预防性地防止、减慢阿尔茨海默病的进展或治疗阿尔茨海默病的方法与流程

交叉引用

本申请依赖题为“methodfortreatingfamilialhypercholesterolemia”且于2017年3月1日提交的美国临时专利申请第62/465,262号的优先权。

本申请是题为“methodsfortreatingcholesterol-relateddiseases”且于2018年1月22日提交的美国专利申请第15/876,808号的部分继续申请，本申请继而依赖题为“methodfortreatingfamilialhypercholesterolemia”且于2017年1月23日提交的美国临时专利申请第62/449,416号的优先权。

本申请依赖题为“methodsfortreatingcholesterol-relateddiseases”且于2017年6月6日提交的美国临时专利申请第62/516,100号的优先权。

本申请依赖题为“methodsfortreatingcholesterol-relateddiseases”且于2017年7月27日提交的美国临时专利申请第62/537,581号的优先权。

上文提及的申请均通过引用以其全部内容并入本文。

领域

本说明书的方法提供了连续重复的治疗程序，用于从hdl选择性去除脂质以产生修饰的hdl颗粒同时使ldl颗粒保持基本上完整，并且向具有阿尔茨海默病的个体施用修饰的hdl颗粒，以便延迟、停止和稳定、逆转或改善该疾病的进展，或延迟、停止和稳定、逆转或改善促成阿尔茨海默病相关症状的病理生理学过程。

背景

历史上，使用定义诸如在严重且显著的痴呆发作后的阿尔茨海默病(ad)的晚期的临床标准确定加入临床试验的患者，所述患者表现出通常是临床上明显的ad的认知变化和与显著的痴呆相关的功能障碍的程度。由于对ad的科学认识已经发展，已经做出努力以并入另外的诊断信息，以便使更大类别的患者加入临床试验。该诊断信息在不同程度上包括反映潜在的病理生理学变化的生物标志物的使用，这允许可能不存在明显的功能障碍或可检测的临床异常的患者加入。这些患者被归类为早发性ad患者。在使用更宽范围的诊断信息以评估ad的等级(degree)和程度(extent)方面，鉴于可以被测量的并且先于临床上明显的发现的病理生理学变化的发作，在疾病过程中早得多地干预是可能的。因此，对延迟、停止并且优选地逆转导致ad呈现的初始临床缺陷的病理生理过程存在需要。

使用达到鉴别诊断的若干种测试的结果来确定ad。因此，不存在对ad的确定性诊断。研究已经指示，家族性高胆固醇血症是ad的早期风险因素。已建立的理论是，ldl受体参与增加的ad风险。已经观察到，某些个体易患ad，如通过家族史或通过遗传测试所证明的。鉴于在病变形成后不存在已确立的对于ad的治疗，提供治疗ad或完全防止ad发作的一种预防性方法将是期望的。

用于处理血浆成分并且因此治疗脂质相关的疾病的现有的清血术(apheresis)和体外系统遭受许多缺点，这些缺点限制了它们被用在临床应用中的能力。对能够从血液组分去除脂质以提供用于ad的治疗和预防措施的改进的系统、设备和方法存在需求。

虽然使hdl颗粒选择性去脂的方法克服了上文陈述的若干缺陷，但还需要的是在慢性疾病中从hdl颗粒选择性地去除脂质并且从而产生具有增加的接受胆固醇的能力的修饰的hdl颗粒而基本上不影响ldl颗粒的方法。还需要的是连续地监测修饰的hdl颗粒在接受胆固醇方面的有效性以便使用成像技术诸如ct血管造影术监测治疗的进展的方法。此外，需要的是治疗ad或防止ad的发作的方法。

概述

结合系统、工具和方法描述和说明了以下实施方案及其方面，这些实施方案意为示例性和说明性的，而不限制范围。

在一些实施方案中，本说明书公开了一种用于延迟患者中阿尔茨海默病(ad)的进展、停止和稳定或逆转和改善患者中阿尔茨海默病(ad)相关症状的方法，该方法包括：监测患者中指示ad的病理生理学变化；基于所述监测，确定淀粉样蛋白斑块(plaque)是否存在于患者的血管周隙中；确定所述血管周隙中的淀粉样蛋白斑块的程度；以及基于患者的血管周隙中的淀粉样蛋白斑块的存在，确定用于患者的治疗方案，其中该治疗方案包括向患者施用通过将血液级分与脂质去除剂混合而得到的高密度脂蛋白组合物。

任选地，诊断成像被用于确定患者的血管周隙中淀粉样蛋白斑块的存在和程度。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过以下得到：从患者获得血液级分，其中血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；以及将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，该方法还包括：将患者连接至用于抽取血液的装置；从患者抽取血液；以及从血液分离血细胞以产生包含高密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血液级分。

任选地，修饰的高密度脂蛋白相对于来自混合之前的血液级分的高密度脂蛋白具有增加的浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，病理生理学变化由导致脑淀粉样蛋白血管病灶的斑块在患者的血管周隙中的积累指示。

任选地，通过将血液级分与脂质去除剂混合而得到的高密度脂蛋白组合物经由输注疗法以从1mg/kg至250mg/kg的剂量被递送至患者。

任选地，通过将患者的血液级分与脂质去除剂混合而得到的高密度脂蛋白组合物经由输注疗法以999ml/小时的速率或对于患者被确定为最佳的另一速率被递送至患者。

任选地，该方法还包括使用整体功能评估、认知功能评估、日常生活活动评估或行为评估中的至少一种确定患者中ad的严重程度。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物后，患者经历血管周隙中淀粉样蛋白斑块的进一步积累的停止或积累的减少。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物后，患者的指示ad的生理参数和/或认知参数的退化速率稳定并且不经历进一步降低。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物后，患者的指示ad的生理参数和/或认知参数的退化速率相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物前患者的指示ad的生理参数和/或认知参数的退化速率减慢。

任选地，在向患者施用高密度脂蛋白组合物后，患者的指示ad的生理症状和/或认知症状相对于在向患者施用高密度脂蛋白组合物前患者的指示ad的生理症状和/或认知症状改善。

任选地，高密度脂蛋白组合物通过以下得到：从除患者之外的个体获得血液级分，其中该血液级分具有高密度脂蛋白；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；以及将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

在一些实施方案中，本说明书公开了一种用于延迟患者中阿尔茨海默病(ad)的进展、停止和稳定、或逆转和改善患者中阿尔茨海默病(ad)相关症状的方法，该方法包括：监测患者中指示ad或ad的潜在未来发作的病理生理学变化；基于所述监测，确定淀粉样蛋白斑块是否存在于患者的血管周隙中；基于对患者的血管周隙中淀粉样蛋白斑块的存在的确定，确定用于患者的治疗方案，其中该治疗方案包括向患者施用通过将具有未修饰的高密度脂蛋白的血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白而得到的高密度脂蛋白组合物，其中修饰的高密度脂蛋白相对于未修饰的高密度脂蛋白具有增加的浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，该组合物通过以下得到：从患者获得血液级分；将血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；以及将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

任选地，该方法还包括：将患者连接至用于抽取血液的装置；从患者抽取血液；以及从血液分离血细胞以产生包含低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的血液级分。

任选地，该组合物通过以下得到：从除患者之外的个体获得血液级分；将该血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离修饰的高密度脂蛋白；以及将修饰的高密度脂蛋白递送至患者。

在一些实施方案中，本说明书公开了一种用于改善患者中指示阿尔茨海默病(ad)的认知功能障碍的方法，该方法包括：确定淀粉样蛋白斑块是否存在于患者的血管周隙中；使用整体评估测试、认知评估测试、功能评估测试或行为评估测试中的至少一种确定患者中的认知障碍的程度或严重程度；以及基于对患者的血管周隙中的淀粉样蛋白斑块的存在和患者中的所述认知障碍的程度或严重程度的确定，确定用于患者的治疗方案，其中该治疗方案包括向患者施用通过将患者的血液级分与脂质去除剂混合而得到的高密度脂蛋白组合物。

任选地，该方法还包括确定血管周隙中淀粉样蛋白斑块的程度以及至少部分地基于所确定的淀粉样蛋白斑块的程度确定治疗方案。

任选地，修饰的高密度脂蛋白相对于来自混合之前的血液级分的高密度脂蛋白具有增加的浓度的前β高密度脂蛋白。

任选地，该组合物通过以下得到：从患者获得血液级分；将所述血液级分与脂质去除剂混合以产生修饰的高密度脂蛋白；分离所述修饰的高密度脂蛋白；以及将所述修饰的高密度脂蛋白递送至所述患者。

任选地，ad由以下中的至少一种指示：纯合子家族性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、缺血性中风、冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征或外周动脉疾病。

任选地，周期性地监测变化包括在三个月至六个月的时间段内监测变化。

任选地，将血液级分与脂质去除剂混合产生相对于总蛋白质具有增加的浓度的前β高密度脂蛋白的修饰的高密度脂蛋白。

本说明书的上文提及的实施方案和其他实施方案应在下文提供的附图和详细描述中更深入地描述。

附图简述

本说明书的这些和其他特征和优点将被领会，因为通过参考以下详细描述、结合所附附图考虑时它们变得更好理解，其中：

图1a是描绘使用根据本说明书的实施方案的治疗系统和方法治疗心血管疾病的步骤的流程图；

图1b是描绘使用根据本说明书的实施方案的治疗系统和方法治疗胆固醇相关的疾病诸如动脉粥样硬化栓塞性肾病(aerd)的步骤的另一个流程图；

图1c是图示出根据本说明书的一些实施方案，对于从分析确定的退行性物质的不同组成，可以提供的治疗的类型的表；

图2是根据本说明书的一些实施方案用于实现本文所公开的方法的多于一个组成部分的示意图；

图3是根据本说明书的一些实施方案用于实现本文所公开的方法的多于一个组成部分的配置的示例性实施方案的图形图示(pictorialillustration)；

图4是根据本说明书的一个实施方案图示出通过沿脑淋巴血管周通路(perivascularpathway)转运来去除β淀粉样蛋白的脑血管的纵向贯轴截面视图(longitudinaltransversecross-sectionalview)；

图5是根据本说明书的一个实施方案图示出具有高水平的ε4等位基因的个体的脑淋巴血管周通路中的淀粉样蛋白积累的脑血管的纵向贯轴截面视图；

图6a是根据本说明书的一个实施方案的被治疗脑淀粉样蛋白血管病灶(caa)的ad患者的脑血管的纵向贯轴截面视图；

图6b图示出了根据本说明书的一个实施方案的通过在图6a的血管内输注前βhdl颗粒来去除β淀粉样蛋白分子的机制；

图6c示出了根据本说明书的一个实施方案的流过图6a的血管的血流的修饰的前βhdl颗粒；且

图7是描述根据本说明书的一个实施方案的用于治疗ad患者的治疗方案的多于一个示例性步骤的流程图。

详细描述

本说明书涉及用于治疗胆固醇相关的疾病的方法和系统。本说明书的实施方案在一个时间段内规律地监测患者中的一个或更多个动脉粥样化面积和体积的改变。使用已知的针对狭窄病灶(stenosis)中的包含脂质的退行性物质的成像技术监测动脉粥样化面积和体积。

根据本说明书的实施方案，基于监测的结果，如果积累的包含脂质的退行性物质被鉴定为存在并且高于阈值，则提供治疗。每当以预先定义的时间间隔监测动脉粥样化面积和体积，并且积累的包含脂质的退行性物质被鉴定为存在并且高于阈值的时候，重复该治疗。

本说明书的实施方案通过可用于从主要来源于患者血浆的α-高密度脂蛋白(α-hdl)颗粒中去除脂质，从而产生具有降低的脂质含量特别是降低的胆固醇含量的修饰的hdl颗粒的系统、设备和方法来治疗所述状况。本说明书的实施方案产生了具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒，而基本上不修饰ldl颗粒。本说明书的实施方案修饰原始α-hdl颗粒，以产生相对于原始hdl具有增加的浓度的前βhdl的修饰的hdl颗粒。

