本发明涉及一种颗粒制剂，具体涉及的是一种头孢克洛颗粒剂的制备工艺。
背景技术：
头孢克洛，化学名称为：(6r，7r)-7-[(r)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。头孢克洛为第二代头孢菌素，属口服半合成抗菌素，具有广谱抗菌的作用，其作用机理与其它头孢菌素相同，主要通过抑制细胞壁的合成达到杀菌作用。体外和临床研究已证实头孢克洛对以下多数微生物有抗菌活性：革兰氏阳性菌：金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌；革兰氏阴性菌：流感嗜血杆菌(仅针对非产β-内酰胺酶的菌株)、卡他莫拉菌(包括产β-内酰胺酶的菌株)。主要适用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤、软组织感染等。目前，头孢克洛的上市制剂有片剂、胶囊、颗粒、分散片、干混悬剂、缓释片和缓释胶囊，其稳定性差，生物利用度低一直是难以解决的问题。而现有技术中，如cn1666743a、cn1742734a、cn101002747a等专利文献中均公开了一种头孢克洛的分散片、颗粒、缓释制剂等剂型，其虽然能有效达到缓释、长效等效果，但是依然存在长期放置稳定性差，不能满足有效期的质量要求的问题。在专利文献cn101711742a中公开了应用微乳化技术对头孢克洛原料进行处理，可以大大提高头孢克洛的稳定性，而且还显著提高了生物利用度，并且可用于制备治疗细菌性腹膜炎药物。但是在微乳化过程中，由于对头孢克洛的保护，导致对细菌性腹膜炎治疗时疗效并不显著，见效较慢。技术实现要素：本发明的目的在于解决现有技术在微乳化过程中，由于对头孢克洛的保护，导致对细菌性腹膜炎治疗时的初始疗效并不显著，见效相对较慢的问题；提供解决上述问题的一种头孢克洛颗粒剂的制备工艺。为达到上述目的，本发明的技术方案如下：一种头孢克洛颗粒剂的制备工艺，包括：首先，将十二烷基硫酸钠和3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸加入到等质量的水中获得混合物；其次，将头孢克洛加入混合物中混合均匀；然后，再加入卵磷脂，再在转速14000-16000r/min的搅拌速度下搅拌5-15min混合均匀，经高压乳匀机循环乳化1-5次；最后，经过喷雾干燥即可制成颗粒剂；其中，头孢克洛1重量份，十二烷基硫酸钠2-5重量份，卵磷脂10-15重量份，3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸3-5重量份。该制剂中优化选择了乳化剂的组成以及配比，并添加有其他助剂，通过各组分的组成和配比的优化能更好地达到油包水的乳化状态，在提高稳定性的同时减短见效时间，效果十分显著，其实现原理如下：本发明中由于头孢克洛包裹在卵磷脂、十二烷基硫酸钠和3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸形成的微乳化剂中，能有效对头孢克洛进行保护，进而达到延长稳定性的目的。并且，本发明通过卵磷脂、十二烷基硫酸钠和3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的组分和配比的优化选择，无需进行高温熔融操作即可直接进行高速搅拌获得乳化剂，性能稳定，操作更加简便。同时，由于卵磷脂、十二烷基硫酸钠和3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸形成的微乳化剂中，在喷雾干燥后形成的颗粒剂中会存在一定的孔隙，在进入到肠道后会吸附水分扩张崩解，由于3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸在肠道中能促进脂类的消化和吸收，因而能加快卵磷脂的消化吸收，加快颗粒剂中头孢克洛暴露在肠道中，且十二烷基硫酸钠分散性能极佳，进一步促进颗粒剂更加快速的分散，进而使头孢克洛更加快速地暴露，通过头孢克洛的快速暴露能更好地达到减短见效时间的目的。本发明中的卵磷脂属于一种混合物，是存在于动植物组织以及卵黄之中的一组黄褐色的油脂性物质，其构成成分包括磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酸酯以及磷脂(如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇)。磷脂中的胆碱对脂肪有亲和力，卵磷脂不但可预防脂肪肝，还能促进肝细胞再生，同时，磷脂可降低血清胆固醇含量，防止肝硬化并有助于肝功能的恢复。并且，卵磷脂正好是一种天然的解毒剂，它能分解体内过多的毒素，并经肝脏和肾脏的处理排出体外。通过上述卵磷脂的作用和3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸配合，更好地达到消炎的作用，更好地促进头孢克洛对微生物的抗菌活性，其可以通过实验数据进一步验证得知，效果十分显著。进一步，所述3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸采用鹅去氧胆酸作为原料经过电解制备获得的粗品，该3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法为：步骤一，将鹅去氧胆酸溶于甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠配置成电解体系；步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电10～12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为3～5a，反应温度为-5～5℃；步骤三，向氧化产物中滴加稀硫酸溶液，反应30min以上，反应温度为20～60℃，反应完成后进行抽气，保持电解槽中大气压力为20～50kpa，抽吸2～10min；步骤四，将反应液进行抽滤，然后通过纯水洗涤1～3次，干燥后制成粗品。