柠檬酸铁剂型的制作方法

相关申请案的交互参照本专利合作条约专利申请案主张2009年7月21日申请的美国临时专利申请案第61/227,124号的优先权，其以全文引用的方式并入本文中以用于所有目的。本发明的领域大体上关于柠檬酸铁的医药组成物、其用于治疗医学病状的方法及其制造方法。
背景技术：
：us5,753,706揭示可用以控制患者磷酸盐代谢且防止代谢性酸中毒的柠檬酸铁化合物。us5,753,706的内容以全文引用的方式并入本文中。柠檬酸铁化合物可用于罹患肾衰竭伴高磷酸盐血症的患者，或易呈现高磷酸盐血症病状的患者。柠檬酸铁亦用作食物补充剂及添加剂。柠檬酸铁的特征为浅棕色至米色粉末，无臭且轻微铁味。根据默克索引(merckindex)，柠檬酸铁可缓慢但完全溶于冷水中且易溶于热水中，但溶解性因年久而减弱。us6,903,235揭示市售柠檬酸铁呈不确定组成的铁与柠檬酸的组合形式。us6,903,235的内容以全文引用的方式并入本文中。‘235专利解释不确定组成可能归因于其制备中遇到的困难，但熟习此项技术者了解且必定认同：市售柠檬酸铁含有不同摩尔比的铁及柠檬酸且亦含有不同量的水合物。wo2004/074444揭示制造具有增强的溶解速率的诸如柠檬酸铁的三价铁有机化合物的方法。wo2007/022435为wo2004/074444的部分接续申请案且揭示在宽ph值范围内可溶且具有大表面积的三价铁有机化合物的制造方法。wo2007089577是关于使用诸如柠檬酸铁化合物的三价铁有机化合物治疗软组织钙化的方法。wo2007089571是关于使用诸如柠檬酸铁化合物的三价铁有机化合物治疗慢性肾病的方法。技术实现要素：在一态样中，本发明关于一种包括柠檬酸铁的片剂。在一些具体实例中，片剂可包括至少65重量百分比的柠檬酸铁。在另一态样中，本发明关于一种包含颗粒的片剂。该等颗粒包括柠檬酸铁及黏合剂，且颗粒的平均表面积质量比等于或大于1平方米/公克(m2/g)。在多个具体实例中，该等颗粒的平均表面积质量比等于或大于5m2/g或10m2/g。在另一态样中，片剂可包括至少70重量百分比的柠檬酸铁、至少80重量百分比的柠檬酸铁或至少90重量百分比的柠檬酸铁。在另一态样中，黏合剂可为羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶(guargum)、阿拉伯胶(acaciagum)、三仙胶(xanthangum)、卡波莫(carbolpol)、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糊精、pvp/va、聚维酮(povidone)、微晶纤维素、淀粉(部分或完全预胶凝化淀粉)及甲基纤维素中的一或多者。在另一态样中，片剂可包括各种其他组分，包括例如一或多种崩解剂及/或一或多种润滑剂。崩解剂可为微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠及淀粉中的一或多者。润滑剂可为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰反丁烯二酸钠、聚乙二醇(分子量大于3350)、月桂基硫酸钠、滑石、矿物油、白胺酸及泊洛沙姆(poloxamer)中的一或多者。在一些具体实例中，片剂可包括约65％至92％的柠檬酸铁，约4.5％至30％的黏合剂及0.5％至3％的润滑剂。黏合剂可具有崩解剂特性。黏合剂可为预胶凝化淀粉。在另一态样中，片剂可有约65％至92％的柠檬酸铁，约4.5％至30％的黏合剂，约1.5％至15％的崩解剂及0.5％至3％的润滑剂。片剂中的各种其他组分可包括微晶纤维素、预胶凝化淀粉及硬脂酰反丁烯二酸钠。在一具体实例中，柠檬酸铁可占约85重量百分比，微晶纤维素占约4重量百分比，预胶凝化淀粉占约9重量百分比且硬脂酰反丁烯二酸钠占约2重量百分比。在另一态样中，在根据测试方法usp<711>的溶解测试中，片剂可具有约10％至60％的柠檬酸铁(约15分钟内溶解)，约30％至90％的柠檬酸铁(约30分钟内溶解)及至少约60％的柠檬酸铁(约60分钟内溶解)。在根据测试方法usp<711>的溶解测试中，片剂在30分钟内可至少90％溶解。在根据测试方法usp<711>的溶解测试中，片剂在60分钟内可显示至少90％溶解。在根据测试方法usp<701>的崩解测试中，片剂可显示小于30分钟的崩解时间。在根据测试方法usp<701>的崩解测试中，片剂可显示大于30分钟的崩解时间。片剂可包括约1000mg柠檬酸铁、约667mg柠檬酸铁、约500mg柠檬酸铁、约250mg柠檬酸铁或约125mg柠檬酸铁。在多个态样中，片剂中水的lod(干燥失重)％小于20％(水w/w)。在其他态样中，片剂水的lod％小于15％(水w/w)。在其他态样中，片剂水的lod％小于10％(水w/w)。在多个态样中，如测试方法usp<711>所量测，片剂中至少80％的柠檬酸铁在小于或等于60分钟的时间内溶解。在另一态样中，片剂包括崩解剂。在某些具体实例中，崩解剂可选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠及淀粉中的一或多者。在另一态样中，片剂包括润滑剂。在某些具体实例中，润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠中的一或多者。在另一态样中，本发明系关于一种制备柠檬酸铁片剂的方法。该方法包括在水的lod％不超过25％的条件下使柠檬酸铁与一或多种黏合剂混合形成柠檬酸铁颗粒。