此外，向患者施用新形成的hdl颗粒的衍生物(修饰的hdl)，以增强细胞胆固醇流出，并治疗心血管疾病和/或其他脂质相关的疾病，包括动脉粥样硬化栓塞性肾病(aerd)。规律性的周期性监测和治疗过程使得本说明书的方法和系统在治疗心血管疾病和对于治疗阿尔茨海默病的进展更有效，所述心血管疾病包括纯合子家族性高胆固醇血症(hofh)、杂合子家族性高胆固醇血症(hefh)、缺血性中风、冠状动脉疾病(cad)、急性冠状动脉综合征(acs)、外周动脉疾病(pad)、肾动脉狭窄(ras)。

本说明书涉及多个实施方案。提供以下公开内容以便使本领域普通技术人员能够实践本发明。在本说明书中使用的语言不应被解释为对任何一个具体实施方案的总体否定或用于将权利要求限制在其中使用的术语的含义之外。本文定义的一般原理可以被应用于其他实施方案和应用而不偏离本发明的精神和范围。此外，所使用的术语和措词出于描述示例性实施方案的目的并且不应被认为是限制性的。因此，本发明将被赋予覆盖与所公开的原理和特征一致的许多替代、修改和等效方式的最宽的范围。出于清楚的目的，尚未详细描述与本发明相关的技术领域中已知的技术材料相关的细节，以免不必要地使本发明难理解。在本申请的说明书和权利要求书中，词语“包含/包括(comprise)”、“包含/包括(include)”和“具有”中的每一个及其形式，不必局限于这些词关联的列表中的成员。

本文中应注意的是，与具体实施方案关联描述的任何特征或组成部分可以与任何其他实施方案一起使用和实施，除非另有清楚地指示。

术语“流体”可以被定义为来自动物或人类的包含脂质或含有脂质的颗粒的流体、来自包含脂质的培养组织和细胞的流体以及与包含脂质的细胞混合的流体。对于本发明的目的，减少流体中脂质的量包括减少血浆中的脂质和包含在血浆中的颗粒，包括但不限于hdl颗粒。流体包括但不限于：生物流体，诸如血液、血浆、血清、淋巴液、脑脊液、腹膜液、胸膜液、心包液；生殖系统的多种流体包括但不限于精液、射精液、卵泡液和羊水；细胞培养试剂诸如正常血清、胎牛血清或来源于任何动物或人类的血清；以及免疫试剂，诸如来自培养组织和细胞的抗体和细胞因子的多种制品，与包含脂质的细胞混合的流体，以及含有包含脂质的生物体的流体，诸如含有包含脂质的生物体的盐溶液。用本发明的方法处理的优选的流体是血浆。

术语“脂质”可以被定义为存在于人类或动物中的一组脂肪或脂肪样物质的任一种或更多种。脂肪或脂肪样物质的特征在于其在水中的不可溶性和在有机溶剂中的可溶性。术语“脂质”是本领域普通技术人员已知的，并且包括但不限于复合脂质、单纯脂质、甘油三酯、脂肪酸、甘油磷脂(磷脂)、真正的脂肪诸如脂肪酸、甘油的酯、脑苷脂、蜡和甾醇诸如胆固醇和麦角甾醇。

术语“提取溶剂”或“脂质去除剂”可以被定义为用于从流体或从流体内的颗粒提取脂质的一种或更多种溶剂。该溶剂进入流体并且保持在流体中，直到被其他子系统(subsystem)去除。合适的提取溶剂包括提取或溶解脂质的溶剂，包括但不限于酚类、烃类、胺类、醚类、酯类、醇类、卤代烃类、卤化碳类(halocarbons)及其组合。合适的提取溶剂的实例是醚类、酯类、醇类、卤代烃类或卤化碳类，包括但不限于也被称为异丙醚的二异丙基醚(dipe)、也被称为乙醚的二乙醚(dee)、低级醇诸如丁醇，特别是正丁醇，乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、异氟烷、七氟烷(1,1,1,3,3,3-六氟-2-(氟甲氧基)丙烷-d3)、全氟环己烷、三氟乙烷、环氟己醇及其组合。

术语“患者”是指动物和人类，它们可以是待用本发明的方法处理的流体来源，或是hdl颗粒的衍生物和/或具有降低的脂质含量的血浆的接受者。

术语“hdl颗粒”包括基于多种方法定义的若干种类型的颗粒，所述方法诸如测量电荷、密度、大小和免疫亲和力的那些，包括但不限于电泳迁移率、超速离心、免疫反应性和本领域普通技术人员已知的其他方法。这样的hdl颗粒包括但不限于以下：α-hdl、前βhdl(包括前β1hdl、前β2hdl和前β3hdl)、hdl2(包括hdl2a和hdl2b)、hdl3、vhdl、lpa-i、lpa-ii、lpa-i/lpa-ii(参见barrans等人,biochemicabiophysicaacta1300；73-85,1996的综述)。因此，实践本发明的方法产生了修饰的hdl颗粒。hdl颗粒的这些修饰的衍生物可以以许多方式修饰，包括但不限于以下代谢和/或物理化学特性中的一种或更多种的改变(参见barrans等人,biochemicabiophysicaacta1300；73-85,1996的综述)：分子量(kda)；电荷；直径；形状；密度；水合密度；浮选特征；胆固醇的含量；游离胆固醇的含量；酯化的胆固醇的含量；游离胆固醇与磷脂的摩尔比；免疫亲和力；一种或更多种以下酶或蛋白质的含量、活性或螺旋性：apoa-i、apoa-ii、apod、apoe、apoj、apoa-iv、胆固醇酯转移蛋白(cetp)、卵磷脂；胆固醇酰基转移酶(lcat)；胆固醇结合的能力和/或速率、胆固醇转运的能力和/或速率。

术语“血流储备分数”或“ffr”被用于指跨冠状动脉狭窄(通常由于动脉粥样硬化变窄)的压力差以确定狭窄阻碍氧气递送至心肌的可能性的测量。血流储备分数被定义为狭窄后(远端)的压力相对于狭窄前的压力，并且以绝对数表示。0.70的ffr值意指给定的狭窄引起血压的30％下降。因此，ffr被用来表示与假设不存在狭窄的情况下的最大流量相比，在存在狭窄的情况下流过血管的最大流量。使用ffr就血压测量的血流减少导致经由血液的氧气递送(血氧递送)减少。

术语“由于脂质含量而引起的堵塞”以百分比测量，并且用于指动脉中物理堵塞的程度。

心血管疾病

图1a是图示出根据本说明书的一些实施方案的治疗心血管疾病和用于治疗阿尔茨海默病的进展的示例性过程的流程图，所述心血管疾病诸如但不限于hofh、hefh、缺血性中风、cad、acs、外周动脉疾病(pad)。在步骤102，经由诊断程序监测被诊断为具有心血管疾病的受试者或患者的一个或更多个动脉粥样化面积和/或体积。在一个实施方案中，先进的医学成像技术，诸如但不限于计算机断层扫描(ct)血管造影术和/或血管内超声(ivus)，可以被用于检测在动脉壁的内层内的区域(其中可能已经积累了包含脂质的退行性物质)。积累的退行性物质可包括脂肪沉积物，所述脂肪沉积物可能主要包括包含脂质、钙和可变的量的纤维结缔组织的巨噬细胞或碎片。来自成像技术的分析还可以被用于鉴定并且因此监测积累在动脉壁的内层内的包含脂质的退行性物质的体积。包含脂质的退行性物质和不包含脂质的退行性物质可以在动脉壁中膨胀，从而侵入到动脉的通道中并且使其变窄，导致血流受限。

基于来自诊断技术的分析，在步骤104中，确认退行性物质的存在和类型。此外，由退行性物质(包含脂质或不包含脂质)引起的堵塞程度或百分比由医师使用诊断成像技术确定。如果在步骤104没有检测到退行性物质，或者如果退行性物质的水平落在预定的值的范围之外，则该过程停止。在一个实施方案中，医师鉴定一条或更多条具有由于积累的脂质造成的20％-70％的堵塞的具有狭窄的动脉以便实施根据本说明书的治疗方法。在步骤106中，使用血流储备分数(ffr)测量以确定在存在狭窄的情况下氧气递送的程度。在一个实施方案中，使用ffr测量跨冠状动脉狭窄的压力差，以确定狭窄阻碍血氧递送至心肌(缺血)的可能性。

根据诊断结果和阈值，可以提供不同类型的治疗。在该阶段，医师可以决定当疾病已经消退、是不存在的、是不足治疗的或已经被治疗时，不需要根据本说明书的实施方案的治疗，或者需要替代形式的治疗(诸如物理支架)。

图1c是图示出根据本说明书的一些实施方案，对于从心血管疾病的诊断确定的退行性物质的不同的组成，可以提供的治疗的类型的表，如在图1a的流程图中描述的。该表比较了不同类型的治疗，所述不同类型的治疗可以针对血流储备分数(ffr)的多个范围402和由于脂质含量而引起的物理堵塞的多个范围404的组合来施用，血流储备分数(ffr)指示堵塞后的血流速率(其继而指示血氧递送)，根据血流储备分数的百分比(或分数)来提供，由于脂质含量而引起的物理堵塞根据由于脂质含量而引起的堵塞的百分比来提供。参考该表，每个单元格，例如单元格406，对应于范围402(指示ffr)和范围404(指示由于脂质含量而引起的堵塞的百分比或程度)的组合，其进一步指示可能适合于该组合的至少一种治疗方法。

在实施方案中，不同类型的治疗被编码为a、b、c和d。治疗类型‘a’对应于侵入性治疗过程，其中通过物理干预嵌入支架。根据本说明书的实施方案，治疗类型‘b’对应于实施选择性地修饰hdl颗粒的治疗方法。在一个实施方案中，选择性地修饰hdl颗粒(并且进行hdl输注)是优选的，其中血流储备分数(ffr)在从80％-100％的范围中，并且积累的脂质阻塞在从20％-70％的范围中，如由部分404指示的。本文中应注意的是，在实施方案中，1％-79％的ffr测量结果代表缺血性状况，其中80％-100％的ffr测量结果代表非缺血性状况。在大多数情况中，治疗类型‘a’和/或‘b’可能能够解决该状况。治疗类型‘d’对应于其中不需要所述及的治疗类型(a和/或b)的任一项的情况。在一些单元格诸如单元格408中，可以指示两种治疗选择，并且医师将决定合适的治疗过程。

治疗类型‘c’对应于其中施用支架以及选择性修饰的hdl颗粒二者的组合的情况(如下文关于图1a中的114a更详细地描述的)。动脉粥样硬化是一种全身性疾病，并且患者可能在其整个血管系统中具有多个病变。因此，本文中应注意的是，本说明书的治疗方法不是基于以患者全身健康为基础的治疗策略，而是基于“病变/斑块/区域(area)/部位(region)”的治疗策略来实施。因此，在少数情况中，医师可以决定将治疗组合并且施用治疗类型‘c’。如果，在特定的患者中，一个或更多个区域或病变具有79％或更低(在从1％至79％的范围)的ffr，那么这些区域将被植入支架。如果相同的患者表现出另外的、其余的病变，这些病变呈现出在20％-70％的范围中的基于脂质的堵塞以及还有80％-100％的ffr，那么该患者将经历随后的去脂。因此，两种干预可以被用于具有多个病变、在每个病变处具有不同的疾病水平的患者。

