对分析物指示剂变化的检测和修正的制作方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年4月19日提交的美国临时专利申请系列号62/487,289的优先权，其整体援引加入本文。

发明背景

发明领域

本发明一般涉及对分析物指示剂变化的检测和修正。具体地，本发明可以涉及对分析物监测系统中的分析物指示剂的氧化诱导的降解的检测和修正。

背景的讨论

分析物监测系统可以用来监测分析物水平，如分析物浓度(例如，葡萄糖浓度)。一种类型的分析物监测系统是连续分析物监测系统。连续分析物监测系统整天地测量分析物水平，并且在疾病如糖尿病的管理中可以是非常有用的。

一些分析物监测系统包括分析物传感器，其可以(完全或部分)植入动物，并且可以包括分析物指示剂。由于灵敏度参数(例如校准常数)的变化，分析物传感器在植入动物时可能丢失灵敏度。灵敏度参数的变化可能是由于例如分析物指示剂的降解。例如，降解可能是由细胞产生的活性氧(ros)诱导的分析物指示剂氧化引起的。参见，例如，美国专利第8,143,068号、美国专利第9,427,181号和美国专利申请公开第2012/0238842号，这些专利申请的每以个整体援引加入本文。可以通过，例如，使用抗氧化指示剂分子、整合催化保护和/或使用催化活性氧(ros)降解的酶减少体内灵敏度丢失率。但是，减少体内灵敏度丢失率并不完全防止敏感度丢失。灵敏度参数随时间逐渐变化可能对分析物传感准确度产生负面影响，并且可能需要使用参考分析物量度重新校准(例如，自我监测血糖量度)，这对于使用者可能是不舒服的和/或不希望的。

发明概述

本发明通过提供能够检测分析物指示剂的变化并修正检测到的变化的分析物监测系统克服现有系统的缺点。与仅能在使用参考分析物测量的重新校准时修正分析物指示剂变化的现有技术系统相反，在其他优点中，分析物监测系统可以提供修正分析物指示剂变化的能力而不需要参考分析物量度。在一些实施方案中，分析物监测系统可以包括利用降解指示剂间接测量分析物指示剂的分析物传感器，所述降解指示剂可能对活性氧(ros)降解敏感，但是对分析物不敏感。在一些实施方案中，降解指示剂可以具有随氧化程度而变化的光学性质，并且可以用作测量和修正分析物指示剂氧化程度的参考染料。在一些实施方案中，分析物监测系统可以利用通过实验室测试建立的经验关系修正分析物指示剂的变化。

本发明的一方面可以提供一种用于测量活动物内介质中的分析物的分析物传感器。所述分析物传感器可以包括分析物指示剂、降解指示剂和传感器元件。所述分析物指示剂可以配置为显示第一可检测性质，其根据(i)介质中分析物的量或浓度，以及(ii)分析物指示剂降解的程度而变化。所述降解指示剂可以配置为显示第二可检测性质，其根据降解指示剂降解的程度而变化。降解指示剂降解的程度可以对应于分析物指示剂降解的程度。所述传感器元件可以配置为(i)基于分析物指示剂显示的第一可检测性质产生分析物量度，以及(ii)基于降解指示剂显示的第二可检测性质产生降解量度。

在一些实施方案中，所述降解指示剂降解的程度可以与分析物指示剂降解的程度成比例。在一些实施方案中，分析物指示剂的降解可以包括活性氧(ros)诱导的氧化，并且降解指示剂的降解包括ros诱导的氧化。在一些实施方案中，分析物指示剂可以是基于苯硼酸的分析物指示剂。在一些实施方案中，降解指示剂可以是基于苯硼酸的降解指示剂。

在一些实施方案中，分析物传感器可以进一步包括指示剂元件，其包含所述分析物指示剂和所述降解指示剂。在一些实施方案中，所述分析物指示剂可以包括遍布整个指示剂元件的分析物指示剂分子，并且所述降解指示剂可以包括遍布整个指示剂元件的降解指示剂分子。在一些实施方案中，第二可检测性质不根据介质中分析物的量或浓度变化。

在一些实施方案中，所述传感器元件可以包括第一光源和第一光电探测器。所述第一光源可以配置为向分析物指示剂发射第一激发光。所述第一光电探测器可以配置为接收分析物指示剂发射的第一发射光并输出分析物量度。分析物量度可以指示第一光电探测器接收的第一发射光的量。在一些实施方案中，传感器元件可以包括第二光源和第二光电探测器。所述第二光源可以配置为向降解指示剂发射第二激发光。所述第二光电探测器可以配置为接收降解指示剂发射的第二发射光并输出降解量度。降解量度可以指示第二光电探测器接收的第二发射光的量。在一些实施方案中，第一光电探测器可以配置为接收从指示剂元件反射的第二激发光并输出第一参考信号，指示第一光电探测器接收的反射的第二激发光的量。在一些实施方案中，传感器元件可以包括第三光电探测器，其配置为接收从指示剂元件反射的第一激发光并输出第二参考信号，指示第三光电探测器接收的反射的第一激发光的量。