可借由此项技术中已知的任何方法执行造粒(例如流化床造粒或高剪切造粒)。接着将柠檬酸铁颗粒制锭。在另一态样中，在制锭的后加热片剂至高于50℃。该等片剂可用于预防或治疗多种疾病或疾病病况，包括(但不限于)高磷酸盐血症。该方法的具体实例可包括上文或本文所述的一或多种特征。多个具体实例详述于随附图式及以下说明中。多个具体实例的特征及优点自说明书、图式及申请专利范围显而易见。附图说明图1为显示调配物1至调配物5的硬度与压缩力的关系的图。图2为显示调配物1至调配物5的脆度与压缩力的关系的图。图3为显示调配物1至调配物5的崩解时间与压缩力的关系的图。图4为显示调配物1及调配物3至调配物5的溶解时间的图。图5为显示调配物6至调配物8及调配物11的硬度与压缩力的关系的图。图6为显示调配物6至调配物8及调配物11的脆度与压缩力的关系的图。图7为显示调配物6至调配物8及调配物11的崩解时间与压缩力的关系的图。图8为显示调配物6至调配物8及调配物11的溶解时间的图。图9显示干燥前及干燥后的不同片剂的溶解时间。具体实施方式熟习此项技术者将了解本文所述的图式仅为说明的目的。该等图式不意欲限制本发明的范畴。本文中揭示含有柠檬酸铁的片剂。在多个具体实例中，片剂包括满足某些溶解、制锭及崩解标准的柠檬酸铁调配物。在多个态样中，片剂调配物可包括柠檬酸铁作为活性成分，及黏合剂。调配物亦可包括润滑剂及/或崩解剂(在一些具体实例中，其可与黏合剂相同)。片剂在一态样中，调配物为包括柠檬酸铁及黏合剂的片剂。如本文所用的「片剂」为利用压缩力(诸如用制锭机)制造的物质。在其他具体实例中，调配物或片剂可包括柠檬酸铁、黏合剂、润滑剂及崩解剂。片剂或调配物可用于预防或治疗高磷酸盐血症，此系借由投予有效量或此项技术中已知量的片剂或调配物。调配物的特征为调配物中存在的柠檬酸铁的载药量高，其值大于调配物的约65重量％、大于调配物的约70重量％及高达调配物的约92％。柠檬酸铁调配物中亦可使用诸如约80重量％柠檬酸铁、约85重量％柠檬酸铁及约90重量％柠檬酸铁的中间值。依此等高载药重量百分比制造的片剂的特征系依据诸如黏合剂、黏合剂量、崩解剂、崩解剂量、所用调配方法(例如造粒、直接压缩)、制锭参数等变数加以控制。因此，若片剂已制造且具有少量叠层或顶裂，则可借由改变一或多种以上变数来校正叠层或顶裂。在多个具体实例中，片剂调配物含有一或多种选自一或多种黏合剂、一或多种润滑剂及一或多种崩解剂的组分。黏合剂可为此项技术中已知的任何黏合剂。黏合剂的实例可包括(但不限于)羟丙基纤维素(hpc)、羟丙基甲基纤维素(hpmc)、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶、阿拉伯胶、三仙胶、卡波莫、纤维素胶(羟甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糊精、pvp/va、聚维酮、微晶纤维素、淀粉(部分或完全预胶凝化淀粉)及甲基纤维素中的一或多者。麦芽糊精、pvp/va及甲基纤维素用于柠檬酸铁调配物中时充当立即释放黏合剂。亦应了解黏合剂的组合可用以控制且改变黏合剂的作用。举例而言，黏合剂系统可在有或无微晶纤维素下由羟丙基纤维素及聚乙烯吡咯啶酮(聚维酮)组成。羟丙基纤维素及聚维酮中的一或两者可用预胶凝化淀粉置换。在多个态样中，片剂可包括润滑剂。作为用于柠檬酸铁调配物的润滑剂的实例，可使用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰反丁烯二酸钠及组合。其他适合润滑剂包括聚乙二醇(分子量高于3350)、月桂基硫酸钠、滑石、矿物油、白胺酸及泊洛沙姆中的一或多者。在多个态样中，片剂可包括崩解剂。崩解剂可包括于调配物中。崩解剂与黏合剂可相同或不同。举例而言(但不限于)，微晶纤维素具有黏合剂与崩解剂特性，且在调配物中微晶纤维素可用作唯一黏合剂/崩解剂。其他适合崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠及淀粉。调配物中存在的黏合剂的量可在约4.5重量％至约30重量％的范围内。调配物中存在的崩解剂的量可在约1.5重量％至约15重量％的范围内。在多个具体实例中，通常使用较低范围(例如低至0.25％)的一些非淀粉崩解剂，因此，调配物中存在的崩解剂在一些条件下可低至0.25％。调配物中存在的润滑剂的量可在约0.5重量％至约3重量％的范围内。应了解诸如微晶纤维素的一些组分可具有崩解剂与黏合剂特性。个别片剂的重量可视待制造的最终剂量而定；例如125mg、250mg、500mg、667mg、750mg及1,000mg柠檬酸铁。在多个具体实例中，片剂在有孔盘式涂布机中用opadry悬浮液或相等物包覆包衣直至重量增加约2％至5％。如上所述，硬脂酸钙及opadry紫可分别经不同润滑剂或包衣系统置换或与其一起使用。每单位质量的表面积高的片剂在一种变化形式中，所揭示片剂含有每单位质量的平均表面积明显高于先前柠檬酸铁调配物的颗粒。已发现每单位体积的表面积增加可得到立即释放溶解时间(如依据unitedstatespharmacopeiacompendiumofstandards,usp30nf25,第1卷,第276-284页(2007)中所述的美国药典(unitedstatespharmacopeia，usp)测试<711>所测定，投予的后60分钟大于80％，该文献以全文引用的方式并入本文中)。不希望受特定理论或作用方式限制，片剂中颗粒的颗粒表面积增加会引起暴露于溶剂中的柠檬酸铁的量增加。在减小的片剂尺寸下，立即释放溶解时间明显减少。