本发明涉及右旋奥拉西坦制剂，具体涉及一种右旋奥拉西坦分散片及其制备方法。
背景技术：
：奥拉西坦(oxiracetam)，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由意大利isfs.p.a公司首先研发合成，临床上广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等症，疗效确切，安全性好。研究表明，奥拉西坦的手性异构体右旋奥拉西坦在抗癫痫方面具有较好的活性，尤其是作为治疗癫痫全身性发作、癫痫部分性发作和癫痫持续状态药物的作用明显，有望开发成新型低毒抗癫痫药物。中国专利cn101766596a公开了一种以右旋奥拉西坦为活性成分的固体制剂，其包含右旋奥拉西坦及药学上可接受的辅料，该方法有效降低了奥拉西坦的毒副作用。右旋奥拉西坦吸湿性强，传统的湿法制粒工艺对产品质量产生影响，含量下降明显，有关物质含量显著增加，产品稳定性差，同时容易存在晶型转变。粉末直接压片法是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大、粉末压片容易造成裂片等弱点，故对活性成分、辅料的种类与用量均十分挑剔。技术实现要素：除非另有指出，本发明所述的“粉末直接压片法”，是指不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，其工艺流程如下：药物+辅料——粉碎——过筛——混合——加润滑剂混合——压片。针对右旋奥拉西坦吸湿性强、流动性差、片重差异大、易分解产生杂质的问题，粉末直接压片法又存在粉末流动性差、片重差异大、粉末压片容易造成裂片等缺点，本发明人通过大量的试验研究，对活性成分、辅料的种类和用量进行了筛选，使制得的混合物料具有良好的流动性、可压性和润滑性，能满足直接压片的要求，同时缩短生产周期，提高工业自动化程度，大大提高劳动生产率，降低生产成本，减少药物加工过程中质量不稳定的因素，保证产品质量。本发明的目的在提供一种质量稳定的右旋奥拉西坦分散片及其制备方法。为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。本发明所述的右旋奥拉西坦分散片中包含40～78％的结晶形式右旋奥拉西坦、7～35％填充剂、3～15％低取代羟丙基纤维素、5～10％海藻酸钠、1-5％润滑剂、1-2％矫味剂，以质量百分比计。本发明所述的结晶形式的右旋奥拉西坦使用cu-kα辐射，得到的x-射线粉末衍射谱在反射角2θ为12.6±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。本发明所述的右旋奥拉西坦片剂中所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、可压性淀粉、山梨醇、药用碳酸钙及其组合；优选乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、药用碳酸钙及其组合。所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油或其组合；所述矫味剂选自阿司帕坦、木糖醇、甘草酸单胺s或其组合。本发明低取代羟丙基纤维素与海藻酸钠的质量比为1～3：1。进一步，本发明填充剂为可压性淀粉和甘露醇的组合物，且可压性淀粉和甘露醇的质量比为1：1～3。本发明所述的右旋奥拉西坦分散片中包含50～75％的结晶形式右旋奥拉西坦、10～30％填充剂、5～15％低取代羟丙基纤维素、5～10％海藻酸钠、1-3％润滑剂、1-2％矫味剂，以质量百分比计；所述低取代羟丙基纤维素与海藻酸钠的质量比为1～3：1；所述填充剂为可压性淀粉和甘露醇的组合物，且可压性淀粉和甘露醇的质量比为1：1～3；所述润滑剂选自微粉硅胶，所述矫味剂选自甘草酸单胺s。所述的结晶形式的右旋奥拉西坦采用如下方法制备：用仲丁醇以浓度10mg/ml-50mg/ml将右旋奥拉西坦溶解，加盖密封，在温度为25-40℃搅拌20-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在50-70℃，相对湿度为15-35％的条件下干燥5-8h，既得。本发明所述右旋奥拉西坦分散片的制备方法，包括以下步骤：(1)所述的结晶形式的右旋奥拉西坦采用如下方法制备：用仲丁醇以浓度10mg/ml-50mg/ml将右旋奥拉西坦溶解，加盖密封，在温度为25-40℃搅拌20-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在50-70℃，相对湿度为15-35％的条件下干燥4-8h制得结晶形式的右旋奥拉西坦；(2)粉末直接压片：按配料比分别称取结晶形式右旋奥拉西坦、填充剂、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，过80目筛，加入润滑剂和矫味剂，混合均匀，直接压片，既得本发明右旋奥拉西坦分散片。有益效果：本发明针对现有技术中右旋奥拉西坦吸湿性强、流动性差、易分解产生杂质的问题，提供一种以特定结晶形式右旋奥拉西坦(在反射角2θ为12.6±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰)为活性成分，经粉末直接压片制得的右旋奥拉西坦分散片，通过大量的试验研究，对活性成分、辅料的种类和用量进行了筛选，使制得的混合物料具有良好的流动性、可压性和润滑性，能满足直接压片的要求，同时缩短生产周期，提高工业自动化程度，大大提高劳动生产率，降低生产成本，减少药物加工过程中质量不稳定的因素，保证产品质量。本发明右旋奥拉西坦分散片硬度为5-9kgf，崩解时间小于1min；在ph6.8的磷酸盐缓冲液中，十分钟内溶出80％以上，20min溶出度95％以上。本发明分散片制备工艺简单，工艺易于控制，操作方便，适合工业化生产。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本