本发明的另一方面可以提供一种方法，所述方法包括利用分析物传感器的分析物指示剂测量介质中分析物的量或浓度。所述方法可以包括利用分析物传感器的降解指示剂测量降解指示剂降解的程度。所述方法可以包括利用收发器的传感器接口装置从分析物传感器接收分析物量度，该量度指示介质中分析物的量或浓度。所述方法可以包括利用收发器的传感器接口装置从分析物传感器接收降解量度，该量度指示降解指示剂降解的程度。所述方法可以包括利用收发器的控制器至少基于接收的降解量度计算分析物传感器的分析物指示剂降解的程度。所述方法可以包括利用收发器的控制器基于计算的分析物指示剂降解的程度调整转换函数。所述方法可以包括利用收发器的控制器利用调整的转换函数和接收的分析物量度计算分析物水平。所述方法可以包括显示计算的分析物水平。

本发明的另一方面可以提供一种包括分析物传感器和收发器的分析物监测系统。所述分析物传感器可以包括分析物指示剂、降解指示剂、传感器元件和收发器接口装置。所述分析物指示剂可以配置为显示第一可检测性质，其根据(i)介质中分析物的量或浓度以及(ii)分析物指示剂降解的程度而变化。所述降解指示剂可以配置为显示第二可检测性质，其根据降解指示剂降解的程度而变化。所述传感器元件可以配置为(i)基于分析物指示剂显示的第一可检测性质产生分析物量度以及(ii)基于降解指示剂显示的第二可检测性质产生降解量度。所述收发器可以包括传感器接口装置和控制器。所述控制器可以配置为：(i)通过分析物传感器的收发器接口装置和传感器接口装置从分析物传感器接收分析物量度；(ii)通过分析物传感器的收发器接口装置和传感器接口装置从分析物传感器接收降解量度；(iii)至少基于接收的降解量度计算分析物传感器的分析物指示剂降解的程度；(iv)基于计算的分析物指示剂降解的程度调整转换函数；以及(v)利用调整的转换函数和接收的分析物量度计算分析物水平。

在一些实施方案中，分析物传感器可以进一步包括指示剂元件，并且所述指示剂元件可以包括所述分析物指示剂和降解指示剂。在一些实施方案中，第二可检测性质不根据介质中分析物的量或浓度变化。

所述系统和方法内涵盖的进一步的变化在下文本发明的详细描述中描述。

附图说明

附图并入本文并形成说明书的一部分，说明本发明的各种非限制性实施方案。在图中，相同的参考数字表示相同或功能相似的元件。

图1是说明体现本发明多个方面的分析物监测系统的示意图。

图2是说明体现本发明多个方面的分析物传感器的示意图。

图3是说明体现本发明多个方面的分析物传感器的元件的透视图。

图4是说明体现本发明多个方面的分析物传感器的半导体衬底布局的示意图。

图5是说明体现本发明多个方面的将分析物指示剂与降解指示剂关联的灵敏度比的非限制性实例的图。

图6是体现本发明多个方面的收发器的横截面透视图。

图7是体现本发明多个方面的收发器的分解透视图。

图8是说明体现本发明多个方面的收发器的示意图。

图9是说明体现本发明多个方面的检测和修正分析物指示剂变化的过程的流程图。

图10-12说明是体现本发明多个方面的指示剂元件106的结构的非限制性实例的示意图。

图13是说明根据本发明的一个非限制性实施方案的指示剂和参考染料的降解速率的相关图的图。

图14a和14b示出荧光计读数，指示剂分子:化合物a的比例在1:1，证实在2mm葡萄糖和50um过氧化氢下指示剂分子的荧光强度(激发波长380nm)的减少，化合物a的荧光强度(激发波长470nm)同时增加，证实化合物a作为可共聚参考染料的用途。

发明详述

图1是体现本发明多个方面的示例性分析物监测系统50的示意图。分析物监测系统50可以是连续分析物监测系统(例如，连续葡萄糖监测系统)。在一些实施方案中，分析物监测系统50可以包括分析物传感器100、收发器101和显示装置107的一个或多个。在一些实施方案中，分析物传感器100可以是小型的完全皮下植入的传感器，其测量活动物(例如，活人)的介质(例如，组织间液)中分析物(例如，葡萄糖)的量或浓度。但是，这不是必需的，在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以是部分植入式(例如，经皮)传感器或完全外部传感器。在一些实施方案中，收发器101可以是外部佩戴的收发器(例如，通过臂带、腕带、腰带或贴片附着(attached))。在一些实施方案中，收发器101可以远程供电和/或与传感器100通信以起始和接收量度(例如，通过近场通信(nfc))。但是，这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，收发器101可以通过一个或多个有线连接供电和/或与分析物传感器100通信。在一些非限制性实施方案中，收发器101可以是智能电话(例如，支持nfc的智能电话)。在一些实施方案中，收发器101可以将信息(例如，一个或多个分析物量度)无线(例如，通过bluetooth^tm通信标准，例如但不限于蓝牙低功耗)传输至显示装置107(例如，智能电话)上运行的手持应用。

图2是说明体现本发明多个方面的分析物传感器100的示意图，并且图3是说明体现本发明多个方面的分析物传感器100的元件的透视图。在一些实施方案中，分析物传感器100可以检测分析物(例如，葡萄糖、氧、心脏标记、低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)或甘油三酯)的存在、量和/或浓度。在一些非限制性实施方案中，分析物传感器100可以是光学传感器(例如，荧光计)。在一些实施方案中，分析物传感器100可以是化学或生物化学传感器。在一些实施方案中，分析物传感器100可以是射频识别(rfid)装置。分析物传感器100可以通过来自外部收发器101的射频(rf)信号供电。