在其他变化形式中，本文所揭示的片剂可经设计具有等于或大于1平方米/公克的平均颗粒表面积质量比。在其他变化形式中，片剂可具有等于或大于2平方米/公克的平均颗粒表面积质量比。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于4平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于6平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于8平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于10平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于15平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于20平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于30平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于40平方米/公克。在其他变化形式中，调配物的平均颗粒表面积质量比等于或大于50平方米/公克。片剂中每个颗粒的表面积增加会引起溶解速率明显增加。在其他变化形式中，片剂的水含量降低。在一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于20％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于19％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于18％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于17％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于16％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于15％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于14％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于13％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于12％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于11％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于10％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于9％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于8％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于7％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于6％。在另一具体实例中，以lod％计的颗粒水含量小于5％。如熟习此项技术者将了解，在多个具体实例中，lod为热解重量水分测定方法：在热解重量方法中，物质的水分包括在加热期间挥发且因此导致物质的质量损失的物质。除水外，亦可包括醇或分解产物。当使用热解重量量测方法(使用红外线、卤素、微波或烘箱干燥)时，水与其他挥发性组分的间无区别。脆度脆度一般为量测片剂的机械强度。在包覆、输送、包装及其他制程中，片剂会减少一些重量。为量测重量损失，将样品计数且称重。在多个具体实例中，如unitedstatespharmacopeiacompendiumofstandards(2007)所述执行脆度测试，该文献以全文引用方式并入本文中。片剂的制造方法在制锭方法中，可以三个步骤制备片剂。首先形成柠檬酸铁及黏合剂的颗粒。第二，将润滑剂添加至调配物中，随后制锭。第三，视情况执行包覆步骤的后，干燥片剂。造粒柠檬酸铁(诸如医药级柠檬酸铁，例如美国专利第6,903,235b2号中所述)可借由此项技术中已知的任何方法造粒。造粒的例示性方法包括流化床造粒、高剪切造粒及直接压缩造粒。在具体实例中，调配物任一点处的水分达到高于25％lod的含量均会大幅降低每公克颗粒的表面积。此可借由例如限制水引入量或借由鼓风且监测调配物中的水含量来实现。为使柠檬酸铁颗粒的表面积质量比增加至大于1平方米/公克，或在其他具体实例中大于10平方米/公克，在整个颗粒形成过程中维持颗粒的水分含量低于25％lod。在某些变化形式中，在整个颗粒形成过程中维持颗粒的水分含量低于24％lod、23％lod、22％lod、21％lod或20％lod。不希望受特定机制或作用方式约束，假定在造粒期间保持水含量低于25％lod会使颗粒维持高的表面积质量比。在造粒过程中的任何时间添加较多量的水会形成具有较低平均表面积质量比的较大颗粒。较低表面积质量比会使溶解速率降至低于立即释放调配物的速率。所量测的颗粒的较低平均表面积质量比产生较慢溶解及释放特征。在多个具体实例中，已注意到在添加水分至高于25％lod之后，柠檬酸铁调配物的表面积重量比降低为不可逆的。因此，在多个具体实例中，在造粒期间保持水百分比低于25％。