞性疾病，是常见的呼吸系统慢性疾病，其共同特点为肺实质和小气道受损致慢性气道阻塞，呼吸阻力增加和肺功能不全，包括慢性支气管炎，支气管哮喘，支气管扩张等疾病。
可逆性阻塞性气道疾病是一种以呼吸道吸入有害气体或有害颗粒致不完全可逆气流受限为特征并呈进行性发展的肺部非特异性炎症性疾病，是世界慢性病防治重点之一。可逆性阻塞性气道疾病是当今危害人民健康的主要疾病之一，发病率日益上升，由于病程迁移，且反复发作急性加重，严重影响了可逆性阻塞性气道疾病患者的生活质量，目前已成为各国医疗主要负担之一。
对于可逆性阻塞性气道疾病的治疗，目前多使用沙美特罗替卡松粉吸入剂以联合用药形式，用于可逆性阻塞性气道疾病的常规治疗。为此，我们研制了一种新的药物组合物用于治疗可逆性阻塞性气道疾病。
技术实现要素：
本发明提供了一种用于治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物及其制备工艺；本发明制备工艺合理，药物安全性高、稳定性强，针对可逆性阻塞性气道疾病的治疗能够促进气道重塑，强化支气管肺组织功能，适合大批量工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种用于治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物及其制备工艺，制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料包括沙美特罗、丙酸倍氯米松、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、促进剂、润滑剂以及增溶剂；
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将沙美特罗与填充剂、崩解剂在300-500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100-200目的筛网，得到100-200目的混合物颗粒；
（2）在粘合剂和稳定剂中，加入2-4倍量的医用纯化水，搅拌均匀使其完全溶解，得到溶液备用；
（3）将促进剂和增溶剂加入体积比为1:2-4的纯化水和乙醇中，并加入丙酸倍氯米松，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入到步骤（1）得到的混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60-80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2%；将所述干颗粒过20-40目的筛网，得到20-40目的干颗粒；
（4）向步骤（3）得到的所述20-40目的干颗粒中加入步骤（2）得到的溶液，搅拌均匀，得到混合物；
（5）将步骤（4）得到的混合粉料加入润滑剂后，投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒压片，并对所述压片进行包衣，得到治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的片剂。
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、魔芋葡甘聚糖、预胶化淀粉、山梨糖醇、磷酸钙、甘露醇、葡萄糖中的一种或多种，优选乳糖、微晶纤维素、魔芋葡甘聚糖。
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基甲基纤维素、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、泡腾崩解剂中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮；所述稳定剂为氯化钠、氨基酸、枸橼酸钠中的一种或多种，优选枸橼酸钠。
所述粘合剂为纤维蛋白原溶解液、聚乙烯吡咯烷酮、pvpk30、羟丙甲基纤维素、淀粉浆中的一种或多种，优选纤维蛋白原溶解液；所述促进剂为去氧胆酸钠、聚乙二醇醚、硝酸异山梨酯、雌二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基甲基亚砜中的一种或多种，优选聚乙二醇醚、硝酸异山梨酯。
所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉中的的一种或多种，优选硬脂酸镁、硬脂酸钙。
所述增溶剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、β-环糊精及其衍生物、聚山梨酯中的的一种或多种，优选β-环糊精。
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺合理，药物安全性高、稳定性强，针对可逆性阻塞性气道疾病的治疗能够促进气道重塑，强化支气管肺组织功能，适合大批量工业化生产。
附图说明
附图1为服药后实验组和对照组在服药周期结束后疾病的治愈统计表。
附图2为服药后实验组和对照组在服药周期内对疾病的治愈率统计表。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
一种用于治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物及其制备工艺，制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将沙美特罗与填充剂、崩解剂在300-500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100-200目的筛网，得到100-200目的混合物颗粒；
（2）在粘合剂和稳定剂中，加入2-4倍量的医用纯化水，搅拌均匀使其完全溶解，得到溶液备用；
（3）将促进剂和增溶剂加入体积比为1:2-4的纯化水和乙醇中，并加入丙酸倍氯米松，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入到步骤（1）得到的混合物颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60-80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2%；将所述干颗粒过20-40目的筛网，得到20-40目的干颗粒；
（4）向步骤（3）得到的所述20-40目的干颗粒中加入步骤（2）得到的溶液，搅拌均匀，得到混合物；
（5）将步骤（4）得到的混合粉料加入润滑剂后，投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃开始喷入粘合剂溶液进行制粒压片，并对所述压片进行包衣，得到治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的片剂。