分析物传感器100可以与外部收发器101通信。收发器101可以是与分析物传感器100通信的电子设备以给分析物传感器100供电和/或从分析物传感器100接收量度数据(例如，光电探测器和/或温度传感器读数)。测量数据可以包括来自分析物传感器100的一个或多个光电探测器的一个或多个读数和/或来自分析物传感器100的一个或多个温度传感器的一个或多个读数。在一些实施方案中，收发器101可以从分析物传感器100接收的测量数据计算分析物浓度。但是，不需要收发器101本身进行分析物浓度计算，并且，在一些替代的实施方案中，收发器101反而可以将接受自分析物传感器100的测量数据传送/转发至另一设备用于计算分析物浓度。在其他替代的实施方案中，分析物传感器100可以进行分析物浓度计算。

在一些实施方案中(例如，其中分析物传感器100是完全可植入的传感系统的实施方案)，收发器101可以实施无源遥测以通过感应磁连接与可植入的分析物传感器100通信用于电力和/或数据传输。在一些实施方案中，如图3所示，分析物传感器100可以包括感应元件114，其可以是例如基于铁氧体的微天线。在一些实施方案中，如图3所示，感应元件114可以包括线圈形式的导体302和磁芯304。在一些非限制性实施方案中，芯304可以是例如但不限于铁氧体芯。在一些实施方案中，感应元件114可以连接至分析物传感器100的分析物检测电路。例如，在一些实施方案中，其中分析物传感器100是光学传感器，感应元件114可以连接至微荧光计电路(例如，应用规范集成电路(asic))和分析物传感器100的相关光学检测系统。在一些实施方案中，分析物传感器100可以不包括电池，结果是，分析物传感器100可以依靠收发器101为传感器系统105的分析物传感器100提供电力以及提供数据连接以将分析物相关的数据从分析物传感器100传输至收发器101。

在一些非限制性实施方案中，分析物传感器100可以是体积小的、无源的、完全可植入的多部位传感系统。对于分析物传感器100(其是没有电池电源的完全可植入的传感系统)，收发器101可以通过磁场提供能量以运行分析物传感器100。在一些实施方案中，磁收发器-传感系统连接可以视为“弱耦合变压器”类型。磁收发器-传感系统连接可以利用提供调幅(am)为提供能量和数据传输连接。虽然在一些实施方案中，利用am进行数据传输，但是在替代的实施方案中，可是使用其他类型的调制。磁收发器-传感器连接可能具有低能量传输效率，因此，可能需要相对高功率的放大器以在较长距离为分析物传感器100提供能量。在一些非限制性实施方案中，收发器101和分析物传感器100可以利用近场通信(例如，以13.56mhz的频率，其可以达到穿透皮肤的高渗透率，并且是医学批准的频率波段)进行通信用于能量传输。但是，这不是必需的，并且，在其他实施方案中，不同频率可以用于供电和与分析物传感器100通信。

在一些实施方案中，如图7所示，收发器101可以包括感应元件103，例如，线圈。收发器101可以产生电磁波或电动场(例如，通过利用线圈103)以在分析物传感器100的感应元件114中感应电流，其为分析物传感器100供电。收发器101还可以将数据(例如，指令)传送至分析物传感器100。例如，在非限制性实施方案中，收发器101可以通过调制用于为分析物传感器100供电的电磁波(例如，通过调制流过收发器101的线圈的电流)来传送数据。收发器101产生的电磁波的调制可以通过分析物传感器100检测/提取。此外，收发器101可以从分析物传感器100接收数据(例如，量度信息)。例如，在非限制性实施方案中，收发器101可以通过检测分析物传感器100产生的电磁波的调制，例如，通过检测流过收发器101的线圈103的电流的调制来接收数据。

在一些非限制性实施方案中，如图2中说明的，分析物传感器100可以包括传感器壳体102(即，主体、壳、胶囊或包装)，其可以是刚性和生物相容的。在一个非限制性实施方案中，传感器壳体102可以是硅胶管。但是，这不是必需的，并且，在其他实施方案中，不同材料和/或形状可以用于传感器壳体102。在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括透射光腔。在一些非限制性实施方案中，透射光腔可以形成自合适的光学透射的聚合物材料，例如，丙烯酸聚合物(例如，聚甲基丙烯酸甲酯(pmma))。但是，这不是必需的，并且，在其他实施方案中，不同材料可以用于透射光腔。

在一些实施方案中，如图2所示，分析物传感器100可以包括指示剂元件106，例如，在传感器壳体102的外表面的至少一部分上或之中包被、扩散、粘附、嵌入或生长的聚合物接枝或水凝胶。在一些非限制性实施方案中，传感器壳体102可以包括一个或多个切口或凹槽，并且指示剂元件106可以(部分或全部)位于切口或凹槽中。在一些实施方案中，指示剂元件106可以是多孔的，并且可以允许介质(例如，组织间液)中的分析物(例如，葡萄糖)扩散至指示剂元件106中。