掺合在多个具体实例中，一或多种润滑剂可与颗粒掺合。在多个具体实例中，润滑剂的非限制性清单包括硬脂酸盐，诸如硬脂酸钙及硬脂酸镁、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、氢化植物油、硬脂酸铝、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、白胺酸、卡波蜡(carbowax)及月桂基硫酸镁。诸如淀粉1500的某些淀粉亦可视为润滑剂，此因为当其用于直接压缩应用时具有一些润滑剂特性。可使用此项技术中已知的任何润滑剂，包括handbookofpharmaceuticalexcipients第五版中所揭示的彼等润滑剂中的任一者，该文献以全文引用方式并入本文中。可组合多种润滑剂。在某些具体实例中，润滑剂使用量可大于此项技术中的常用量。已令人惊奇地发现，润滑剂的量必须高于工业中所推荐或了解的量以降低柠檬酸铁片剂的黏着量。在某些变化形式中，将硬脂酸镁或硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠组合用作润滑剂。在其他具体实例中，润滑剂为硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠的组合。在多个具体实例中，硬脂酸钙使用量可大于此项技术中的推荐量。如handbookofpharmaceuticalexcipients第五版所述，硬脂酸钙的推荐量最大为1.0％(w/w)。在一具体实例中，硬脂酸钙的量等于或大于2.0％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酸钙的量等于或大于2.2％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酸钙的量等于或大于2.4％(w/w)。同样，在多个具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠使用量可大于所推荐的0.5至2.0％(w/w)浓度。在一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.1％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.2％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.3％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.4％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.5％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.6％(w/w)。在另一具体实例中，硬脂酰反丁烯二酸钠的量大于或等于2.7％(w/w)。制锭后干燥可在制锭之后执行干燥步骤。在片剂之后不干燥片剂的情况下，发现片剂的溶解速率随时间增加。干燥维持如本文所揭示的柠檬酸铁片剂的立即释放特征。不受特定机制或作用方式限制，咸信粒度由于残余水存在而增加，且干燥步骤维持原始颗粒的每单位重量的大表面积。在一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于20％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于19％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于18％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于17％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于16％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于15％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于14％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于13％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于12％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于11％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于10％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于9％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于8％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于7％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于6％。在另一具体实例中，以lod％计的最终颗粒水含量小于5％。实施例以下实施例描述各种剂型的制备及特性及本文所述方法。熟习此项技术者显而易知，可对物质与方法进行多种修改而不背离本发明的范畴。