再次参考图1a，在步骤108a，医师确定覆盖病变/斑块/区域/部位的积累的包含脂质的退行性物质的量是否落在预定的阈值以上或落在值的范围内，如根据由于脂质含量而引起的堵塞的百分比测量的。如果没有鉴定到具有一个或更多个动脉粥样化病变的动脉，所述动脉粥样化病变具有高于阈值百分比值或落在值的范围内的包含脂质的物质的量或体积，则在步骤110b中，由医师决定替代治疗过程(其可以不包括治疗或物理干预)。如果鉴定到具有一个或更多个包含脂质的动脉粥样化病变/斑块/区域/部位的动脉，所述病变/斑块/区域/部位具有高于预定的阈值百分比或在预定的百分比范围内的脂质堵塞的量或体积，那么在步骤110a中，患者经历去脂过程。下文更详细地描述了本说明书的去脂过程。

在步骤108b，医师基于ffr测量结果确定血氧递送是否被阻碍得低于阈值或在值的范围内(其被表示为与假设不存在狭窄的情况下的最大流量相比，在存在狭窄的情况下流过血管的血液的最大流量)。如果血氧递送被阻碍得低于阈值或在预定的值的范围内，那么在步骤112a中，医师用物理干预诸如支架治疗。在步骤112b中，如果确定了血氧递送没有被阻碍得低于阈值或者没有落在预定的值的范围内，则医师探索替代治疗选择(其可以不包括本说明书的治疗或去脂过程)。在一个实施方案中，阈值是80％。在一个实施方案中，值的范围是1％-79％。

在步骤108c，医师确定以下二者：覆盖一个或更多个病变/斑块/区域/部位的积累的包含脂质的退行性物质的量或体积是否落在预定的百分比范围内，和如通过预定的百分比的范围确定的血氧递送是否被阻碍。如果两个条件都满足，在步骤114a中，医师用支架植入程序治疗被鉴定为缺血性区域(ffr测量结果在1％至79％的范围中，并且优选地低于80％)的那些区域，并且随后用本说明书的去脂过程治疗剩余的区域。在步骤114b中，如果两个阈值条件都不满足，那么医师确定是否条件之一不满足还是两个条件都不满足，并且如上文概述的确定合适的治疗过程。

在一个示例性情况中，其中来自成像的分析确定ffr在1％-79％的范围中，并且任何位置由于脂质而引起的堵塞从1％至100％，医师可以决定进行物理干预以改善如通过ffr测量的血液流量，并且因此改善血氧递送。在一个实施方案中，通过手术嵌入支架来进行物理干预，以便增加鉴定的动脉粥样化区域中的血流速率。

在另一个实例中，其中来自成像的分析确定ffr在80％-100％的范围中并且由于脂质而引起的堵塞在20％-70％的范围中，医师可以选择去除或减少脂质的治疗方法。在该实例中，使用能够选择性修饰hdl颗粒的本说明书的实施方案。

在又另一个实例中，其中ffr被确定为在1％至79％的范围中，并且优选地小于80％，并且由于脂质而引起的堵塞在20％-70％的范围中，医师可以选择进行嵌入支架的手术过程。应当理解，当述及堵塞百分比，诸如20％-70％时，其意指血管的横截面积被包含脂质的物质堵塞，并且这样的堵塞占据血管横截面积的20％至70％的范围。

如果鉴定到具有一个或更多个包含脂质的动脉粥样化病变/斑块/区域/部位的动脉，所述病变/斑块/区域/部位具有在预定的百分比范围内的脂质堵塞的量或体积，那么在步骤110a中，患者经历去脂过程。在该情况中，在步骤120，获得患者的血液级分。血液分级(fractionation)的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法来完成。血液分级将血浆从血液分离。在一个实施方案中，以足以产生基于体重约12ml/kg血浆的体积从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法，诸如血浆取出法，将血液分离成血浆和红细胞。然后将红细胞储存在适当的储存溶液中，或在血浆取出期间返回到患者。红细胞优选地在血浆取出期间返回到患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

血液分级是本领域普通技术人员已知的，并且偏离图1a的上下文中描述的方法进行。在分级期间，血液可以任选地与抗凝剂诸如柠檬酸钠组合，并且以约等于2,000倍重力的力离心。然后从血浆中抽吸出红细胞。在分级之后，将细胞返回到患者。在一些可选择的实施方案中，低密度脂蛋白(ldl)也与血浆分离。通常弃去分离的ldl。在可选择的实施方案中，将ldl保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，在120获得的血液级分包括具有高密度脂蛋白(hdl)的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白质颗粒。在实施方案中，从患者收集的自体血浆随后经由批准的血浆取出装置来处理。可以使用连续或分批过程来转运血浆。

在步骤122，将在120获得的血液级分与一种或更多种溶剂诸如脂质去除剂混合。在一个实施方案中，使用的溶剂包括有机溶剂七氟烷和正丁醇中的一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入到用于混合、搅拌或以其他方式使血浆与溶剂接触的至少一个设备中。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计使得仅hdl颗粒被处理以降低其脂质水平，并且ldl水平不受影响。溶剂系统包括将诸如使用的溶剂、混合方法、时间和温度的变量做因素分解(factoring)。在该步骤中，溶剂类型、比率和浓度可以变化。溶剂与血浆的可接受的比率包括溶剂和血浆的任何组合。在一些实施方案中，使用的比率是2份血浆与1份溶剂、1份血浆与1份溶剂或者1份血浆与2份溶剂。在一个实施方案中，当使用包含95份七氟烷与5份正丁醇的溶剂时，使用每一份血浆两份溶剂的比率。此外，在使用包含正丁醇的溶剂的实施方案中，本说明书使用一定比率的溶剂与血浆，该比率在最终的溶剂/血浆混合物中产生至少3％的正丁醇。在一个实施方案中，正丁醇在最终的溶剂/血浆混合物中的最终浓度是3.33％。将血浆和溶剂引入到用于混合、搅拌或以其他方式使血浆与溶剂接触的至少一个设备中。可以使用连续或分批过程来转运血浆。此外，可以包括多种传感手段来监测压力、温度、流动速率、溶剂水平等。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆。该过程被设计成使得hdl颗粒被处理以降低其脂质水平并且产生修饰的hdl颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响ldl颗粒。

在不同时间和速度的混合方法的形式中，将能量引入到系统中。在124，大部分溶剂(bulksolvents)经由离心从修饰的hdl颗粒去除。在实施方案中，任何剩余的可溶性溶剂经由炭吸附、蒸发或中空纤维压缩机(hollowfibercontractor)(hfc)全蒸发去除。任选地，经由使用色谱法(gc)或相似的手段来测试混合物的残留溶剂。基于统计验证，可以任选地去除对残留溶剂的测试。

在126，适当地处理在124处与溶剂分离的包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆，并且随后返回到患者。修饰的hdl颗粒是具有增加的浓度的前βhdl的hdl颗粒。相对于用溶剂处理前的血浆中存在的原始hdl，修饰的hdl中的前βhdl的浓度更大。如果红细胞在血浆取出期间尚未被返回，则包含具有减少的脂质和增加的前β浓度的hdl颗粒的所得到的处理的血浆任选地与患者的红细胞组合，并且被施用至患者。一种施用途径是通过血管系统，优选地静脉内。

在实施方案中，再次监测患者的先前监测的动脉粥样化面积和体积的变化，特别是监测包含脂质的退行性物质。因此，如上文描述的，从步骤102重复该过程。在实施方案中，在三个月至六个月的时间段内重复地监测患者。还以该频率重复治疗周期，直到监测表明基本上或完全增强的胆固醇流出。在一个实施方案中，当动脉粥样化面积和体积被监测为低于阈值时，患者可以被认为已经被治疗并且可能不需要进一步重复治疗周期。在一些实施方案中，治疗的频率可以取决于待治疗的体积和患者的状况的严重程度而变化。

动脉粥样硬化栓塞性肾病

肾动脉狭窄(ras)是一种全身性疾病，并且患者可能在其整个血管系统中具有多个病变。有时，动脉内的斑块可能脱离并且损伤肾脏，导致动脉粥样硬化栓塞性肾病(aerd)。因此，在本文中应注意的是，本说明书的治疗方法不是基于以患者的全身健康为基础的治疗策略，而是基于“病变/斑块/区域/部位”的治疗策略来实施。

图1b是图示出根据本说明书的一些实施方案的治疗胆固醇相关的疾病诸如但不限于动脉粥样硬化栓塞性肾病(aerd)的另一个示例性过程的流程图。在所有情况中，患者首先表现出肾动脉狭窄—在向肾脏供血的动脉中的堵塞。在步骤132，确定患者是否具有升高的血压(bp)。高血压的最近发作可能是斑块存在的临床表现。如果确定患者具有高bp(hbp)，在步骤134医师可以寻找动脉粥样硬化栓塞性肾病(aerd)。虽然aerd可能不引起任何症状，但以下症状中的一些可以缓慢地出现并且随着时间恶化：尿血、发热、肌肉疼痛、头痛、体重减轻、足痛或蓝趾、恶心以及其他症状。如果没有鉴定到aerd，那么在136，将支架放置在患者中以逆转可能导致hbp的任何堵塞。

如果在134，除了升高的bp之外，鉴定到aerd，那么医师可以在步骤138放置支架以便逆转堵塞和bp的升高。此外，在步骤140，医师可以确定放置支架的程序是否已经起作用以解决升高的bp水平和aerd二者。如果没有，可以放置另外的支架，或可以使用根据本说明书的实施方案并且关于图1a描述的去脂过程。治疗决定可以基于“病变/斑块/区域/部位”确定。

在步骤132，如果确定患者具有正常的bp水平，医师仍然可以在步骤142检查aerd的症状或特征。检查可以基于症状进行，所述症状诸如但不限于失明、尿血、发热、肌肉疼痛、头痛、体重减轻、足痛或蓝趾、恶心以及其他症状。如果，在142，没有检测到aerd，那么在步骤144，医师可以基于症状和任何其他诊断来决定合适的治疗过程。如果肾狭窄(包含胆固醇的斑块的存在)不存在升高的hbp和aerd二者，那么医师可以选择遵循上文在图1a的上下文中针对心血管疾病概述的程序，该程序可以产生本说明书的支架和/或去脂过程中的一个或两个。

如果患者被诊断为具有aerd但具有正常的bp水平，那么医师可以进行到步骤146，并且经由诊断程序监测受试者或患者的一个或更多个动脉粥样化面积和/或体积，以确定肾功能障碍的原因和肾动脉狭窄的程度。在一个实施方案中，先进的医学成像技术，诸如但不限于计算机断层扫描(ct)血管造影术和/或血管内超声(ivus)和/或近ir光谱法，可以被用于检测动脉壁的内层内的区域(其中，可能已经积累了包含脂质的退行性物质)。积累的退行性物质可包括脂肪沉积物，所述脂肪沉积物可能主要包括包含脂质、钙和多种量的纤维结缔组织的巨噬细胞或碎片。来自成像技术的分析还可以被用于鉴定并且因此监测积累在动脉壁的内层内的包含脂质的退行性物质的体积。包含脂质的退行性物质和不包含脂质的退行性物质可以在动脉壁中膨胀，从而侵入到动脉的通道中并且使其变窄，导致血流受限并且引起肾异常。

基于来自诊断技术的分析，确认退行性物质的存在和类型，确定退行性物质(包含脂质或不包含脂质)的程度或百分比，并且基于血流储备分数(ffr)鉴定血氧递送的程度。如果没有检测到退行性物质，或者如果退行性物质的水平低于预定的阈值或落在预定的值的范围之外，则该过程停止。在一个实施方案中，医师鉴定到一条或更多条具有由于积累的脂质造成的20％-70％的堵塞的具有狭窄的肾动脉以实施根据本说明书的治疗方法。在一个实施方案中，使用ffr以测量跨动脉狭窄的压力差，以确定狭窄阻碍血液流量并且因此阻碍血氧递送至肾脏(缺血)的可能性。

根据诊断结果和阈值，可以提供不同类型的治疗。在该阶段，医师可以决定当疾病已经消退、是不存在的、是不足的或已经被治疗时，不需要根据本说明书的实施方案的治疗，或需要替代形式的治疗。