在一些实施方案中，传感器100的指示剂元件106(例如，聚合物移植物或水凝胶)可以包括分析物指示剂207和降解指示剂209中的一个或多个。在一些实施方案中，分析物指示剂207可以显示根据(i)接近指示剂元件106的分析物的量或浓度以及(ii)分析物指示剂207的改变而变化的一种或多种可检测性质(例如，光学性质)。在一些实施方案中，分析物指示剂207的改变可以包括分析物指示剂207降解的程度。在一些非限制性实施方案中，降解可以(至少部分)是ros诱导的氧化。在一些实施方案中，分析物指示剂207可以包括一种或多种分析物指示剂分子(例如，荧光分析物指示剂分子)，其可以遍布整个指示剂元件106。在一些非限制性实施方案中，分析物指示剂207可以是基于苯硼酸的分析物指示剂。但是，基于苯硼酸的分析物指示剂不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以包括不同的分析物指示剂，例如但不限于基于葡萄糖氧化酶的指示剂、基于葡萄糖脱氢酶的指示剂和基于葡萄糖结合蛋白的指示剂。

在一些实施方案中，降解指示剂209可以显示根据降解指示剂209的改变而变化的一种或多种可检测性质(例如，光学性质)。在一些实施方案中，降解指示剂209对接近指示剂元件106的分析物的量或浓度不敏感。即，在一些实施方案中，降解指示剂209显示的一种或多种可检测性质不根据接近指示剂元件106的分析物的量或浓度变化。但是，这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，降解指示剂209显示的一种或多种可检测性质可以根据接近指示剂元件106的分析物的量或浓度变化。

在一些实施方案中，降解指示剂209的改变可以包括降解指示剂209降解的程度。在一些实施方案中，降解可以(至少部分)是ros诱导的氧化。在一些实施方案中，降解指示剂209可以包括一种或多种降解指示剂分子(例如，荧光降解指示剂分子)，其可以遍布整个指示剂元件106。在一些非限制性实施方案中，降解指示剂209可以是基于苯硼酸的降解指示剂。但是，基于苯硼酸的降解指示剂不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以包括不同的降解指示剂，例如但不限于基于amplex红的降解指示剂、基于二氯二氢荧光素的指示剂、基于二氢罗丹明的指示剂和基于东莨菪素的指示剂。

在一些非限制性实施方案中，降解指示剂分子可以是荧光探针化合物，其具有约450nm-约550nm的激发波长、约500nm-约650nm的stokes位移和约50天-约150天的半衰期。在一些非限制性实施方案中，降解指示剂分子可以是式i的化合物：

其中a、b、c、a'、b'、c'、w、x、y和z代表–ch，其中氢可以任选地和独立地用烷基基团取代，

r1和r2独立地选自一个或多个乙烯基团、烷基乙烯基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺基团或其他可聚合的基团。

示例性和非限制性化合物包括以下：

化合物可以利用本领域已知的合成技术合成，如“preparationanduseofmitopy1forimaginghydrogenperoxideinmitochondriaoflivecells,”dickinson,etal.natprotoc.2013june；8(6):1249–1259和美国授权前公开号us2016/0312033(app.ser.no.15/135,788,yangetal.,october27,2016)中，其公开整体援引加入本文。

在一些替代的实施方案中，降解指示剂209的分子可以是具有不同式的化合物，其具有约450nm-约550nm的激发波长、约500nm-约650nm的stokes位移和约50天-约150天的半衰期。

在一些非限制性实施方案中，如图10-12所示，指示剂元件106可以包括一个或多个聚合物骨架1002。在一些非限制性实施方案中，聚合物骨架1002可以是聚合物链。在一些实施方案中，如图10和11所示，指示剂元件106可以包括一种或多种分析物指示剂分子a以及一种或多种降解指示剂分子d。在一些实施方案中，如图10和11所示，分析物指示剂分子a和降解指示剂分子d可以是单独聚合至聚合物骨架1002的单体。在一些非限制性实施方案中，指示剂元件106可以包括相等数量的分析物指示剂分子a和降解指示剂分子d(见图10)或者不同数量的分析物指示剂分子a和降解指示剂分子d(见图11)。在一些实施方案中，分析物指示剂分子a比降解指示剂分子d的比例可以是例如但不限于如图10所示的1:1、如图11所示的2:1、1:2、3:1、5:1、10:1等。

在一些替代的实施方案中，如图12所示，一种或多种降解指示剂分子d可以化学键合至分析物指示剂分子a(例如，通过共价键)，并且分析物指示剂分子a可以化学键合至聚合物骨架1002。在一个非限制性的替代的实施方案中，分析物指示剂分子a和降解指示剂分子d可以是单体，并且分析物指示剂分子a可以聚合至聚合物骨架1002。在一些其他替代的实施方案中，一种或多种分析物指示剂分子a可以化学键合至降解指示剂分子d，并且降解指示剂分子d可以化学键合至聚合物骨架1002。在一个非限制性替代的实施方案中，分析物指示剂分子a和降解指示剂分子d可以是单体，并且降解指示剂分子d可以聚合至聚合物骨架1002。