实施例1柠檬酸铁的以下例示性调配物及调配技术提供显示调配物或片剂特征的资料，包括诸如溶解、崩解及脆度的资料。一些物质的来源包括：购自biovectra的柠檬酸铁；购自jrspharma的硅化微晶纤维素(prosolvsmcc50及prosolvsmcchd90，其由微晶纤维素(nf)及胶体二氧化硅(nf)构成)；购自colorcon的预胶凝化淀粉(nf)(淀粉1500)；购自isp的聚维酮(nf)(plasdonek-29/32)；购自hercules的羟丙基纤维素(nf)(klucelef)；购自fmcbiopolymer的交联羧甲基纤维素钠(nf)(ac-di-solsd-711)；及购自mallinckrodt的硬脂酸镁(nf)。用于调配物的设备包括：购自vectorcorporation,marion,ia的flm1流化床；购自quadroengineering,millburn,nj的comil锥形研磨机；购自vectorcorporation,marion,ia的gmx高剪切造粒机，4l钵；购自pattersonkelley,eaststroudsburg,pa的2qtv型掺合机；购自korsch,southeaston,ma的xl100pro制锭机；购自elizabethcarbide,lexington,nc的囊形工具；及购自advantechmanufacturing,newberlin,wi的音筛分离器。用于分析测试调配物的设备包括：购自dr.schleuniger,manchester,nh的8m片剂测试器(硬度测试器)；购自vankel,paloalto,ca的脆度测定器；购自hansonresearch,chatsworth,ca的flodex；购自distek,northbrunswick,nj的3106型无水浴崩解系统及evolution6100型无水浴崩解系统；及购自agilent,santaclara,ca的8453型uv-vis。高剪切造粒进行一系列实验以测定使用高剪切造粒机制造具有适合特征的片剂掺合物的能力。调配物1至调配物3显示于下表1至表3中。表1(调配物1)表2(调配物2)表3(调配物3)调配物1至调配物3的制造程序如下。经研磨的柠檬酸铁、羟丙基纤维素、硅化微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠于gmx高剪切造粒机4l钵中、在500rpm下混合2分钟。经10分钟以约18g/min的速率添加去离子水，同时以900rpm的速率混合，切碎机速度为1500rpm。最终(峰值)水分含量经量测分别为24.3％、23.8％及24.4％。在flm1流化床中在65℃的入口温度下干燥颗粒5至8分钟。干燥之后的水分含量经量测分别为14.3％、15.5％及15.9％。经由16目手工筛，接着经由25目手工筛筛选颗粒以移除尺寸过大的颗粒及凝块。经由25目手工筛筛选硬脂酸镁。在2夸脱(quart)v型掺合机中掺合颗粒及硬脂酸镁2分钟。在korsch制锭机上用囊形工具执行制锭。发现所得片剂掺合物由于颗粒形状不规则而显示不良地流经料斗。尽管如此，但是能够使用制锭设备制造极佳片剂。实施例2：进行另一系列实验以判定可否使用流化床造粒方法调配片剂：表4(调配物4及调配物5)组分毫克/片剂％w/w经研磨的柠檬酸铁1190.790.0预胶凝化淀粉119.19.0硬脂酸镁13.21.0总计1323.0100.0以下提供表4中所描述的调配物4及调配物5的制造程序：将经研磨的柠檬酸铁添加至flm1流化床造粒机中。对于调配物4而言，在持续操作期间以自24g/min递增至52g/min的喷射速率添加预胶凝化淀粉的10％(w/w)溶液。[入口温度＝64℃至77℃；产物温度＝25℃至35℃；制程空气＝29至35cfm]。最终(峰值)水分含量经量测为32.5％。对于调配物5而言，以40.8g/min的平均喷射速率添加预胶凝化淀粉的10％(w/w)溶液。[入口温度＝69℃至75℃；产物温度＝25℃至35℃；制程空气＝24至38cfm]。最终(峰值)水分含量经量测为30.0％。在65℃的入口温度下干燥颗粒7至10分钟。干燥的后的水分含量经量测为15.5％及16.7％。经由装备有45r筛及方形叶轮的comil、以1500rpm研磨颗粒。经由25目手工筛筛选硬脂酸镁。在2夸脱v型掺合机中掺合颗粒及硬脂酸镁两分钟。在korsch制锭机上用囊形工具执行制锭。调配物4与调配物5的片剂之间的主要差异为崩解时间。调配物5的片剂的崩解时间比调配物4的片剂慢。在制锭期间此等原型无流动问题。如表5及表6中所示表征调配物1至调配物5的粉末特性。如flodex所量测，所有掺合物均具有极佳流动特性。表5.高剪切掺合物的粉末特征量测调配物1调配物2调配物3容积密度0.772g/ml0.618g/ml0.679g/mlflodex4510表6.流化床掺合物的粉末特征量测调配物4调配物5容积密度0.647g/ml0.578g/mlflodex44借由扫描电子显微术(sem)检查调配物1及调配物5的实验性配方，且两种样品皆具有类似粒度范围。尽管调配物1的颗粒似乎具有双峰式分布，但两种样品皆具有不同颗粒形态。借由高剪切造粒制备的调配物1具有更明显的长方形颗粒。借由流化床造粒制备的调配物5具有更柔软的球形颗粒。咸信此差异对制锭期间观测到的流动特性有影响。如表7及表8中所示表征调配物1至调配物5的片剂特性。压实特征系由图1(硬度)、图2(脆度)及图3(崩解)中以图呈现的各表述组成。仅呈现以最高压缩力制备的片剂的特征资料。压缩力以千牛顿(kilonewton)计。