返回参考图1c，该表比较了不同类型的治疗，所述不同类型的治疗可以针对血流储备分数(ffr)的多个范围402和由于脂质含量而引起的堵塞的多个范围404的组合来施用，血流储备分数(ffr)指示与堵塞相关的血流速率(并且因此血氧递送)的改变，其根据ffr的百分比来提供，由于脂质含量而引起的堵塞根据由于脂质含量而引起的堵塞的百分比来提供。参考该表，每个单元格，例如单元格406，对应于范围402(指示ffr)和范围404(指示由于脂质含量而引起的堵塞的百分比或程度)的组合，其进一步指示可能适合于该组合的至少一种治疗方法。

在实施方案中，不同类型的治疗被编码为a、b、c和d。治疗类型‘a’对应于侵入性治疗过程，其中通过物理干预嵌入支架。根据本说明书的实施方案，治疗类型‘b’对应于实施选择性地修饰hdl颗粒的治疗方法。在一个实施方案中，选择性地修饰hdl颗粒(并且进行hdl输注)是优选的，其中血流储备分数(ffr)在从80％-100％的范围中，并且积累的脂质阻塞在从20％-70％的范围中，如由部分404指示的。本文中应注意的是，在实施方案中，1％-79％的ffr代表缺血性状况，其中80％-100％的ffr代表非缺血性状况。治疗类型‘c’对应于其中施用支架以及选择性修饰的hdl颗粒二者的组合的情况。在大多数情况中，治疗类型‘a’和/或‘b’可能能够解决该状况。治疗类型‘d’对应于其中不需要所述及的治疗类型(a、b或c)的任一项的情况。在一些单元格诸如单元格408中，可以指示两种治疗选择，并且医师将决定合适的治疗过程。

肾动脉狭窄(ras)是一种全身性疾病，并且患者可能在其整个血管系统中具有多个病变。本文中应注意的是，本说明书的治疗方法不是基于以患者全身健康为基础的治疗策略，而是基于“病变/斑块/区域/部位”的治疗策略来实施。因此，在少数情况中，医师可以决定将治疗组合并且施用治疗类型‘c’。如果，在特定的患者中，一个或更多个区域或病变具有被测量为79％或更低的ffr百分比，那么这些区域将被植入支架。如果相同的患者表现出另外的、其余的病变，这些病变呈现出在20％-70％的范围中的基于脂质的堵塞以及还有80％-100％的ffr，那么该患者将经历随后的去脂。因此，两种干预可以被用于具有多个病变、在每个病变处具有不同的疾病水平的患者。

医师确定覆盖病变/斑块/区域/部位的积累的包含脂质的退行性物质的量是落在预定的阈值百分比以上或以下还是落在预定的百分比范围内，如根据由于脂质含量而引起的堵塞的百分比来测量的。如果没有鉴定到具有一个或更多个包含脂质的动脉粥样化病变的动脉，所述动脉粥样化病变具有高于或低于阈值百分比或落在预定的百分比范围内的量或体积，则由医师决定替代治疗过程(其可以不包括治疗或物理干预)。如果鉴定到具有一个或更多个包含脂质的动脉粥样化病变/斑块/区域/部位的动脉，所述病变/斑块/区域/部位具有落在预定的百分比范围内的脂质堵塞的量或体积，那么患者经历去脂过程。关于图1a更详细地描述了本说明书的去脂过程。

医师还基于ffr测量结果确定血氧递送是否被阻碍得低于阈值或落在值的范围内(其被表示为与假设不存在狭窄的情况下的最大流量相比，在存在狭窄的情况下流过血管的血液的最大流量)。如果血氧递送被阻碍得低于阈值或落在值的范围内，那么医师用物理干预诸如支架治疗。如果确定血氧递送没有被阻碍得高于阈值，则医师探索替代治疗选择(其可以不包括本说明书的治疗或去脂过程)。在一个实施方案中，阈值是80％。在一个实施方案中，值的范围是1％-79％。

随后，医师确定以下二者：覆盖一个或更多个病变/斑块/区域/部位的积累的包含脂质的退行性物质的量或体积是否在预定的百分比范围内，和血氧递送是否被阻碍得高于阈值或在预定的值的范围内。如果两个阈值条件都满足，医师用支架植入程序治疗被鉴定为缺血性区域(ffr低于80％，或在1％至79％的范围中)的那些区域，并且随后用本说明书的去脂程序治疗剩余的区域。如果两个阈值条件都不满足，那么医师确定是否条件之一不满足还是两个条件都不满足，并且如上文概述的确定合适的治疗过程。

在一个示例性情况中，其中来自成像的分析确定ffr在1％-79％的范围中并且任何位置由于脂质而引起的堵塞从1％至100％，医师可以决定物理干预以改善如通过ffr测量的血氧递送。在一个实施方案中，通过手术嵌入支架来进行物理干预，以便增加鉴定的动脉粥样化区域中的血流速率。

在另一个实例中，其中来自成像的分析确定ffr在80％-100％的范围中并且由于脂质而引起的堵塞在20％-70％的范围中，医师可以选择去除或减少脂质的治疗方法。在该实例中，使用能够选择性修饰hdl颗粒的本说明书的实施方案。

在又另一个实例中，其中ffr被确定为小于80％(在1％至79％的范围中)并且由于脂质而引起的堵塞在20％-70％的范围中，医师可以选择进行嵌入支架的手术过程。应当理解，当述及堵塞百分比时，诸如20％-70％，其意指血管的横截面积被包含脂质的物质堵塞，并且这样的堵塞占据血管的横截面积的20％至70％的范围。

如果鉴定到具有在预定的百分比范围内的包含脂质的动脉粥样化面积/体积的动脉，那么患者经历去脂过程。在该情况中，获得患者的血液级分。血液分级的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法来完成。血液分级将血浆从血液分离。在一个实施方案中，以足以产生基于体重约12ml/kg血浆的体积从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法，诸如血浆取出法，将血液分离成血浆和红细胞。然后将红细胞储存在适当的储存溶液中，或在血浆取出期间返回到患者。红细胞优选地在血浆取出期间返回到患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

血液分级是本领域普通技术人员已知的，并且偏离图1a的上下文中描述的方法进行。在分级期间，血液可以任选地与抗凝剂诸如柠檬酸钠组合，并且以约等于2,000倍重力的力离心。然后从血浆中抽吸出红细胞。在分级之后，将细胞返回到患者。在一些可选择的实施方案中，低密度脂蛋白(ldl)也从血浆中分离。通常弃去分离的ldl。在可选择的实施方案中，将ldl保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，获得的血液级分包括具有高密度脂蛋白(hdl)的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白质颗粒。在实施方案中，从患者收集的自体血浆随后经由批准的血浆取出装置来处理。可以使用连续或分批过程来转运血浆。

将获得的血液级分与一种或更多种溶剂诸如脂质去除剂混合。在一个实施方案中，使用的溶剂包括有机溶剂七氟烷和正丁醇中的一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入到用于混合、搅拌或以其他方式使血浆与溶剂接触的至少一个设备中。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计使得仅hdl颗粒被处理以降低其脂质水平，并且ldl水平不受影响。该溶剂系统包括诸如使用的溶剂、混合方法、时间和温度的变量做因素分解。在此步骤中，溶剂类型、比率和浓度可以变化。溶剂与血浆的可接受的比率包括溶剂和血浆的任何组合。在一些实施方案中，使用的比率是2份血浆与1份溶剂、1份血浆与1份溶剂，或1份血浆与2份溶剂。在一个实施方案中，当使用包含95份七氟烷与5份正丁醇的溶剂时，使用每一份血浆两份溶剂的比率。此外，在使用包含正丁醇的溶剂的实施方案中，本说明书使用一定比率的溶剂与血浆，该比率在最终的溶剂/血浆混合物中产生至少3％的正丁醇。在一个实施方案中，正丁醇在最终的溶剂/血浆混合物中的最终浓度是3.33％。将血浆和溶剂引入到用于混合、搅拌或以其他方式使血浆与溶剂接触的至少一个设备中。可以使用连续或分批过程来转运血浆。此外，可以包括多种传感手段来监测压力、温度、流动速率、溶剂水平等。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆。该过程被设计成使得hdl颗粒被处理以降低其脂质水平并且产生修饰的hdl颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响ldl颗粒。

在不同时间和速度的混合方法的形式中，将能量引入到系统中。大部分溶剂经由离心从修饰的hdl颗粒去除。在实施方案中，任何剩余的可溶性溶剂经由炭吸附、蒸发或中空纤维压缩机(hfc)全蒸发去除。任选地，经由使用色谱法(gc)或相似的手段来测试混合物的残留溶剂。基于统计验证，可以任选地去除对残留溶剂的测试。

适当地处理与溶剂分离的包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆，并且随后返回到患者。修饰的hdl颗粒是具有增加的浓度的前βhdl的hdl颗粒。相对于用溶剂处理前的血浆中存在的原始hdl，修饰的hdl中的前βhdl的浓度更大。如果红细胞在血浆取出期间尚未被返回，则包含具有降低的脂质和增加的前β浓度的所得到的处理的血浆任选地与患者的红细胞组合，并且被施用至患者。一种施用途径是通过血管系统，优选地静脉内。

在实施方案中，再次监测患者的先前监测的动脉粥样化面积和体积的变化，特别是监测包含脂质的退行性物质。因此，如上文描述的，重复该过程。在实施方案中，在三个月至六个月的时间段内重复地监测患者。还以该频率重复治疗周期，直到监测表明基本上或完全增强的胆固醇流出。在一个实施方案中，当动脉粥样化面积和体积被监测为低于阈值时，患者可以被认为已经被治疗并且可能不需要进一步重复治疗周期。在一些实施方案中，治疗的频率可以取决于待治疗的体积和患者的状况的严重程度而变化。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病使用达到鉴别诊断的若干种测试的结果来确定。因此，不存在对阿尔茨海默病的确定性诊断。在实施方案中，本说明书的治疗和方案适用于呈现出除与改变的整体功能、认知功能、日常生活活动(adl)/功能障碍、和行为相关的症状之外的ad前症状学的患者。因此，基于总体症状，患有ad的患者可以被表征为具有早期(前症状学)ad/第1-4阶段ad、轻度ad、中度ad或重度ad。

以下类别可以被分配并且被提供用于设计和评估贯穿ad的不同早期阶段的益处：

·第1阶段代表具有早发性ad的特征性病理生理学变化但没有临床影响的证据的一类患者。这些患者是真正无症状的，没有主诉(subjectivecomplaint)、功能障碍或在敏感神经心理学测量上的可检测的异常。特征性病理生理学变化通常通过对多种生物标志物测量的评估来证明。

·第2阶段包括具有早发性ad的特征性病理生理学变化和关于敏感神经心理学测量的细微的可检测的异常但无功能障碍的一组患者。细微的功能障碍的出现是向第3阶段转变的信号。

·第3阶段代表具有早发性ad的特征性病理生理学变化、关于敏感神经心理学测量的细微或更明显的可检测的异常、以及轻度但可检测的功能障碍的一类患者。此阶段的功能障碍没有严重到足以保证明显痴呆的诊断。

·第4阶段包括具有明显痴呆的一组患者。该诊断在功能障碍从第3阶段中观察到的功能障碍恶化时做出。此阶段可以被细化为对应于轻度、中度和重度阿尔茨海默病状态的另外的类别，如下文描述的。

·第5阶段、第6阶段和第7阶段对应于明显痴呆和/或功能障碍的递增的级别。因此，第5阶段、第6阶段和第7阶段对应于轻度、中度和重度ad。

在实施方案中，使用至少一种生理学诊断技术或先进的医学成像技术来诊断/评估基线、开始或初始严重程度水平。在一些实施方案中，另外地通过至少一种认知测量或测试来评估基线、开始或初始严重程度水平。鉴于巨大数量(panoply)的可用神经心理学测试，可以使用跨越多个单个测试所证明的推定的有益效果的模式以评估早期ad的影响，或者可以使用对神经心理学表现的单个敏感测量幅度大的效果。例如，测量淀粉样蛋白肽(包括40和42)的水平可用于评估可能的治疗益处。