在一些实施方案中，分析物传感器100可以利用降解指示剂209间接测量分析物指示剂207的变化，所述降解指示剂209可能对活性氧(ros)降解敏感，但是对分析物不敏感。在一些实施方案中，降解指示剂207可以具有随氧化程度而变化的一种或多种光学性质，并且可以用作测量和修正分析物指示剂氧化程度的参考染料。在一些实施方案中，降解指示剂209降解的程度可以与分析物指示剂207降解的程度成比例。例如，在一些非限制性实施方案中，降解指示剂209降解的程度可以与分析物指示剂207降解的程度成比例。在一些非限制性实施方案中，可以基于降解指示剂209降解的程度计算分析物指示剂207降解的程度。在一些实施方案中，分析物监测系统50可以利用通过实验室测试建立的经验关系修正分析物指示剂207的变化。

在一些实施方案中，如图2所示，分析物传感器100可以包括一个或多个第一光源108，其在与指示剂元件106中的分析物指示剂207相互作用的波长范围内发射第一激发光329。在一些非限制性实施方案中，第一激发光329可以是紫外(uv)光。在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括一个或多个光源227，其在与指示剂元件106中的降解指示剂209相互作用的波长范围内发射第二激发光330。在一些非限制性实施方案中，第二激发光330可以是蓝光。

在一些实施方案中，如图2所示，分析物传感器100还可以包括一个或多个光电探测器224、226、228(例如，光电二极管、光电晶体管、光敏电阻或其他光敏元件)。在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括一个或多个对指示剂元件106的分析物指示剂207发射的第一发射光331(例如，荧光)敏感的信号光电探测器224，从而光电探测器224响应所述第一发射光331所产生的信号指示分析物指示剂207的第一发射光331的水平，从而指示所关注的分析物(例如，葡萄糖)的量。在一些非限制性实施方案中，分析物传感器100可以包括一个或多个参考光电探测器226，其可以对可能从指示剂元件106反射的第一激发光329敏感。在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括一个或多个对指示剂元件106的降解指示剂209发射的第二发射光332(例如，荧光)敏感的降解光电探测器228，从而光电探测器228响应所述第二发射光332所产生的信号指示降解指示剂209的第二发射光332的水平，从而指示降解(例如，氧化)的量。在一些非限制性实施方案中，一个或多个信号光电探测器224可以对可能从指示剂元件106反射的第二激发光330敏感。以此方式，当一个或多个光源227发射第二激发光330时，一个或多个信号光电探测器224可以充当参考光电探测器。

在一些实施方案中，第一激发光329可以在第一波长范围，并且第二激发光330可以在第二波长范围，其可以不同于第一波长范围。在一些非限制性实施方案中，第一和第二波长范围不重叠，但这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，第一和第二波长范围可以重叠。在一些实施方案中，第一发射光331可以在第三波长范围，并且第二发射光332可以在第四波长范围，其可以不同于第三波长范围。在一些非限制性实施方案中，第三和第四波长范围不重叠，但这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，第三和第四波长范围可以重叠。在一些实施方案中，第一和第三波长范围可以不同。在一些非限制性实施方案中，第一和第三波长范围不重叠，但这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，第一和第三波长范围可以重叠。在一些实施方案中，第二和第四波长范围可以不同。在一些非限制性实施方案中，第二和第四波长范围不重叠，但这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，第二和第四波长范围可以重叠。在一些非限制性实施方案中，第二和第三波长范围可以重叠。

在一些实施方案中，光电探测器224、226、228中的一个或多个可以被一个或多个滤镜覆盖，所述滤镜仅允许特定子集的波长的光通过并反射(或吸收)剩余波长。在一些非限制性实施方案中，一个或多个信号光电探测器224上的一个或多个滤镜可以仅允许对应于第一发射光331和/或反射的第二激发光330的波长子集。在一些非限制性实施方案中，一个或多个参考光电探测器226上的一个或多个滤镜可以仅允许对应于反射的第一激发光329的波长子集。在一些非限制性实施方案中，一个或多个降解光电探测器228上的一个或多个滤镜可以仅允许对应于第二发射光332的波长子集。

在一些实施方案中，降解指示剂209可以用作参考染料用于测量和修正分析物指示剂207的氧化程度。在一些实施方案中，分析物监测系统50可以利用通过实验室测试建立的经验关系修正分析物指示剂207的变化。图5是说明将分析物指示剂207与降解指示剂209关联的灵敏度比的非限制性实例的图。在一些实施方案中，如图5中灵敏度比1所示，降解指示剂209可以比分析物指示剂207对氧化更敏感。但是，这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，如图5中灵敏度比2所示，降解指示剂207可以比分析物指示剂207对氧化更不敏感。在一些其他替代的实施方案中，降解指示剂209和分析物指示剂207可以对氧化同样敏感。

在一些实施方案中，基板112可以是电路板(例如，印刷电路板(pcb)或柔性pcb)，其上可以安装或者附着一个或多个电路组件111(例如，模拟和/或数字电路组件)。但是，在一些替代的实施方案中，基板112可以是半导体基板，其中构建(fabricated)有一个或多个电路组件111。例如，所构建的电路组件可以包括模拟和/或数字电路。而且，在其中基板112是半导体基板的一些实施方案中，除了半导体基板中构建的电路组件，电路组件还可以安装或附着于半导体基板。换句话说，在一些半导体基板实施方案中，电路组件111的部分或全部(其可以包括分立电路元件、集成电路(例如，专用集成电路(asic))和/或其他电子组件(例如，非易失性存储器))可以构建于半导体基板中，其余电路组件111固定至半导体基板，其可以提供各种固定的组件之间的通信路径。