发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用原料及试剂均为市售产品。实施例1将无定型右旋奥拉西坦以25mg/ml用仲丁醇加热搅拌溶解，加盖密封，在温度为35℃以200r/min的速度搅拌24h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在温度为60℃，相对湿度为20％的条件下干燥6h，收集结晶。将得到的右旋奥拉西坦晶体进行粉末衍射实验：粉末衍射测定(xrpd)：测试仪器条件：使用brukerd2phaser粉末衍射仪进行常温测试，测试条件为：以cuka为光源，电压30kv，电流10ma，测试步长0.014°，扫描速度0.1s/step，扫描范围5-40°(2θ)。经检测，制备的右旋奥拉西坦晶体，在衍射角度2θ为12.6±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。实施例2将无定型右旋奥拉西坦以10mg/ml用仲丁醇搅拌溶解，加盖密封，在温度为40℃以300r/min的速度搅拌20h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在温度为50℃，相对湿度为35％的条件下干燥8h，收集结晶。经粉末衍射测定，实施例2制备的右旋奥拉西坦晶型与实施例1制备的右旋奥拉西坦晶型相同。实施例3将无定型右旋奥拉西坦以50mg/ml用仲丁醇加热搅拌溶解，加盖密封，在温度为25℃以100r/min的速度搅拌20h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在温度为70℃，相对湿度为15％的条件下干燥5h，收集结晶。经粉末衍射测定，实施例3制备的右旋奥拉西坦晶型与实施例1制备的右旋奥拉西坦晶型相同。实施例4处方：参照实施例1方法制备的结晶形式的右旋奥拉西坦62g、5g可压性淀粉、15g甘露醇、10g低取代羟丙基纤维素、5g海藻酸钠、2g微粉硅胶，1g甘草酸单胺s。制备方法：按配料比分别称取结晶形式右旋奥拉西坦、可压性淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，过80目筛，加入微粉硅胶和甘草酸单胺s，混合均匀，放入旋转式压片机中，转台转速25r/min，填充压力为40n，充填深度为16mm，直接压片，既得本发明右旋奥拉西坦分散片。实施例5处方：参照实施例2方法制备的结晶形式的右旋奥拉西坦50g、25g乳糖、10g低取代羟丙基纤维素、10g海藻酸钠、3g硬脂酸镁，2g木糖醇。制备方法：按配料比分别称取结晶形式右旋奥拉西坦、乳糖、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，过80目筛，加入硬脂酸镁和木糖醇，混合均匀，放入旋转式压片机中，转台转速25r/min，填充压力为40n，充填深度为16mm，直接压片，既得本发明右旋奥拉西坦分散片。实施例6处方：参照实施例3方法制备的结晶形式的右旋奥拉西坦75g、5g可压性淀粉、5g甘露醇、6g低取代羟丙基纤维素、6g海藻酸钠、2g微粉硅胶，1g甘草酸单胺s。制备方法：按配料比分别称取结晶形式右旋奥拉西坦、可压性淀粉、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、海藻酸钠，过80目筛，加入微粉硅胶和甘草酸单胺s，混合均匀，放入旋转式压片机中，转台转速25r/min，填充压力为40n，充填深度为16mm，直接压片，既得本发明右旋奥拉西坦分散片。实施例7参照中国药典2015年版本的相关规定考察本发明所述右旋奥拉西坦分散片的性状、溶出度(％)、分散均匀度、含量、有关物质等指标。实施例4-6的右旋奥拉西坦分散片溶出曲线测试结果。5min10min15min20min30min60min实施例464.2％84.0％93.5％96.8％99.9％99.9％实施例562.0％82.3％92.4％95.4％99.9％99.9％实施例661.2％83.7％92.3％96.2％99.9％99.9％本发明右旋奥拉西坦分散片硬度为5-9kgf，崩解时间小于1min；在ph6.8的磷酸盐缓冲液中，十分钟内溶出80％以上，20min溶出度95％以上。本发明分散片制备工艺简单，工艺易于控制，操作方便，适合工业化生产。本发明针对现有技术中右旋奥拉西坦吸湿性强、流动性差、易分解产生杂质的问题，提供一种以特定结晶形式右旋奥拉西坦为活性成分，经粉末直接压片制得的右旋奥拉西坦分散片，通过大量的试验研究，对活性成分、辅料的种类和用量进行了筛选，使制得的混合物料具有良好的流动性、可压性和润滑性，能满足直接压片的要求，同时缩短生产周期，提高工业自动化程度，大大提高劳动生产率，降低生产成本，减少药物加工过程中质量不稳定的因素，保证产品质量。本发明分散片制备工艺简单，工艺易于控制，操作方便，适合工业化生产。当前第1页12