图4中以图呈现调配物1及调配物3至调配物5的溶解结果。对于硬度测试而言，根据usp<1217>测试片剂的硬度/断裂强度。对于脆度测试而言，遵循usp<1216>测试片剂的脆度。对于崩解测试而言，使用崩解装置在去离子水中在37℃下测试6种片剂。对于溶解测试而言，根据下文所列举的条件测试6种片剂的溶解特性。按比例扩大片剂溶解结果以报导1000mg剂量的100％溶解，视需要针对实际平均片剂重量加以校正。溶解条件：溶解仪器：distekevolution6100培养基：ph4.0的mcilvaine缓冲液usp装置：装置ii(搅拌桨法)；100rpm温度：37℃±0.5℃时间：在5、15、30及60分钟时获取样品uv-vis仪器：agilent8453uv-vis；360nm，600nm本底校正。表7.高剪切实验的特征(调配物1至调配物3)表8.流化床实验的片剂特征(实施例4及实施例5)对于高剪切原型(调配物1至调配物3)而言，如达成相等硬度所需的压缩力低所示，合并增加的硅化微晶纤维素(调配物1及调配物2)可改良压缩性。如达成相等硬度所需的压缩力低所示，合并增加的羟丙基纤维素(调配物1、调配物2及调配物3)亦可改良压缩性。实施例3进行其他开发以在溶解特征与可接受的片剂特性之间达成平衡。使用预胶凝化淀粉逐步改变流化床造粒喷射速率，此举展示制程中水分含量在溶解特征及片剂特性中起作用。用淀粉进行流化床造粒使用预胶凝化淀粉以1.0kg的目标分批量制备表9及表10中所示的调配物6至调配物11批料。表9.调配物6至调配物8的配方组分毫克/片剂％w/w经研磨的柠檬酸铁1190.790.0预胶凝化淀粉119.19.0硬脂酸镁13.21.0总计1323.0100.0表10.调配物9至调配物11的配方组分毫克/片剂％w/w经研磨的柠檬酸铁1190.780.9预胶凝化淀粉119.18.1硅化微晶纤维素147.210.0硬脂酸镁13.21.0总计1470.2100.0如下制造调配物6至调配物11：将经研磨的柠檬酸铁添加至flm1流化床造粒机中。使用表11中的造粒及干燥参数添加预胶凝化淀粉的10％(w/w)溶液。在65℃的入口温度下干燥所有批料。表11.造粒参数经由20目手工筛筛选调配物6、调配物7、调配物9及调配物10的颗粒。经由装备有45r筛及方形叶轮的comil、以1500rpm研磨调配物8及调配物11的颗粒，接着经由20目手工筛筛选。由各种造粒法制备两种掺合物。在第一种掺合物中，经由25目手工筛筛选硬脂酸镁。在2夸脱v型掺合机中掺合颗粒及硬脂酸镁两分钟。在第二种掺合物中，经由25目手工筛筛选硬脂酸镁。在2夸脱v型掺合机中掺合颗粒、硅化微晶纤维素及硬脂酸镁两分钟。在korsch制锭机上用囊形工具对若干种所制备的掺合物执行制锭。调配物6及调配物9的所得片剂的流动特性为豪斯纳比值(hausnerratiovalue)等于或小于1.25及/或卡尔指数值(carrindexvalue)等于或小于25。在多个具体实例中，豪斯纳比等于或小于1.20。在其他具体实例中，豪斯纳比等于或小于1.20。在多个具体实例中，卡尔指数小于25。在其他具体实例中，卡尔指数等于或小于20。极佳流动性：豪斯纳比值约1.20或小于1.20且卡尔指数值小于20，但证据显示需要另外润滑以达成较佳制锭结果。调配物7、调配物8、调配物10及调配物11的所得片剂具有极佳流动特性且为成功片剂。如表12及表13中所示表征调配物6至调配物11的粉末特性。如flodex所量测，调配物7、调配物8、调配物10及调配物11的流动特性为豪斯纳比等于或小于1.20且卡尔指数值小于20，假定归因于彼等实验的较高喷射速率。淀粉造粒实验的容积密度随喷射速率增加而增加。表12.流化床实验的粉末特征如表13及表14中所示表征调配物6至调配物8及调配物11的片剂特性。获得各调配物的压实特征且以图呈现于图5(硬度)、图6(脆度)及图7(崩解)中。仅呈现以最高压缩力制备的片剂的特征资料。图8中以图呈现调配物6至调配物8及调配物11的溶解结果。表13.高剪切调配物6及调配物7的片剂特征量测调配物6调配物7重量差异平均1126.9mg(0.4％rsd)平均1272.8mg(0.4％rsd)厚度平均7.74mm(0.2％rsd)平均8.00mm(0.5％rsd)硬度平均11.2kp(28.7％rsd)27.2kp(8.9％rsd)脆度2.23％0.36％崩解平均1.8分钟平均3.9分钟溶解60分钟内99.9％60分钟内95.7％表14.流化床调配物8及调配物11的片剂特征量测调配物8调配物11重量差异平均1332.0mg(0.3％rsd)平均1497.7mg(0.3％rsd)厚度平均7.94mm(0.1％rsd)平均8.72mm(0.1％rsd)硬度平均21.1kp(2.8％rsd)26.1kp(2.9％rsd)脆度0.28％0.15％崩解平均11.7分钟平均8.3分钟溶解60分钟内55.8％60分钟内65.6％将经研磨的柠檬酸铁及交联羧甲基纤维素钠添加至flm1流化床中。使用表15中的造粒及干燥参数添加聚维酮的30％(w/w)溶液(调配物12)及20％(w/w)溶液(调配物13)以制造颗粒。无需干燥。表15.造粒参数参数调配物12调配物13喷射速率22.9g/min30.0g/min入口温度55-60℃52-58℃产物温度31-37℃22-30℃制程空气31-36cfm35-38cfm最终(峰值)水分13.0％17.3％经由20目手工筛筛选颗粒。经由25目手工筛筛选硬脂酸镁。在2夸脱v型掺合机中掺合颗粒及硬脂酸镁两分钟。在korsch制锭机上执行制锭。在制锭过程中，对工具存在过度黏着。