在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括一个或多个光源108、227，并且光源108、227中的一个或多个可以安装在基板112上或构建于基板112内。在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括一个或多个光电探测器224、226、228，并且光电探测器224、226、228中的一个或多个可以安装在基板112上或构建于基板112内。在一些非限制性实施方案中，一个或多个光源108、227可以安装在基板112上，一个或多个光电探测器可以构建于基板112内，并且电路组件111的全部或部分可以构建于基板112内。

在一些实施方案中，分析物传感器100的指示剂元件106，光源108、227，光电探测器224、226、228、电路组件111和基板112中的一个或多个可以包括2013年2月7日提交的美国申请系列号13/761,839、2013年7月9日提交的美国申请系列号13/937,871、2012年10月11日提交的美国申请系列号13/650,016和2013年12月27日提交的美国申请系列号14/142,017(全部整体援引加入本文)中的一个或多个中描述的一些或所有特征。相似地，传感器壳体102、分析物传感器100和/或收发器101的结构、功能和/或特征可以如美国申请系列号13/761,839、13/937,871、13/650,016和14/142,017中的一个或多个所述。例如，传感器壳体102在其外部可以具有一层或多层疏水、亲水、不透明和/或免疫应答阻断的膜或层。

虽然在一些实施方案中，如图1中说明的，分析物传感器100可以是完全可植入的传感器，但是这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以是具有与收发器101的有线连接的经皮传感系统。例如，在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以位于经皮的针内或针上(例如，在其尖上)。在这些实施方案中，代替使用感应元件103和114的无线通信，分析物传感器100和收发器101可以利用在收发器101和包括分析物传感器100的收发器经皮针之间连接的一根或多根线进行通信。再例如，在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以位于导管中(例如，用于静脉血葡萄糖监测)并且可以与收发器101通信(无线或使用线)。

在一些实施方案中，分析物传感器100可以包括收发器接口装置。在一些实施方案中，收发器接口装置可以包括分析物传感器100的天线(例如，感应元件114)。在一些经皮的实施方案中，其中在分析物传感器100和收发器101之间存在有线连接，收发器接口装置可以包括有线连接。

图6和7分别是收发器101的非限制性实施方案的横截面图和分解图，所述收发器101可以包括在图1说明的分析物监测系统50中。如图7中说明的，在一些非限制性实施方案中，收发器101可以包括图形覆盖层204、前壳体206、按钮208、印刷电路板(pcb)组件210、电池212、垫圈214、天线103、框架218、反射板216、后壳体220、id标签222和/或振动马达928。在一些非限制性实施方案中，振动马达928可以附着于前壳体206或后壳体220，从而电池212不会抑制振动马达928的振动。在非限制性实施方案中，可以利用标准表面安装装置(smd)回流和焊接技术组装收发器电子设备。在一个实施方案中，电子设备和外围设备可以放入卡扣式壳体设计中，其中前壳体206和后壳体220可以卡在一起。在一些实施方案中，可以在单个外部电子设备室(house)中进行整个组装过程。但是，这不是必需的，并且，在替代的实施方案中，收发器组装过程可以在一个或多个电子设备室进行，其可以是内部的、外部的或它们的组合。在一些实施方案中，可以将组装的收发器101编程并进行功能测试。在一些实施方案中，可以将组装的收发器101包装在它们的最终运输容器中并准备好出售。

在一些实施方案中，如图6和7说明的，天线103可以包含在收发器101的壳体206和220内。在一些实施方案中，收发器101中的天线103可以是小和/或平的，从而天线103安装在小型轻重量的收发器101的壳体206和220内。在一些实施方案中，天线103可以是坚固的(robust)，并且能够抵抗各种冲击。在一些实施方案中，收发器101可以适合放置在例如患者身体的腹部区域、上臂、手腕或大腿上。在一些非限制性实施方案中，收发器101可以适合通过生物相容性贴片附着于患者身体。虽然，在一些实施方案中，天线103可以包含在收发器101的壳体206和220内，但是这不是必需的，并且，在一些替代的实施方案中，天线103的部分或全部可以位于收发器壳体的外部。例如，在一些替代的实施方案中，天线103可以缠绕在使用者的手腕、手臂、腿或腰部，例如，美国专利第8,073,548号中描述的天线，其整体援引加入本文。

图8是根据非限制性实施方案的外部收发器101的示意图。在一些实施方案中，收发器101可以具有连接器902，例如，微型通用串行总线(usb)连接器。连接器902可以使得能够有线连接至外部装置，如个人计算机(例如，个人计算机109)或显示装置107(例如，智能电话)。

收发器101可以通过连接器902与外部装置交换数据和/或可以通过连接器902接收电力。收发器101可以包括连接器集成电路(ic)904，例如，usb-ic，其可以控制通过连接器902的数据传输和接收。收发器101还可以包括充电器ic906，其可以通过连接器902接收电力并为电池908(例如，锂-聚合物电池)充电。在一些实施方案中，电池908可以是可充电的，可以具有短的充电时间，和/或可以具有小的尺寸。