对阿尔茨海默病的严重程度水平的鉴别诊断和评估可以基于一种或更多种整体的、认知的、功能的和行为的测量、评估或测试。

在实施方案中，整体评估测试可以包括以下评估，诸如但不限于基于临床医师访谈的印象改变加护理人员评估(clinician’sinterview-basedimpressionofchangespluscaregiverassessment)(cibic-plus)和临床痴呆评级-盒总和(clinicaldementiarating-sumofboxes)(cdr-sb)。

基于临床医师访谈的印象改变加护理人员输入(cibic-plus)，诸如下文描述的adas-cog不是单一或标准的工具。用于研究药物的临床试验已经使用多种cibic形式，每种形式在深度和结构方面不同。因此，来自cibic-plus的结果反映来自使用它的一项试验或更多项试验的临床经验，并且不可以直接与来自其他临床试验的cibic-plus评估的结果进行比较。举例而言，在一些主要试验中使用的cibic-plus是一种半结构化工具，其意图检查患者功能的四个主要的领域：整体、认知、行为和日常生活活动。它代表熟练的临床医师基于他/她在访谈患者时的观察与熟悉患者在评定时间间隔的行为的护理者提供的信息一起组合的评估。cibic-plus评分为7分的分类评级，范围从指示“显著改善”的1的评分到指示“无变化”的4的评分到指示“显著恶化”的7的评分。尚未系统地将cibic-plus直接地与不使用来自护理者的信息的评估(cibic)或其他全体法(globalmethod)进行比较。

临床痴呆评级-盒总和(cdr-sb)测量六个领域的认知表现：记忆、方向、判断/解决问题、社区事务、家庭/爱好、个人护理。在五分障碍量表上对每个类别评分(0＝无、0.5＝可疑的、1＝轻度、2＝中度、3＝重度)。评级的总和(0-18)提供总体cdr-sb评估。

在实施方案中，认知测试可以包括以下评估，诸如但不限于阿尔茨海默病评估量表的认知子量表(adas-cog)和简易精神状态检查(mmse)。

阿尔茨海默病评估量表的认知子量表(adas-cog)是一个多因素工具，其已经在阿尔茨海默病患者的纵向群组中被广泛地验证。adas-cog检查所选择的认知表现的方面，包括记忆、方向、注意力、推理、语言和行为(praxis)的要素。adas-cog评分范围是从0至70，评分越高指示认知障碍越大。具有正常认知功能的老年人可评分为低至0或1，但对于未表现出具有典型的痴呆的成年人评分略高是不罕见的。

简易精神状态检查(mmse)包括关于方向、记忆、注意力、语言和行为的11个问题。评分标度在从0至30的范围中，评分越高指示障碍越少。

在实施方案中，功能测试或评估日常生活活动中的障碍的测试可以包括以下评估，诸如但不限于严重障碍量表(severeimpairmentbattery)(sib)、修改的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(modifiedalzheimer’sdiseasecooperativestudy-activitiesofdailylivinginventory)(adcs-adl)和修改的用于重度阿尔茨海默病的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(modifiedalzheimer’sdiseasecooperativestudy-activitiesofdailylivinginventoryforseverealzheimer’sdisease)(adcs-adl-重度)、进展性恶化量表(progressivedeteriorationscale)(pds)、工具性日常生活活动(instrumentalactivitiesofdailyliving)(iadl)和katz日常生活活动(adl)指数。

严重障碍量表(sib)评估是一种多项目工具，并且已经被验证用于评估表现出具有中度至重度痴呆的患者的认知功能。sib评估认知表现的选择的方面，包括记忆、语言、方向、注意力、行为、视觉空间能力、解释(construction)和社交互动的要素。sib评分范围是从0至100，评分越低指示认知障碍越大。

修改的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(adcs-adl)由被用于测量患者的功能能力的adl问题的综合量表组成。每个adl项目从独立表现的最高水平到完全丧失来评级。研究者通过访谈熟悉患者行为的护理人员来进行该量表(inventory)。19个项目的子集，包括对患者进食、穿衣、沐浴、打电话、旅行、购物和进行其他家务的能力的评级，已经被验证用于评估具有中度至重度痴呆的患者。修改的adcs-adl具有在0至54的范围中的评分，评分越低指示功能障碍越大。

修改的用于重度阿尔茨海默病的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(adcs-adl-重度)源自上文描述的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表，阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表是被用于测量患者的功能能力的adl问题的综合量表。每个adl项目从独立表现的最高水平到完全丧失来评级。adcs-adl-重度是19个项目的子集，包括对患者进食、穿衣、沐浴、使用电话、四处走动(或旅行)和进行其他日常生活活动的能力的评级；它已经被验证用于评估具有中度至重度痴呆的患者。adcs-adl-重度具有在从0至54的范围中的评分，评分越低指示功能障碍越大。研究者通过访谈熟悉患者的总体功能能力的护理人员诸如护士工作人员来进行调查。

进展性恶化量表(pds)检查11个领域的日常生活活动(adl)和工具性adl，包括患者可以离开临近区域的程度、熟悉的日用器具的使用、参与家庭财务和预算、自我护理和日常工作。评分标度在从0至100的范围中，其中评分越高指示总体功能能力越好。

工具性日常生活活动(iadl)评估被用于测量复杂的adl的能力，包括打电话、购物、准备食物、做家务、洗衣、使用交通工具、使用药物和理财的能力。将每个行为领域评分为1或0。综合评分越高指示功能表现越好。

katz日常生活活动(adl)指数被用于评估患者独立地进行沐浴、穿衣、如厕、移动(transferring)、节制和进食六种功能的adl的能力。每种功能针对该功能的独立性被分配是或否的评分，其中每个“是”的答案产生一分。总评分6指示完全的功能能力，而2或更低的评分指示严重的功能障碍。

在实施方案中，行为和情绪测试可以包括以下评估，诸如但不限于神经精神量表(neuropsychiatricinventory)(npi)，并且被用于确定抑郁、焦虑、易怒和总体情绪转换的程度。

神经精神量表(npi)评估10个项目，包括幻想、幻觉、烦躁、焦虑、激动、欣快、冷漠、易怒、去抑制、异常运动行为(踱步和翻找)。另外两个项目也可以被评估，具体是夜间行为以及食欲和进食行为的变化。将行为紊乱的频率在四分量表上评级，严重程度在三分量表上评级。总评分越高指示行为问题越多。

在一些情况中，诊断成像测试被用于确定血管周隙中斑块的积累或局部病变。先进的医学成像技术被用于确定血管周隙中斑块的程度和评估阿尔茨海默病的严重程度水平二者。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，诸如但不限于正电子发射断层扫描(pet)、磁共振成像(mri)和脊髓液测试(β淀粉样蛋白片段)。

特定的淀粉样蛋白正电子发射断层扫描(pet)扫描，也被称为淀粉样蛋白pet成像，呈现了阿尔茨海默病的早期诊断和/或认知障碍的程度评估的潜在主要进步。该扫描使脑中存在的斑块区域或病变可视化，斑块区域或病变是损伤和杀死阿尔茨海默病的患者的神经细胞的主要怀疑对象。该扫描技术采用放射性示踪剂以突出脑内作为阿尔茨海默病的标志的淀粉样蛋白斑块区域或病变。淀粉样蛋白pet扫描能够在脑pet扫描上“照亮”淀粉样蛋白斑块，使得能够准确检测存活的人的斑块。该扫描可以允许更早地在症状学表现之前诊断或评估阿尔茨海默病。

如由美国神经病学学会(americanacademyofneurology)(aan)公布的用于诊断和评估痴呆的实践参数将结构性脑成像认为是最佳的，其中mri是适当的成像方法之一。aan提出，神经成像在具有以早发性或罕见进程为特征的痴呆的患者中可能是最有用的。因此，磁共振成像(mri)可以被认为是用于诊断和评估阿尔茨海默病的优选的神经成像检查，因为它允许准确测量脑结构的3维(3d)体积，并且特别是海马和相关的区域的大小。神经成像被广泛地认为通常可用于排除痴呆综合征的可逆性原因，诸如正常压力脑积水、脑肿瘤和硬膜下血肿，以及用于排除痴呆的其他可能的原因，诸如脑血管疾病，从而能够对ad进行鉴别诊断。

脊髓液测试(β淀粉样蛋白片段的检测)是一种需要从脊髓区域抽取液体的诊断测试。研究者已经在具有阿尔茨海默病的患者的脊髓液中鉴定了一种蛋白质“特征(signature)”，该蛋白质特征可以代表在阿尔茨海默病诊断的重要进展。在具有诊断为阿尔茨海默病的90％的人和具有轻度认知障碍(mci)—通常进展为阿尔茨海默的紊乱(disorder)的72％的人的脑脊液(csf)中发现了该特征。研究者测量了先前被鉴定为用于阿尔茨海默和mci的潜在生物指示物或生物标志物的三种蛋白质的浓度：淀粉样蛋白-β、tau和磷酸化-tau。阿尔茨海默病在三个独立的研究组中被鉴定，其中参与者呈现出低水平的淀粉样蛋白，淀粉样蛋白-β1-42以及高水平的总tau和升高的磷酸化-tau181(p-tau181)。

载脂蛋白e(apoe)是参与身体中的脂肪的代谢的一类蛋白质，并且是脑中主要的胆固醇载体。apoe是多态性的，具有三个主要等位基因，即apoe-ε2、apoe-ε3和apoe-ε4。apoe-ε2在一般人群中具有约7％至8％的等位基因频率。载脂蛋白的这种变体与细胞表面受体结合较差，而apoe-ε3和apoe-ε4与细胞表面受体结合相对良好。apoe-ε2与增加的和降低的动脉粥样硬化的风险均相关。具有ε2/ε2组合的个体倾向于缓慢地清除膳食脂肪，并且处于更大的早期血管疾病和遗传紊乱iii型高脂蛋白血症的风险。apoe-ε3在一般人群中具有约80％的等位基因频率。它被认为是这三种基因中的“中性”apoe基因型。apoe-ε4在一般人群中具有约14％的等位基因频率。ε4变体对于迟发性散发性阿尔茨海默病(ad)是最大已知遗传风险因素。

尽管40％-65％的ad患者具有ε4等位基因的至少一个拷贝，但apoe-ε4不是该疾病的明确决定因素(definitivedeterminant)；至少三分之一的具有ad的患者是apoe-ε4阴性的并且具有apoe-ε4纯合子的一些人从未发展该疾病。然而，研究示出，具有两个ε4等位基因的那些人具有高达20倍发展ad的风险，并且因此，它可以作为至少一个贡献性因素被牵涉。还存在apoe-ε2等位基因可能在ad中起保护作用的证据。因此，处于阿尔茨海默病风险并且在更早年龄最多的基因型是apoe-ε4、apoe-ε4。使用基因型apoe-ε3、apoe-ε3作为基准(将1.0的风险因子分配给具有此基因型的人)，具有基因型apoe-ε4、apoe-ε4的个体具有14.9的发展阿尔茨海默病的相对风险因子。具有apoe-ε3、apoe-ε4基因型的个体呈现出3.2的相对风险因子，而具有ε2等位基因和ε4等位基因(apoe-ε2、apoe-ε4)的人具有2.6的相对风险因子。具有ε2等位基因和ε3等位基因中的每一种的一个拷贝(apoe-ε2、apoe-ε3)的人具有0.6的相对风险因子，具有两个拷贝2等位基因(apoe-ε2、apoe-ε2)的人也是一样。