咸信此黏着可借由使用不同工具或借由改变制锭参数处理。实施例4调配及分析其他实施例。下表16及表17中提供结果概述。表16提供使用直接压缩调配物得到的调配物14至调配物20的结果概述。表17提供使用流化床造粒得到的调配物21至调配物29的结果概述。此等多种调配物显示可视应用而适用的多种特性，例如立即释放、延长释放及延迟释放，其中一些调配物需要少量的其他实验以保证形成适合片剂。表16.直接压缩调配物的定性结果表17.流化床造粒调配物的定性结果实施例5表18a及表18b提供用于例示性柠檬酸铁药品的调配物30及调配物31。表18a.柠檬酸铁药品的配方30*在干燥期间移除纯化水。表18b：柠檬酸铁药品的配方31表19提供可用于下述制造方法的建议柠檬酸铁药品配方。表19.调配物32*移除纯化水(1)或专利中所列举的其他黏合剂(2)或专利中所列举的其他润滑剂(3)或专利中所列举的其他涂层系统实施例6对经筛选的api与预胶凝化淀粉的黏合剂悬浮液使用流化床造粒，制造药品片剂，目标为造粒后的水分含量为约13至20％。随后将粒状活性物与筛选的硬脂酸钙掺合且压缩混合物形成片剂核心。片剂坚固，脆度等于或小于1.0％(w/w)，硬度为8至20kp，崩解时间等于或小于15分钟且压缩力为约3.5至5.0kn，主压力为5至20kn。将认识到多个具体实例在一或多个此等各参数的范围内。个别片剂的重量可视待制造的最终剂量而定；例如125mg、250mg、500mg、667mg、750mg及1,000mg柠檬酸铁。该方法能够连贯地制造目标的±5％规格内的片剂。片剂厚度及硬度满足特定验收标准。在孔盘式涂布机中使用opadry悬浮液或相等物包覆片剂以达成约2％至5％的重量增加。制造结果表明，所选配方及方法能制造满足特定标准的坚固片剂。首先，使柠檬酸铁通过筛磨。接着借由将纯化水添加至不锈钢混合釜中，接着将预胶凝化淀粉添加至纯化水中且混合来制备颗粒药物黏合剂悬浮液。经由流体造粒机筛选柠檬酸铁来形成粒状颗粒。将预胶凝化淀粉黏合剂悬浮液喷射至流体化产物床中。在黏合剂添加完成时，干燥颗粒。将干燥的颗粒填入扩散混合器中。筛选硬脂酸钙且添加至扩散混合器中的颗粒中。混合颗粒及润滑剂。将润滑的颗粒压缩为片剂。将片剂收集于中型散装容器中。在不锈钢釜及混合器中制备水性薄膜包衣悬浮液。将片剂填入全穿孔盘式涂布机中，且将包衣悬浮液喷射于级联产物床上。喷射步骤完成之后，干燥片剂。将包覆膜衣的片剂排放至中型散装容器中。将包覆膜衣的片剂封装于具有干燥剂及防儿童开启铝箔封口盖的hpde瓶中。实施例7如上所述调配柠檬酸铁片剂。表20及表21中描述片剂调配物33及34。表20：调配物33(1)使用硬脂酸钙或硬脂酰反丁烯二酸钠作为润滑剂。*移除纯化水。表21：调配物34(1)使用硬脂酸钙或硬脂酰反丁烯二酸钠作为润滑剂。*移除纯化水。实施例8在使lod水％增加高于25％的造粒条件下制造柠檬酸铁片剂。将医药级柠檬酸铁添加至流化床造粒机中。将预胶凝化淀粉黏合剂悬浮液(预胶凝化淀粉+水)喷射至流体化产物床中。使调配物的水分含量超过25％(以lod计(干燥失重法))。在具体实例中，调配物任一点处的水分达到高于25％lod的含量均会大幅降低每公克颗粒的表面积。参考表22，制造期间所得到的水分增幅在120分钟时增加高于20％，在170分钟时增至27.87％。表22.造粒操作参数表23描述使用以上调配物制备的两种样品的量测表面积。调配物的表面积为0.12m2/g及0.20m2/g。表23两种样品的平均表面积单位质量比分别为0.12及0.20m2/g。实施例9柠檬酸铁片剂借由在造粒期间保持颗粒的lod％水含量小于25％来制备。将医药级柠檬酸铁添加至流化床造粒机中。将预胶凝化淀粉黏合剂悬浮液(预胶凝化淀粉+水)喷射至流体化产物床中。参考表24，在喷射过程中始终维持调配物的水分含量低于20％(以lod计(干燥失重法))。所得调配物的表面积大于10平方米/公克。表24结果显示造粒前物质与造粒后物质之间的表面积降低(参见表25)。结果描述于表25中样品1中。表25样品2及样品3亦展示表面积大于10m2/g，其与如本文所述的快速立即释放调配物特征对应。对于用增加的水(以lod％计)所制备的颗粒，颗粒粒度的差异几乎为两个数量级。表25颗粒表面积显著增加与粒度减小对应。片剂的颗粒表面积较高，溶解速率较快(与利用较低单位重量表面积制备的片剂相比)。添加硬脂酸钙及硬脂酰反丁烯二酸钠作为润滑剂。配方中所用的量超过此项技术中的推荐量(例如handbookofpharmaceuticalexcipients第五版)。使用0.5％(w/w)的硬脂酰反丁烯二酸钠或2.4％(w/w)的硬脂酸钙。实施例10制造柠檬酸铁片剂用于如上所述的临床研究。表26中描述片剂组分的用量。表26将预胶凝化淀粉喷射至在入口温度及产物温度下所维持的腔室中。维持各制备阶段的水lod％低于20％。表27中揭示调配期间所用的参数。表27水分含量为19.66％(lod)，达到19％至20％(lod)之间的目标峰值水分。表28及表29概述造粒步骤之后及制锭及干燥步骤之后的物理特性。表28：造粒特征筛号滞留％35(500μm)0.045(355μm)1.360(250μm)11.180(180μm)16.2120(125μm)19.4170(90μm)16.0230(63μm)16.3盘18.8表29：最终掺合物(制锭及干燥后)特征容积密度(g/ml)0.460敲紧密度(g/ml)0.566豪斯纳比1.23卡尔指数19表30及表31概述调配物的最终掺合物特征。