在一些实施方案中，除了micro-usb连接器904(或作为其替代)，收发器101可以包括一个或多个连接器。例如，在一个替代的实施方案中，除了micro-usb连接器904(或作为其替代)，收发器101可以包括基于弹簧的连接器(例如，pogopin连接器)，并且收发器101可以使用通过基于弹簧的连接器建立的连接用于与个人计算机(例如，个人计算机109)或显示装置107(例如，智能电话)的有线通信和/或接收电力，其可以用于例如为电池908充电。

在一些实施方案中，收发器101可以具有无线通信ic910，其使得能够与外部装置无线通信，例如，一台或多台个人计算机(例如，个人计算机109)或者一个或多个显示装置107(例如，智能电话)。在一些非限制性实施方案中，无线通信ic910可以采用一种或多种无线通信标准(standard)以无线传输数据。采用的无线通信标准可以是任何合适的无线通信标准，如ant标准、蓝牙标准或蓝牙低功耗(ble)标准(例如，ble4.0)。在一些非限制性实施方案中，无线通信ic910可以配置为以大于一千兆赫(例如，2.4或5ghz)的频率无线传输数据。在一些实施方案中，无线通信ic910可以包括天线(例如，蓝牙天线)。在一些非限制性实施方案中，无线通信ic910的天线可以完全包含在收发器101的壳体(例如，壳体206和220)内。但是，这不是必需的，并且，在替代的实施方案中，无线ic910的所有或一部分天线可以在收发器壳体的外部。

在一些实施方案中，收发器101可以包括显示接口装置，其可以使收发器101能够与一个或多个显示装置107通信。在一些实施方案中，显示接口装置可以包括无线通信ic910的天线和/或连接器902。在一些非限制性实施方案中，显示接口装置可以额外地包括无线通信ic910和/或连接器904。

在一些实施方案中，收发器101可以包括电压调节器912和/或升压器914。电池908可以(通过升压器914)向射频识别(rfid)读取器ic916供电，射频识别(rfid)读取器ic916使用感应元件103将信息(例如，指令)传送至传感器101并从传感器100接收信息(例如，量度信息)。在一些非限制性实施方案中，传感器100和收发器101可以利用近场通信(nfc)来通信(例如，在13.56mhz的频率)。在说明的实施方案中，感应元件103是平板天线(flatantenna)。在一些非限制性实施方案中，天线可以是柔性的。但是，如上所述，收发器101的感应元件103可以处于允许在与传感器100的感应元件114足够物理接近时达到足够场强的任何配置。在一些实施方案中，收发器101可以包括功率放大器918以放大通过感应元件103传送至传感器100的信号。

在一些实施方案中，收发器101可以包括外围接口控制器(pic)控制器920和存储器922(例如，闪速存储器)，其可以是非易失性的和/或能够被电子擦除和/或重写。pic控制器920可以控制收发器101的整体操作。例如，pic控制器920可以控制连接器ic904或无线通信ic910以通过有线或无线通信传输数据和/或控制rfid读取器ic916以通过感应元件103传送数据。pic控制器920还可以控制通过感应元件103、连接器902或无线通信ic910接收的数据的处理。

在一些实施方案中，收发器101可以包括传感器接口装置，其可以使得能够通过收发器101能够与传感器100通信。在一些实施方案中，传感器接口装置可以包括感应元件103。在一些非限制性实施方案中，传感器接口装置可以额外地包括rfid读取器ic916和/或功率放大器918。但是，在一些替代的实施方案中，其中在传感器100和收发器101之间存在有线连接(例如，经皮的实施方案)，传感器接口装置可以包括有线连接。

在一些实施方案中，收发器101可以包括显示器924(例如，液晶显示器和/或一个或多个发光二极管)，pic控制器920可以控制以显示数据(例如，分析物浓度值)。在一些实施方案中，收发器101可以包括扬声器926(例如，蜂鸣器)和/或振动马达928，其可以被激活，例如，在满足警报条件(例如，检测到低血糖或高血糖的情况)的情况下。收发器101还可以包括一个或多个额外的传感器930，其可以包括加速度计和/或温度传感器，可以用于pic控制器920进行的处理。

图9说明可以通过分析物监测系统50进行的分析物监测过程950的非限制性实施方案。在一些实施方案中，过程950可以检测并修正分析物指示剂207的变化。在一些实施方案中，过程950可以包括步骤952，其中分析物监测系统50测量分析物信号。在一些实施方案中，步骤952可以包括收发器101将分析物测量指令传送至分析物传感器100。在一些实施方案中，步骤952可以包括分析物传感器100(响应接收和解码分析物测量指令)利用第一光源108发射第一激发光329至指示剂元件106。指示剂元件106的分析物指示剂207可以接收第一激发光329并发射第一发射光331。信号光电探测器224可以接收第一发射光331并基于信号光电探测器224接收的第一发射光331的量产生分析物量度信号。在一些实施方案中，步骤952可以包括分析物传感器100利用参考光电探测器226接收从指示剂元件106反射的第一激发光329并产生参考信号，指示参考光电探测器226接收的反射的第一激发光329的量。