虽然已经发现apoe-ε4极大地增加个体将发展阿尔茨海默病的可能性，但是应注意的是，具有独立风险因素的任何组合，诸如但不限于如上文描述的不同水平的某些apoe等位基因、高的总体血清总胆固醇水平和高血压的人具有在其一生中的某个时间点发展ad的增加的风险。相应地，研究已经表明，降低血清胆固醇水平可以降低人的阿尔茨海默病的风险，即使他们具有两个apoe-ε4等位基因，因此将发展ad的几率(odd)从九倍或十倍的风险降低到仅两倍几率。跨越大多数年龄，女性比男性更可能发展ad，并且具有至少一个ε4等位基因的人具有比男性显著更多的神经功能异常。

在本说明书的多个方面，包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆经由输注疗法被递送至患者。该过程被设计成使得hdl颗粒被处理以降低其脂质水平并且产生修饰的hdl颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响ldl颗粒。

hdl脂蛋白颗粒包含apoa-1、磷脂和胆固醇。本领域普通技术人员将理解，载脂蛋白a-i(apoa-i)颗粒包含两个子级分，前βhdl和α-hdl，它们分别具有前β电泳迁移率和α电泳迁移率。因此，前βhdl645代表与磷脂复合的apoa-i分子。

在本说明书的多个方面，包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆经由输注疗法被递送至患者。在一个实施方案中，除来自混合之前的血液级分的前β高密度脂蛋白之外，修饰的高密度脂蛋白具有一定浓度的α高密度脂蛋白。

在本说明书的多个方面，分离的前βhdl颗粒被输注到患者的血流中以与β淀粉样蛋白颗粒结合并且清理脑血管周通路。

图4是根据本说明书的一个实施方案图示出通过沿脑淋巴血管周通路转运来去除β淀粉样蛋白的脑血管410的纵向贯轴截面视图405。如示出的，血液通过血管410的腔415循环，而组织间液(isf)和溶质，包括β淀粉样蛋白(aβ)420通过血管周引流通路425从脑消除，这是脑的有效淋巴引流。ε3等位基因430与β淀粉样蛋白颗粒420结合形成修饰的ε3颗粒，并且从而将来自脑的β淀粉样蛋白颗粒420沿血管周引流通路425转运。还示出了载脂蛋白a-i(apoa-i)颗粒435和hdl颗粒440，其连同其他颗粒，诸如例如红细胞450一起作为血液循环455的一部分通过腔415。在一些情况中，ad的特征在于脑淋巴血管周通路中的β淀粉样蛋白肽的聚集物的积累(build-up)。如表a中图示的，在ad患者中，ε2等位基因、ε3等位基因和ε4等位基因的分布分别是约4％、60％和37％。在促进从脑血管周引流通路清理β淀粉样蛋白方面，同种型apoe-ε4不如所述等位基因有效。因此，ε4等位基因的偏态丰度(skewedabundance)与具有该基因变体的个体对ad的增加的易感性相关，并且在ad患者中还与ad的严重程度的增加和认知功能的丧失相关。

图5是根据本说明书的一个实施方案图示出具有增加的ε4等位基因存在的个体的脑淋巴血管周通路中的淀粉样蛋白积累的脑血管510的纵向贯轴截面视图505。如示出的，血液通过血管510的腔515循环，而由于增加的ε4颗粒530的存在，β淀粉样蛋白(aβ)颗粒520积累在脑血管周通路525中。因此，β淀粉样蛋白520沉积在血管510的壁中作为脑淀粉样蛋白血管病灶(caa)。ad中的caa反映了沿血管周淋巴引流通路525消除来自脑的淀粉样蛋白-β(aβ)的失败。沿血管周通路消除β淀粉样蛋白的失败可能与β淀粉样蛋白的酶促降解的减少、吸收到血液中的β淀粉样蛋白的减少和血管壁的硬化相符。还示出了apoa-i颗粒535和hdl颗粒540，其连同其他颗粒，诸如例如红细胞550作为血液循环555的一部分通过腔515。

图6a是根据本说明书的一个实施方案的被治疗脑淀粉样蛋白血管病灶(caa)的ad患者的脑血管610的纵向贯轴截面视图605。如示出的，血液通过血管610的腔615循环，而β淀粉样蛋白(aβ)颗粒620以及高存在的ε4颗粒630积累于脑血管周通路625中，从而基本上堵塞通路625。根据本说明书的一个方面，将处理的血浆或分离的前βhdl颗粒645输注到患者的血流655中以与β淀粉样蛋白颗粒620结合并且清理脑血管周通路625。前βhdl645代表与磷脂复合的apoa-i分子。

为了产生处理的血浆或包含增加浓度的分离的前βhdl645的溶液并且随后用其输注患者，获得血液级分。血液分级的过程通常通过过滤、离心血液、抽吸或本领域技术人员已知的任何其他方法来完成。血液分级将血浆从血液分离。在一个实施方案中，以足以产生基于体重约12ml/kg血浆的体积从患者抽取血液。使用本领域技术人员通常已知的方法，诸如血浆取出法，将血液分离成血浆和红细胞。然后将红细胞储存在适当的储存溶液中，或在血浆取出期间返回到患者。红细胞优选地在血浆取出期间返回到患者。还任选地向患者施用生理盐水以补充体积。

在一些可选择的实施方案中，低密度脂蛋白(ldl)也与血浆分离。通常弃去分离的ldl。在可选择的实施方案中，将ldl保留在血浆中。根据本说明书的实施方案，所得到的血液级分包括具有hdl的血浆，并且可以包括或可以不包括其他蛋白质颗粒。

在一个实施方案中，血液分级的过程通过从表现出具有ad并且正在被医师治疗的患者抽取血液来进行。在一个可选择的实施方案中，血液分级的过程通过从除患者之外的人抽取血液来进行。因此，作为血液分级过程的结果获得的血浆可以是自体的或非自体的。

在一个任选的实施方案中，对获得的自体血浆或非自体血浆进行如上文关于图1a更详细描述的但在此处简要地重复的去脂过程。将所得到的血液级分与一种或更多种溶剂诸如脂质去除剂混合。在一个实施方案中，使用的溶剂包括有机溶剂七氟烷和正丁醇中的任一种或两种。在实施方案中，将血浆和溶剂引入到用于混合、搅拌或以其他方式使血浆与溶剂接触的至少一个设备中。在实施方案中，溶剂系统被最佳地设计使得仅hdl颗粒被处理以降低其脂质水平，并且ldl水平不受影响。溶剂系统包括将诸如使用的溶剂、混合方法、时间和温度的变量做因素分解。在该步骤中，溶剂类型、比率和浓度可以变化。将血浆和溶剂引入到用于混合、搅拌或以其他方式使血浆与溶剂接触的至少一个设备中。可以使用连续或分批过程来转运血浆。溶剂溶解来自血浆的脂质。在本说明书的实施方案中，溶剂溶解脂质以产生包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆。该过程被设计成使得hdl颗粒被处理以降低其脂质水平并且产生修饰的hdl颗粒，而不破坏血浆蛋白质或基本上不影响ldl颗粒。在一个实施方案中，所得到的包含具有降低的脂质含量的修饰的hdl颗粒的处理的血浆(其与溶剂分离)被适当地处理，并且随后可以被返回到患者。

在一个任选的实施方案中，在第二阶段中，进一步处理所得到的包含修饰的hdl颗粒的流体，以分离(separate)或分离(isolate)前βhdl颗粒。在一个实施方案中，第二阶段发生在与去脂过程分离并且独立的区域中。在一个可选择的实施方案中，第二阶段处理与去脂系统在一条线上，其中该系统可以被连接至亲和柱子系统或超速离心子系统。然后可以如下文描述的，将所得到的分离的前βhdl颗粒引入到患者的血流中。

图6a图示出了血流655中的未修饰的hdl颗粒640以及其他颗粒，诸如例如红细胞650的存在。修饰的hdl颗粒可以是具有增加的浓度的前βhdl颗粒645的hdl颗粒。相对于用溶剂处理血浆之前存在于血浆中的原始hdl，修饰的hdl中的前βhdl645的浓度更大。如果红细胞在血浆取出期间尚未返回，则所得到的包含具有降低的脂质和增加的前β浓度的hdl颗粒的处理的血浆任选地与患者的红细胞组合，并且被施用至患者。一种施用途径是通过血管系统，优选地静脉内，诸如经由输注疗法。

图6b根据本说明书的一个实施方案图示出了通过在ad患者的血管610内输注前βhdl颗粒645来去除β淀粉样蛋白分子620的机制。如示出的，在患者的血流655中具有增加的浓度的前βhdl颗粒645的情况下，相对更高数目的前βhdl颗粒645可用于与β淀粉样蛋白颗粒620结合，并且从血管周通路625拉出β淀粉样蛋白颗粒620。血流655中的前βhdl颗粒645进入血管周通路1025，并且与β淀粉样蛋白颗粒620结合以形成重新进入血流655的修饰的前βhdl颗粒645’。

图6c示出了在血流655中(在血管610的腔615中)流动并且用于将结合的β淀粉样蛋白620转运至肝脏以便降解和随后排出的多于一个修饰的前βhdl颗粒645’。在一些实施方案中，前βhdl颗粒6145还将ε4颗粒630以及β淀粉样蛋白分子620从血管周通路625拉出。在这样的实施方案中，修饰的前βhdl颗粒645’是与β淀粉样蛋白620和ε4630二者结合的前βhdl645。因此，输注的分离的前βhdl颗粒1145启动从脑血管周通路625到肝脏的反向胆固醇(特别是β淀粉样蛋白620)转运过程。还在图6c中观察到血流655中的未修饰的hdl颗粒640以及其他颗粒，诸如例如红细胞650。

用于施用修饰的hdl颗粒的治疗方案

根据本说明书的多个方面，包含具有降低的脂质和/或增加的前β浓度的修饰的hdl颗粒的处理的血浆根据多于一个治疗方案被施用至患者。在一些实施方案中，治疗基于如上文描述的ad的严重程度的水平。在多种实施方案中，多于一个治疗方案包括多于一个治疗参数的至少一个或任何组合，所述治疗参数诸如但不限于：

·给药范围：1mg/kg至250mg/kg，以及其中的任何增量，其中特定的固定剂量可以基于患者的体重和疾病状态的严重程度中的一种或两种来计算。

·给药体积：平均给药体积取决于待输注到患者中的产品(包含修饰的hdl颗粒或分离的前β颗粒的处理的血浆)的剂量(以mg/kg计)和浓度。在实施方案中，返回到患者的体积基本上等于在去脂过程之前从患者去除的体积。在实施方案中，返回到患者的体积是浓缩的体积。在实施方案中，经由输注疗法被递送至患者的体积取决于产品的制备(其是否是处理的血浆还是浓缩的分离的前β)，以及该产品在缓冲液或盐水中的总溶解度。

·给药速率：经由输注疗法提供剂量。在本文中应注意的是，输注的速率是用于静脉内疗法的正常的输注速率，或999ml/小时，并且因此取决于总体积和浓度。在一个实施方案中，输注的时间在从1小时至8小时的范围中。

·治疗的频率或周期：每日、每周、每月和每年。

·治疗的持续时间或过程：至少一天至至少一年。

图7是根据本说明书的一个实施方案描述用于治疗ad患者的治疗方案的多于一个示例性步骤的流程图。在步骤705，患者首先表现出具有与早发性ad一致的病理生理学变化。在此步骤中可以使用任何上文提及的诊断技术。在实施方案中，可以使用多种生物标志物以确定病理生理学变化。例如，测量淀粉样蛋白肽(包括40和42)的水平可用于评估ad的特征性病理生理学变化的程度。在一个实施方案中，患者可能表现出具有如使用诊断成像技术检测到的脑淀粉样蛋白血管病灶(caa)。在步骤710，经由至少一个诊断程序，监测被诊断为具有caa的患者以确定血管周隙中的斑块的积累的程度。在实施方案中，可以使用先进的医学成像技术，诸如但不限于正电子发射断层扫描(pet)、磁共振成像(mri)和脊髓液测试(β淀粉样蛋白片段)。