表30：最终掺合物特征筛号滞留％35(500μm)0.045(355μm)0.860(250μm)10.880(180μm)16.6120(125μm)20.3170(90μm)17.2230(63μm)15.6盘17.0表31：测试结果容积密度(g/ml)0.436敲紧密度(g/ml)0.573豪斯纳比1.31卡尔指数24表32：属性或设定起始中间结束主压力(kn)9.99.9-预压力(kn)3.54.0-压制速度(rpm)28.6928.69-脆度(％)0.2--崩解(秒)8895105表33特征重量厚度硬度平均值11617.70915.7标准差9.390.0291.13个别片剂最小值11507.68013.8个别片剂最大值11867.80018.0rsd0.810.387.20cpk1.882.211.26压缩资料表明，本发明调配物及方法能够制造崩解速度快的坚固片剂。个别片剂重量的cpk值表明该方法能够连贯地制造目标的±5％规格内的片剂。片剂厚度及片剂硬度满足特定验收标准。包衣及干燥操作参数：制备固体含量为15重量％的opadry包衣悬浮液。目标批料的理论重量增幅为3％。薄膜包衣为仅用于美观目的的非功能组分且因此实际重量增幅对于药物效能并非关键。喷射方法系针对理论量的包衣悬浮液，而非特定重量增幅(不使用效率因数)。干燥后的平均包衣片剂重量为1110mg。在包覆过程中使用表34中的操作参数：表34在最后片剂干燥过程中使用表35中的操作参数：表35溶解特征表明，片剂水分含量较高会使溶解速率随时间降低。高水分含量的片剂暴露于高温会经历溶解速率的加速降低。最终水分含量为8.84％(lod)的干燥后片剂不会经历相同的溶解速率降低。含有高水分含量及硬脂酸钙的片剂经历溶解速率的最大降低。与含有硬脂酰反丁烯二酸钠的核心片剂(约14％lod)相比，含有硬脂酸钙的核心及包衣片剂的水分含量略高(约15％lod)。不希望受特定理论或作用方式束缚，此情况可能引起所观测的溶解速率的差异。片剂的最终水分含量及制造期间片剂中的水分似乎促成片剂的立即释放特征及长期稳定性。量测干燥前及干燥后片剂稳定性的一个月稳定性特征。稳定性包括25℃/60％rh与40℃/75％rh条件。将所有样品置于具有铝箔封口盖的hdpe瓶(壁厚0.025")中，且研究的一小部分包括具有干燥剂的瓶子。下图概述非正式稳定性资料。参考图9，暴露于干燥后处理的片剂的立即溶解速率(在投予之后60分钟大于80％)得以保持。在缺少干燥后处理的情况下，溶解速率在一周后显著降低。实施例11：柠檬酸铁剂型的临床研究执行如上所述的柠檬酸铁药物调配物的临床研究的方案提供如下。该方案包括对末期肾病(esrd)患者进行krx-0502(柠檬酸铁)的新颖调配物的6周可行性试验。研究目的为测定krx-0502(柠檬酸铁)作为膳食性磷酸盐结合剂的潜在功效以及控制及处理末期肾病(esrd)患者血清磷含量的可容许性及监测血清磷自基线至四周治疗期后的治疗结束时的变化。研究设计包括对每周三次血液透析的esrd患者进行药物研究。约24名患者(12名糖尿病患者及12名非糖尿病患者)开始服用两至三周的研究药物。研究由5个时期组成：筛选、清除、研究药物开始服用、治疗及最终随访。紧随两周清除期之后为六周治疗期。临床试验为期约三至四个月，其中分配约两至三周用于患者筛选、清除及研究药物开始服用。研究群体包括在研究药物开始服用后随访(随访3)之前每周三次血液透析维持至少三个月，目前每天服用至少三粒乙酸钙、碳酸钙、碳酸镧或司维拉姆(sevelamer)(盐酸盐或碳酸盐)或此等药剂的任何组合的片剂/胶囊，登记合格的所有esrd患者。约12名患者将为糖尿病患者且12名患者将为非糖尿病性患者。对约24至48名患者进行筛选，以使约24名患者开始服用研究药物。所有患者将自2至4个地点募集。投药研究包括让约24名患者在其当前磷酸盐黏合剂的两周清除期的后开始服用krx-0502(柠檬酸铁)，及监测研究期间的血清磷含量。目标血清磷含量为约3.5至5.5mg/dl。在清除期间及在治疗期的随访4、随访5、随访6期间及最终随访(随访7)中每周检查血清磷含量。如下确定krx-0502剂量：以每天6粒片剂的固定剂量使所有患者开始服用研究药物，其中各柠檬酸铁片剂含有210mg呈柠檬酸铁形式的三价铁(约720mg呈柠檬酸铁形式的三价铁)且如下在随访4、随访5及随访6滴定患者的血液样品：若血液的血清磷含量为3.5至5.5mgs/dl，则无需进行处理，若升至>5.6至6.9mgm/dl，则药物剂量每天增加一粒片剂，且若升至6.9mg/d，则剂量每天增加三粒片剂至最多每天12粒片剂。患者随膳食或点心或在其膳食或点心的后一小时内口服研究药物。若摄入其膳食或点心后已超过一小时，则指示患者不要服用研究药物。一些患者因点心或误餐而需在指定日进行不同的片剂分配。举例而言，若患者接受6公克/日的起始剂量，则患者可随早餐服用2粒片剂、随午餐服用2粒及随晚餐服用2粒，且可转变为随早餐服用1粒、随早点服用1粒、随午餐服用1粒、随下午点心服用1粒及随晚餐服用2粒(若膳食需要)。统计计划中第二阶段的研究(药物功效研究)系评估研究药物的耐受性及安全性。药物安全性系借由记录及监测不良事件、评述伴随药物使用、进行简单身体检查(体重、血压及心率)及获得连续血液化学性质(包括血清磷、血清钙及所选铁参数)及不良事件的比率及实验室参数的变化来评估。尽管已说明及描述本发明的若干特定形式，但显然可在不背离本发明的精神及范畴的情况下对正文及图式中所述的内容进行各种修改及组合。举例而言，提及建构材料、建构方法、特定尺寸、形状、效用或应用亦不希望以任何方式加以限制，且可用其他材料及尺寸替代且仍属于本发明的精神及范畴内。当前第1页12