实施例2
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例3
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例4
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例5
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例6
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例7
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
实施例8
制成所述治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物的原料以及用量百分比如下：
本实施例的制备工艺步骤如实施例1。
一、动物用药的毒性试验：
1、受试药物选择：
（1）实验组用药：将本发明治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物按1:10的比例与生理盐水配制成的生理盐水混悬液。
（2）对照组用药：与实验组用药等量的生理盐水。
2、急性毒性试验：
（1）选取大鼠120只，雌雄各半，体重250-350g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给予受试药物后再禁食6小时。
（2）取实验组用药的生理盐水混悬液按灌胃容积为60ml/kg的灌药量对实验组的60只大鼠进行灌药；一天给药3次，给药间隔时间7小时，给药后连续观察20天，并记录大鼠的毒性反应及死亡数。
（6）取对照组用药中的等量生理盐水按灌胃容积为60ml/kg的灌药量对对照组的60只大鼠进行灌药；一天给药3次，给药间隔时间7小时，给药后连续观察20天，对每只大鼠均应仔细观察和详细记录大鼠的毒性反应及死亡数。
3、实验结果：
与对照组比较，实验组给药后大鼠未见明显差异，实验连续观察20天，大鼠全身状况、饮食、饮水、体重增长均正常，说明本发明治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物对大鼠长期用药后无毒性，应用安全。
3、反复给药的毒性试验（长期毒性试验）：
（1）选取大鼠120只，雌雄各半，体重200-300g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给予受试药物后再禁食6小时。
（2）取实验组用药的生理盐水混悬液按灌胃容积为60ml/kg的灌药量对实验组的80只大鼠进行灌药，每天2次，给药间隔时间8小时，连续用药18周后停药2周，进行实验观察。
（3）取对照组用药中的等量生理盐水按灌胃容积为60ml/kg的灌药量对对照组的80只大鼠进行灌药，每天2次，给药间隔时间8小时，连续用药18周后停药2周，进行实验观察。
实验结果：
本发明口服液对大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影响，脏器肉眼没有发现异样变化，组织学检查结果表明，大鼠各脏器也均无明显改变；说明本发明治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物对大鼠长期用药后无毒性，停药后也没有异样反应，应用安全。
二、药物药性实验：
1、受试药物选择：
（1）实验组用药：本发明治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物。
（2）对照组用药：某制药厂生产的沙美特罗替卡松粉。
2、受试人群选择：
抽取我院临床的可逆性阻塞性气道疾病患者80例，将病人按其年龄、性别、病程等将其平均分成实验组和对照组，每组患者40例。对照组男22例，女18例，年龄18-45岁，平均年龄31.2岁；实验组男23例，女17例，年龄19-43岁，平均年龄32.3岁。
3、用法用量：
（1）实验组用药：用药剂量为300mg，每天2次，口服，空腹服用(餐前或餐后至少2小时)，连续服药10天。
（2）对照组用药：用药剂量为300mg，每天2次，吸入性用药，(餐前或餐后至少2小时)，连续服药10天。
4、观察项目：
观察临床症状和体征：包括喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状，症状按无、轻度、中度、重度分为0-3级。
5、结果：
如附图1、附图2所示，服药10天后，实验组和对照组患者的临床症状都逐渐好转，实验组的40例患者，在服药第4天，治愈患者共计5例（12.5%），在服药第6天，治愈患者共计13例（32.5%），在服药第8天，治愈患者共计22例（55%），在服药第10天，治愈患者共计38例（95%），轻度中度患者各1例，继续服药2天，治愈患者共计39例（97.5%），服药15天后，患者全部治愈；对照组的40例患者，在服药第4天，治愈患者共计1例（2.5%），在服药第6天，治愈患者共计5例（12.5%），在服药第8天，治愈患者共计16例（40.0%），在服药第10天，治愈患者共计25例（62.5%），轻度患者11例（27.5%），中度患者3例（7.5%），继续服药2天，治愈患者共计32例（80%），服药15天后，治愈患者共计36例（90%）。
三、本发明药物组合物对可逆性阻塞性气道疾病干预作用实验
1、目的：
观察可逆性阻塞性气道疾病大鼠模型支气管肺组织转化生长因子和胶原的变化特点以及它们的关系，探讨本发明对支气管肺组织的干预作用。
2、实验设计：
（1）选取大鼠160只，雌雄各半，体重200-350g，实验前至少驯养观察1周，记录大鼠的行为活动、饮食、体重及精神状况，进行急性毒性试验。大鼠随机分为两组，即实验组和对照组，实验前禁食12小时，给予受试药物后再禁食6小时。
（2）对照组为气管注入脂多糖。
（3）实验组为本发明治疗可逆性阻塞性气道疾病的药物组合物治疗的治疗组。
（4）药物喂养5周后，对大鼠肺脏切片进行苏木素-伊红（he）染色观察支气管肺组织的病理特征，masson染色贯彻支气管肺组织的胶原含量，免疫组化染色检测tgfβ1、i型胶原、iii型胶原、在支气管肺内的表达。
3、结论：
支气管肺组织胶原沉积增多是可逆性阻塞性气道疾病气道重塑的重要病理变化，i型胶原、iii型胶原和tgfβ1在可逆性阻塞性气道疾病支气管肺组织表达均增多，并且i型胶原、iii型胶原和tgfβ1呈正相关，表明tgfβ1在可逆性阻塞性气道疾病气道重塑中起重要作用。
本发明药物组合物可以减少i型胶原、iii型胶原和tgfβ1在可逆性阻塞性气道疾病支气管肺组织的表达率。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。