在实施方案中，在任选的步骤715，基于一个或更多个整体的、认知的、功能的和行为的测量或测试，另外地评估患者中的ad的诊断和严重程度水平，如上文描述的。

在实施方案中，整体评估测试可以包括以下评估，诸如但不限于基于临床医师访谈的印象改变加护理人员评估(cibic-plus)和临床痴呆评级-盒总和(cdr-sb)。

在实施方案中，认知测试可以包括以下评估，诸如但不限于阿尔茨海默病评估量表的认知子量表(adas-cog)和简易精神状态检查(mmse)。

在实施方案中，功能测试可以包括以下评估，诸如但不限于严重障碍量表(sib)、修改的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(adcs-adl)和修改的用于重度阿尔茨海默病的阿尔茨海默病合作研究-日常生活活动量表(adcs-adl-重度)、进展性恶化量表(pds)、工具性日常生活活动(iadl)和katz日常生活活动(adl)指数。

在实施方案中，行为和情绪测试可以包括评估，诸如但不限于神经精神量表(npi)。

在步骤720，记录患者的一个或更多个生理参数。在实施方案中，一个或更多个生理参数是可以为确定一个或更多个治疗参数易得的那些参数。例如，记录患者的体重以确定对于患者的给药范围。应理解的是，生理参数可以在步骤705之前被首次记录。

在步骤725，根据治疗方案患者被输注修饰的hdl颗粒。在一个任选的实施方案中，从表现出具有caa的患者抽取血液级分。在一个可选择的实施方案中，从除患者之外的人抽取血液来获得血液级分。因此，作为血液分级过程的结果获得的血浆可以是自体的或非自体的。随后使用上文描述的去脂过程处理血液级分以获得包含修饰的hdl颗粒的处理的血浆。处理的血浆任选地被进一步处理以产生具有增加的浓度的分离的前βhdl的产品。

在一个实施方案中，治疗方案包括在从1小时至8小时以及其中的任何增量的范围中的时间段内输注递送修饰的hdl颗粒或浓缩的体积的分离的前β颗粒，这取决于待递送的治疗产品的浓度。在一些实施方案中，剂量在从1mg/kg至250mg/kg以及其中的任何增量的范围中，并且以999ml/小时+/-100ml/小时的输注递送速率或被认为更适于患者的速率施用。在实施方案中，取决于治疗过程，治疗以指定的治疗频率或周期重复。在一些实施方案中，施用治疗的频率或周期可以在从每周一次、每周两次、每周三次、每天、每月一次、每月两次、每月三次至每三个月至少一次、每六个月至少一次、每九个月至少一次或每十二个月至少一次的范围中。在一些实施方案中，治疗过程可以在从至少一天、至少一周、至少一个月至至少一年的范围中。

在一个可选择的实施方案中，治疗方案包括对于年度治疗过程的每三个月、每六个月、每九个月或每十二个月至少一次，并且最多三次、七次或十次治疗。在一些实施方案中，至少一次治疗可以包括以999ml/小时的速率在预定的时间段内连续输注(iv)修饰的hdl颗粒。

在任选的步骤730，可以基于治疗终点向上或向下滴定(titrate)或调节治疗方案。在实施方案中，使用诊断和/或认知程序/测试进行一个或更多个治疗内严重程度水平评估。在治疗过程期间在预定的时间点进行一个或更多个治疗内严重程度水平评估。如果治疗内严重程度水平评估示出另外的症状的发作延迟、症状恶化的停止、或患者状况的改善，则认为具有治疗益处。在实施方案中，当示出治疗益处时，可以向下滴定治疗量，其中可以降低参数诸如但不限于剂量范围、治疗的频率或周期和/或疗程。可选择地，取决于多个因素可以向上滴定治疗方案。仍然可选择地，如果治疗内严重程度水平评估示出或未示出患者的状况的改善，则不调节治疗方案。

举例而言，对于重100kg的早发性ad患者，其中剂量被确定为15mg/kg，该患者将接受1.5g的剂量。应注意的是，如果患者表现出具有轻度、中度或重度ad，则可以增加该剂量。经由输注疗法被递送至患者的总体积取决于溶解在缓冲液或盐水中的治疗产品。例如，如果治疗产品是自体处理的血浆，那么患者将接受与从患者提取的体积相等体积的治疗产品。如果治疗产品是非自体处理的血浆，作为一个实例，患者可以接收1l的体积。如果治疗产品是非自体分离的、浓缩的前β颗粒，则体积可以低得多。

治疗终点或目标

在多种实施方案中，ad患者的基线、开始或初始严重程度水平被诊断/评估并且被分类为如上文描述的早发性、轻度、中度或重度之一。基线、开始或初始严重程度水平是指在患者用本说明书的修饰的hdl和/或分离的前βhdl疗法治疗前的ad的严重程度。

在实施方案中，使用至少一种生理学诊断成像技术或先进的医学成像技术来诊断/评估基线、开始或初始严重程度水平。在一些实施方案中，通过至少一种整体的、认知的、功能的、行为的测量或测试来另外地评估基线、开始或初始严重程度水平。

在一个实施方案中，当患者用本说明书的治疗方案治疗时而能够保持或稳定在其目前的状态时，认可治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比，用本说明书的治疗方案治疗而使患者保持/稳定症状时，认可治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比用本说明书的治疗方案治疗而在患者中示出症状恶化的延迟或停止时，认可治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比，用本说明书的治疗方案治疗而在患者中示出症状的进展速率的延迟时，认可治疗益处。

在一个实施方案中，当与安慰剂相比用本说明书的治疗方案治疗而在患者中示出症状的改善时，认可治疗益处。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期(session)或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历血管周隙中淀粉样蛋白斑块的积累的减少。

以下是参考基线、开始或初始严重程度水平的多于一个非限制性、示例性治疗终点：

在实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗性治疗(therapytreatment)的效果适于测量，患者的生理参数和/或认知参数的进展速率、水平或量相对于该患者在治疗性治疗前的生理参数和/或认知参数的速率、水平或量无变化。

在实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗性治疗的效果适于测量，患者的生理参数和/或认知参数的进展速率、水平或量相对于该患者在治疗性治疗前的生理参数和/或认知参数的速率、水平或量被延迟。

在实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗性治疗的效果适于测量，患者的生理参数和/或认知参数的进展速率、水平或量相对于该患者在治疗性治疗前的生理参数和/或认知参数的进展速率、水平或量改变。

在实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在结束时，所述至少一个治疗性治疗的效果适于测量，患者的生理参数和/或认知参数的进展速率、水平或量相对于该患者在治疗性治疗前的生理参数和/或认知参数的进展速率、水平或量改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的adas-cog评分的改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的cibic-plus评分的改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的sib评分的改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的adcs-adl评分的改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的adcs-adl-重度评分的改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的整体测试评分、认知测试评分、功能测试评分、或行为测试评分中的任一种的改善。

在一些实施方案中，在至少一个治疗时期或可确定的时间段后，在其结束时，所述至少一个治疗时期的效果适于测量，患者经历指示ad相关的症状的改善或稳定的血管周隙中淀粉样蛋白斑块的积累的减少。

图2图示出了用于实现本说明书的方法的系统及其部件的示例性实施方案。该图描绘了明确hdl修饰系统200的元件的示例性基本部件流程图。在从患者或另一个个体(供体)获得血液级分后，使用系统200的部件的实施方案。将从血液分离的血浆在无菌袋中带至系统200用于进一步处理。可以使用已知的血浆取出装置从血液分离血浆。可以使用标准的清血术技术从患者将血浆收集到无菌袋中。然后将血浆以流体输入的形式带至系统200以用于进一步处理。在实施方案中，系统200在任何时间不连接至患者，并且是用于对血浆去脂的分立的独立系统(discreet,stand-alongsystem)。患者的血浆由系统200处理，并且被带回至患者的位置以再输注回患者中。在可选择的实施方案中，该系统可以是连接至患者的连续流动系统，其中血浆取出法和去脂二者在体外平行系统中进行，并且将去脂的血浆产品返回到患者。

提供流体输入部件205(包含血浆)，并且经由管道连接至混合装置220。提供溶剂输入部件210，并且还经由管道连接至混合装置220。在实施方案中，分别使用阀215、216以控制来自流体输入部件205的流体和来自溶剂输入部件210的溶剂的流动。应当理解，流体输入部件205包含任何包括hdl颗粒的流体，包括如上文讨论的具有ldl颗粒或不含ldl颗粒的血浆。还应当理解，溶剂输入部件210可以包括单一溶剂、溶剂的混合物或在溶剂输入部件210的点处混合的多于一种的不同的溶剂。虽然被描绘为单个溶剂容器，但溶剂输入部件210可以包括多于一个单独的溶剂容器。上文讨论了可以使用的溶剂的类型的实施方案。

混合器220混合来自流体输入部件205的流体和来自溶剂输入部件210的溶剂，以产生流体-溶剂混合物。在实施方案中，混合器220能够使用振动袋将多于一个批次，诸如1个、2个、3个或更多个批次的输入流体和输入溶剂混合。示例性混合器是barnsteadlabline轨道振动台。在可选择的实施方案中，使用其他已知的混合方法。一旦形成，流体-溶剂混合物通过管道并且由至少一个阀215a控制，被引导至分离器225。在一个实施方案中，分离器225能够通过在漏斗形袋中的重力分离来进行大部分溶剂分离。

在分离器225中，将流体-溶剂混合物分离成第一层和第二层。第一层包含溶剂和已经从hdl颗粒去除的脂质的混合物。通过阀215b将第一层转运至第一废物容器235。第二层包含残留溶剂、修饰的hdl颗粒和输入流体的其他要素的混合物。本领域普通技术人员将理解，第一层和第二层的组成将基于输入流体的性质而不同。一旦第一层和第二层在分离器225中分离，第二层通过管道转运至溶剂提取装置240。在一个实施方案中，压力传感器229和阀230位于流动流中，以控制第二层向溶剂提取装置240的流动。

使流体能够从输入容器205、210流动的阀215、216的打开和关闭，可以使用从流体输入部件205、210和分离器225的重量确定得出的物料平衡计算来定时。例如，分离器225和第一废物容器235之间的阀215b以及分离器225和溶剂提取装置240之间的阀230在输入物料(流体和溶剂)与分离器225中的物料基本上平衡并且已经经过足以允许第一层和第二层之间的分离的时间段。取决于所使用的溶剂和因此哪一层放置至分离器225的底部，分离器225和第一废物容器235之间的阀215b是打开的，或分离器225和溶剂提取装置240之间的阀230是打开的。本领域普通技术人员将理解，打开的时间取决于在第一层和第二层中有多少流体，并且还将理解，优选的是保持分离器225和第一废物容器235之间的阀215b仅打开足够长以去除所有第一层和第二层的一些的时间，从而确保尽可能多的溶剂从被送至溶剂提取装置240的流体中去除。

在实施方案中，可以经由一个或更多个输入部件260使用输注级流体(“igf”)，输入部件260与从分离器225通向溶剂提取装置240的流体路径221流体连通，以便于灌注(priming)。在一个实施方案中，在至少一个输入部件260中，使用盐水作为输注级灌注流体。在一个实施方案中，使用0.9％氯化钠(盐水)。在其他实施方案中，在任何一个输入部件260中可以使用葡萄糖作为输注级灌注流体。

在实施方案中，葡萄糖输入部件255和一个或更多个盐水输入部件260与从分离器225通向溶剂提取装置240的流体路径221流体连通。多于一个阀215c和215d也分别并入从葡萄糖输入部件255和盐水输入部件260到提供从分离器225到溶剂提取装置240的流动路径221的管道的流动流中。igf诸如盐水和/或葡萄糖被并入到本说明书的实施方案中，以便在系统运行之前灌注溶剂提取装置240。在实施方案中，使用盐水以灌注大部分流体连通管线和溶剂提取装置240。如果不需要灌注，则不使用igf输入部件。在不需要这样的灌注的情况下，不需要葡萄糖和盐水输入部件。此外，本领域普通技术人员将理解，如果溶剂提取装置240需要，葡萄糖输入和盐水输入部件可以用其他灌注物替换。