通过实验验证得知，采用本发明中的方法制备得到的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸粗品应用到本发明中作为助剂能够进一步提高稳定性并减短见效时间，并且，能够显著提高头孢克洛对微生物的抗菌活性，效果十分显著。进一步，所述步骤一中的溴化钠与步骤三种的稀硫酸的摩尔比为2.1～2.3︰1。所述步骤二的反应温度为0～5℃。所述步骤三的反应温度为40～50℃。本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：1、本发明能提高稳定性的同时减短见效时间，使疗效更佳显著，非常适用于肠道细菌引起的炎症的治疗；2、本发明更好地促进头孢克洛对微生物的抗菌活性，抗菌效果更加显著。具体实施方式下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。实施例1一种头孢克洛颗粒剂的制备工艺，包括：首先，将十二烷基硫酸钠和3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸溶解于等质量的水中制成溶液，即将4重量份的十二烷基硫酸钠和4重量份的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸加入到8重量份的纯水中；其次，将1重量份的头孢克洛加入16重量份的溶液中混合均匀；然后，再加入12重量份的卵磷脂，再在转速15000r/min的搅拌速度下搅拌10min混合均匀，经高压乳匀机循环乳化2次；最后，经过喷雾干燥即可制成颗粒剂。本发明中的头孢克洛、十二烷基硫酸钠、卵磷脂、3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸均为市售产品，其中，头孢克洛购自北京华美互利生物化工有限公司，十二烷基硫酸钠购自梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，卵磷脂采用北京华夏厚德生物科技有限公司出售的大豆卵磷脂，3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸购自南京友杰医药科技有限公司。实施例2本实施例与实施例1的区别在于，本实施例中的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸为自制的粗品，即该3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸采用鹅去氧胆酸作为原料经过电解制备获得的粗品，该3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸的制备方法为：步骤一，将100g鹅去氧胆酸溶于1000ml甲醇溶剂中制成混合溶液，向混合溶液中加入溴化钠1.03g配置成电解体系。步骤二，将电解体系加入到石墨电极的无隔膜电解槽中，持续通电12h获得氧化产物，无隔膜电解槽中电流为4a，反应温度为2℃。步骤三，将步骤二制成的氧化产物加入到蒸馏瓶中，向氧化产物中滴加7.19g质量分数为30％的稀硫酸溶液，反应时间为1h，反应温度为45℃；蒸馏瓶的气体出口伸入到盛装有naoh溶液的抽吸瓶底端，使蒸馏瓶放出的气体与naoh溶液反应制成溴化钠；同时抽吸瓶顶端连接抽气泵。反应完成后，启动抽气泵进行抽气，保持蒸馏瓶中大气压力为30kpa，抽吸4min。步骤四，将反应液进行抽滤，然后通过纯水洗涤2次，干燥后制成粗品。本实施例中制成的粗品成本明显低于市售产品，且与头孢克洛组合使用后的效果明显优于市售产品，效果十分显著。实施例3本实施例为实施例1的对比实施例，本实施例中各组成的配比不同，具体设置如下：将4重量份的大豆卵磷脂、2重量份的十二烷基硫酸钠和3重量份的3α-羟基-7-氧代-5β-胆烷酸加入60重量份的注射用水中，再加入2重量份的头孢克洛混合均匀，80℃水浴加热搅拌至熔融状态，采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液，然后大盘冷冻干燥，粉碎，得到头孢克洛的亚微乳颗粒。将实施例1-3制成的颗粒剂进行不同放置时间下溶出度的检测，检测结果如表1所示。表10天5天1个月6个月12个月18个月实施例190.1％91.3％90.5％89.4％86.3％84.5％实施例292.8％91.6％92.3％91.8％90.4％88.2％实施例391.5％90.8％88.7％84.6％80.3％76.5％通过上述表1可知，本发明的方法能达到与对比实施例相同甚至更好的稳定性，效果十分显著。同时，本发明还对颗粒剂对微生物的抗菌活性的效果进行检测，实验方法和结果如下：实验方法：选用体重2.1～2.3kg雌雄不限的家兔80只，分为四组，分别对应实施例1-实施例3中的颗粒制剂以及空白组。制备浓度为3×108cfu/ml的大肠埃希菌菌液，将菌液按1ml/只和10％baso4肉汤1ml/kg体重制成的混悬液对家兔进行腹腔注射。腹腔注射细菌4h后开始治疗，治疗组采用口服给药，实施例1和2采用的给药剂量为520mg/kg体重，实施例3的给药剂量为150mg/kg体重，每天2次；对照组造模后给予生理盐水。实验观测项目：注射细菌前各组家兔的外周血白细胞计数h(×109/l)及中性粒细胞比值r，注射菌液4h后外周血白细胞计数及中性粒细胞比值，给药1d、3d、5d、10d后外周血白细胞计数及中性粒细胞比值，检测结果如表2所示。表2通过上述表2可以有效证明，本发明的方案能更好地促进头孢克洛对微生物的抗菌活性，见效更快，抗菌效果更加显著。上述实施例仅为本发明的优选实施例，并非对本发明保护范围的限制，但凡采用本发明的设计原理，以及在此基础上进行非创造性劳动而作出的变化，均应属于本发明的保护范围之内。当前第1页12