在一些实施方案中，溶剂提取装置240是被设计为去除溶剂输入部件210中使用的特定溶剂的炭柱。示例性的溶剂提取装置240是asahihemosorber炭柱，或bazter/gambroadsorba300c炭柱，或血液血红蛋白灌注程序中使用的任何其他炭柱。使用泵250以从分离器225移动第二层，通过溶剂提取装置240，并且到达输出容器245。在实施方案中，泵250是旋转蠕动泵，诸如masterflexmodel77201-62。

将第一层引导至通过管道和至少一个阀215b与分离器225流体连通的废物容器235。此外，如果生成其他废物，可以将其从连接溶剂提取装置240和输出容器245的流体路径引导至第二废物容器255。任选地，在一个实施方案中，阀215f包括在从溶剂提取装置240到输出容器245的路径中。任选地，在一个实施方案中，阀215g包括在从溶剂提取装置240到第二废物容器255的路径中。

在本说明书的一个实施方案中，在可实践的情况下，使用重力以使流体移动通过多于一个部件中的每一个。例如，使用重力以将输入血浆205和输入溶剂210排入到混合器220中。当混合器220包含振动袋并且分离器225包含漏斗袋时，如果合适的话，使用重力使流体从振动袋移动至漏斗袋，并且随后移动至第一废物容器235。

在图2中未示出的另外的实施方案中，输出容器245中的输出流体经历溶剂检测系统或脂质去除剂检测系统，以确定任何溶剂或其他不期望的组分是否在输出流体中。在实施方案中，溶剂传感器仅在连续流动系统中使用。在一个实施方案中，输出流体经历能够确定在溶剂输入部件中引入的溶剂诸如正丁醇或二异丙醚的浓度的传感器。将输出流体返回到患者的血流，并且溶剂浓度必须低于预定的水平以安全地进行该操作。在实施方案中，传感器能够实时地提供这样的浓度信息，而不必将输出流体的样品或在顶部空间中的空气物理地转运至远程装置。然后将所得到的分离的修饰的hdl颗粒引入至患者的血流。

在一个实施方案中，使用分子印迹聚合物技术以实现表面声波传感器。表面声波传感器通过其表面与周围环境的某种相互作用接收输入，并且产生由传感器基底的压电特性生成的电学响应。为了能够进行该相互作用，使用分子印迹聚合物技术。分子印迹聚合物是被编程为识别在复杂生物样品中的靶分子，如药物、毒素或环境污染物的塑料。分子印迹技术通过一种或更多种功能单体与过量的交联单体在靶模板分子的存在下的聚合来实现，所述靶模板分子呈现出与待识别的靶分子即靶溶剂相似的结构。

使用分子印迹聚合物技术以实现表面声波传感器可以使对靶向的溶剂的浓度更特异，并且能够将这样的靶向的溶剂与其他可能的干扰物区分。因此，可能具有与靶向的溶剂相似的结构和/或特性的可接受干扰物的存在将不阻止传感器准确地报告现有的对应的溶剂浓度。

可选择地，如果输入溶剂包含某些溶剂，诸如正丁醇，可以使用电化学氧化以测量溶剂浓度。电化学测量具有若干优点。它们是简单的、灵敏的、快速的，并且具有广泛的动态范围。仪器是简单的并且不受湿度影响。在一个实施方案中，使用循环伏安法在铂电极上氧化靶溶剂，诸如正丁醇。该技术基于以预先定义的扫描速率在正向和反向二者上改变在工作电极处施加的电势，同时监测电流。可以进行一个完整周期、部分周期或一系列周期。虽然铂是优选的电极材料，但可以使用其他电极，诸如金、银、铱或石墨。尽管使用了循环伏安技术，但其他脉冲技术诸如差分脉冲伏安法或方波伏安法可以增加测量的速度和灵敏度。

本说明书的实施方案明确地涵盖任意和所有形式的自动化采样和测量、检测和分析输出流体或输出流体上方的顶部空间。例如，这样的自动化检测可以通过集成微型气相色谱(gc)测量装置来实现，该装置对在输出容器中的空气自动化采样，将其传输至针对去脂过程中使用的特定溶剂优化的gc装置，并且使用已知的gc技术分析样品的溶剂的存在。

返回参考图2，用于在如本文描述的任何设备部件中使用的合适的材料包括生物可相容的、被批准用于涉及与内部体液接触的医学应用、并且符合u.s.pvi或iso10993标准的材料。此外，在至少单次使用期间，材料基本上不因例如暴露于在本说明书中使用的溶剂而降解。这些材料是可通过辐射或环氧乙烷(eto)灭菌灭菌的。这样的合适的材料能够使用常规方法诸如但不限于挤出、注射成型以及其他方法形成为物体。满足这些要求的材料包括但不限于尼龙、聚丙烯、聚碳酸酯、丙烯酸、聚砜、聚偏二氟乙烯(pvdf)、氟弹性体诸如viton(从dupontdowelastomersl.l.c.可得)、热塑性弹性体诸如santoprene(从monsanto可得)、聚氨酯、聚氯乙烯(pvc)、聚四氟乙烯(ptfe)、聚苯醚(pfe)、全氟烷氧基共聚物(pfa)(作为teflonpfa从e.i.dupontdenemoursandcompany可得)及其组合。

阀215、215a、215b、215c、215d、215e、215f、215g、216和在每个实施方案中使用的任何其他阀可以包括但不限于夹管阀、截止阀、球阀、闸门阀或其他常规阀。在一些实施方案中，阀是闭塞阀，诸如acroassociates的model955阀。然而，本说明书不限于具有特定类型的阀。此外，根据本说明书的实施方案描述的每个系统的部件可以物理地耦合在一起或使用导管耦合在一起，导管可以包括柔性或刚性管、管道或本领域普通技术人员已知的其他这样的装置。

图3图示出了用于根据本说明书的一些实施方案的实现本文所公开的方法的系统的示例性构造。参考图3，示出了hdl修饰系统300的基本部件的构造。提供流体输入部件305，并且经由管道连接至混合装置320。提供溶剂输入部件310，并且还经由管道连接至混合装置320。优选地，使用阀316以控制来自流体输入部件305的流体和来自溶剂输入部件310的溶剂的流动。应当理解，流体输入部件305优选地包含任何包括hdl颗粒的流体，包括如上文讨论的具有ldl颗粒或不含ldl颗粒的血浆。还应当理解，溶剂输入部件310可以包括单一溶剂、溶剂的混合物或在溶剂输入部件310的点处混合的多于一种的不同的溶剂。虽然被描绘为单个溶剂容器，但溶剂输入部件310可以包括多于一个单独的溶剂容器。上文讨论了使用和优选的溶剂的类型。

混合器320混合来自流体输入部件305的流体和来自溶剂输入部件310的溶剂，以产生流体-溶剂混合物。优选地，混合器320能够使用振动袋将多于一个批次诸如1个、2个、3个或更多个批次的输入流体和输入溶剂混合。一旦形成，流体-溶剂混合物通过管道并且由至少一个阀321控制，被引导至分离器325。在优选的实施方案中，分离器325能够通过漏斗形袋中的重力分离来进行大部分溶剂分离。

在分离器325中，将流体-溶剂混合物分离成第一层和第二层。第一层包含溶剂和已经从hdl颗粒去除的脂质的混合物。第二层包含残留溶剂、修饰的hdl颗粒和输入流体的其他要素的混合物。本领域普通技术人员将理解，第一层和第二层的组成将基于输入流体的性质而不同。一旦第一层和第二层在分离器325中分离，第二层通过管道转运至溶剂提取装置340。优选地，压力传感器326和阀327位于流动流中，以控制第二层向溶剂提取装置340的流动。

优选地，葡萄糖输入部件330和盐水输入部件350与从分离器325通向溶剂提取装置340的流体路径流体连通。多于一个阀331也优选地并入从葡萄糖输入部件330和盐水输入部件350到提供从分离器325到溶剂提取装置340的流动路径的管道的流动流中。葡萄糖和盐水被并入到本说明书中，以便在系统运行之前灌注溶剂提取装置340。在不需要这样的灌注的情况下，不需要葡萄糖和盐水输入部件。此外，本领域普通技术人员将理解，如果溶剂提取装置340需要，葡萄糖和盐水输入部件可以用其他灌注物替换。

溶剂提取装置340优选地是炭柱，其被设计以去除溶剂输入部件310中使用的特定溶剂。示例性溶剂提取装置340是asahihemosorber炭柱。使用泵335以从分离器325移动第二层，通过溶剂提取装置340，并且到达输出容器315。泵优选地是蠕动泵，诸如masterflexmodel77201-62。

将第一层引导至通过管道和至少一个阀356与分离器325流体连通的废物容器355。此外，如果生成其他废物，可以将其从连接溶剂提取装置340和输出容器315的流体路径引导至废物容器355。

优选地，在可实践的情况下，本说明书的实施方案使用重力以使流体移动通过多于一个部件中的每一个。例如，优选地使用重力以将输入血浆305和输入溶剂310排入到混合器320中。当混合器320包含振动袋并且分离器325包含漏斗袋时，如果合适的话，使用重力使流体从振动袋移动至漏斗袋，并且随后移动至废物容器355。

通常，本说明书优选地包括以下配置：其中所有输入，诸如输入血浆和输入溶剂，一次性元件，诸如混合袋、分离袋、废物袋、溶剂提取装置和溶剂检测装置，以及输出容器在容易接近的位置，并且可以由技术人员容易地去除和替换。

为了能够操作本说明书的上文描述的实施方案，优选的是向这类实施方案的用户以套件形式提供包装的成套部件，包括实践本说明书的实施方案所需的每个部件。套件可以包括输入流体容器(即高密度脂蛋白来源容器)、脂质去除剂来源容器(即溶剂容器)、混合器的一次性部件诸如袋或其他容器、分离器的一次性部件诸如袋或其他容器、溶剂提取装置的一次性部件(即炭柱)、输出容器、废物容器的一次性部件诸如袋或其他容器、溶剂检测装置，以及多于一个管道和多于一个阀，该多于一个管道和多于一个阀用于控制输入流体(高密度脂蛋白)从输入容器和脂质去除剂(溶剂)从溶剂容器至混合器的流动，用于控制脂质去除剂、脂质和颗粒衍生物的混合物向分离器的流动，用于控制脂质和脂质去除剂向废物容器的流动，用于控制残留脂质去除剂、残留脂质和颗粒衍生物向提取装置的流动，以及用于控制颗粒衍生物向输出容器的流动。

在一个实施方案中，套件包括塑料容器，该塑料容器具有混合器的一次性部件诸如袋或其他容器、分离器的一次性部件诸如袋或其他容器、废物容器的一次性部件诸如袋或其他容器、以及多于一个管道和多于一个阀，该多于一个管道和多于一个阀用于控制输入流体(高密度脂蛋白)从输入容器和脂质去除剂(溶剂)从溶剂容器到混合器的流动，用于控制脂质去除剂、脂质和颗粒衍生物的混合物向分离器的流动，用于控制脂质和脂质去除剂向废物容器的流动，用于控制残留脂质去除剂、残留脂质和颗粒衍生物向提取装置的流动，以及用于控制颗粒衍生物向输出容器的流动。溶剂提取装置的一次性部件(即炭柱)、输入流体、输入溶剂和溶剂提取装置可以单独地提供。

上文的实例仅仅说明了本发明的系统的许多应用。尽管本文已经描述了本发明的仅几个实施方案，但是应当理解，本发明可以以许多其他特定的形式体现，而不偏离本发明的精神或范围。因此，本实例和实施方案被认为是说明性的而非限制性的，并且本发明可以在所附权利要求的范围内被修改。