在一些实施方案中，过程950可以包括步骤954，其中分析物监测系统50测量降解信号。在一些实施方案中，步骤954可以包括收发器101将降解测量指令传送至分析物传感器100。在一些实施方案中，步骤954可以包括分析物传感器100(响应接收和解码降解测量指令)利用第二光源227发射第二激发光330至指示剂元件106。指示剂元件106的降解指示剂209可以接收第二激发光330并发射第二发射光332。降解光电探测器228可以接收第二发射光332并基于降解光电探测器228接收的第二发射光332的量产生分析物量度信号。在一些实施方案中，步骤954可以包括分析物传感器100利用信号光电探测器224接收从指示剂元件106反射的第二激发光330并产生参考信号，指示信号光电探测器224接收的反射的第二激发光330的量。

在一些替代的实施方案中，步骤954可以不包括将降解测量指令传送至分析物传感器100，并且分析物传感器100可以(响应接收和解码分析物测量指令(代替响应接收和解码降解测量指令))使用第二光源227发射第二激发光330至指示剂元件106。在一些替代的实施方案中，步骤952和954可以同时进行，并且分析物传感器100可以使用第一和第二光源108、227同时发射第一和第二激发光329、330至指示剂元件106。在一些替代的实施方案中，步骤954可以在步骤952之前进行。

在一些实施方案中，过程950可以包括步骤956，其中分析物监测系统50计算分析物指示剂207的变化。在一些实施方案中，步骤956可以包括收发器101从分析物传感器100接收传感器数据。在一些实施方案中，传感器数据可以包括分析物量度、第一参考量度、降解量度、第二参考量度和温度量度的一个或多个。在一些实施方案中，分析物量度可以对应于信号光电探测器224接收的第一发射光331的量，第一参考量度可以对应于参考光电探测器226接收的反射的第一激发光329的量，降解量度可以对应于降解光电探测器228接收的第二发射光332的量，并且第二参考量度可以对应于信号光电探测器224接收的反射的第二激发光330的量。在一些替代的实施方案中，分析物量度和第一参考量度中的一个或多个可以在步骤952期间接收，并且降解量度和第二参考量度中的一个或多个可以在步骤954期间接收。

在一些实施方案中，步骤956可以包括收发器101(例如，收发器101的微控制器910)至少基于接收的降解量度确定分析物指示剂207降解的程度。在一些非限制性实施方案中，步骤956可以包括收发器101(i)基于接收的降解量度确定降解指示剂209降解的程度以及(ii)基于确定的降解指示剂209降解的程度确定分析物指示剂207降解的程度。在一些非限制性实施方案中，收发器101可以额外地或任选地使用一个或多个以前的降解量度和/或一个或多个以前的降解指示剂209降解程度的确定以确定分析物指示剂207降解的程度。

在一些实施方案中，过程950可以包括步骤958，其中分析物监测系统50修正计算的分析物指示剂207的变化。在一些非限制性实施方案中，收发器101(例如，收发器101的微控制器910)可以通过基于分析物量度调整用来计算分析物水平的转换函数来修正计算的分析物指示剂207的变化。在一些实施方案中，调整转换函数可以包括调整转换函数的一个或多个参数。在一些实施方案中，在步骤958中，收发器101可以额外地或任选地基于第一参考量度调整转换函数，所述第一参考量度可以指示指示剂元件106的体内水合和/或伤口愈合动力学。在一些实施方案中，在步骤958中，收发器101可以额外地或任选地基于第二参考量度调整转换函数，所述第二参考量度可以是在第一发射光331的波长范围内指示剂元件106的不透明度的量度。

在一些实施方案中，过程950可以包括步骤960，其中分析物监测系统50计算分析物水平(例如，分析物浓度)。在一些实施方案中，在步骤960中，收发器101(例如，收发器101的微控制器910)可以至少利用调整的转换函数和分析物量度计算分析物水平。在一些实施方案中，收发器101可以额外地使用温度量度以计算分析物水平。

在一些实施方案中，过程950可以包括步骤962，其中分析物监测系统50显示计算的分析物水平。在一些实施方案中，在步骤962中，收发器101可以在显示器924上显示分析物水平。在一些实施方案中，在步骤962中，收发器101可以额外地或任选地传送计算的分析物水平至显示装置107，并且显示装置107可以额外地或任选地传送计算的分析物水平。

实施例

将化合物a与指示剂分子共聚至水凝胶上。共聚的方法在美国专利号7,060,503(colvin)和9,778,190(huffstetleretal.)中描述，它们整体援引加入本文。

如图14a和14b所示，初始表征和随后的氧化测试有助于理解参考染料(化合物a)和指示剂的降解动力学。用1:1比例的指示剂(tfm):化合物a进行初始荧光计工作，证实化合物a作为可共聚参考染料的用途。图14a和图14b中的图证实在2mm葡萄糖和50um过氧化氢下指示剂分子(激发波长380nm)的荧光强度降低，同时化合物a(激发波长470nm)的荧光强度增加。tfm的化学名为9-[n-[6-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环(dioxaborolano))-3-(三氟甲基)苄基]-n-[3-(甲基丙烯酰氨基)丙基氨基]甲基]-10-[n-[6-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环)-3-(三氟甲基)苄基]-n-[2-(羧乙基)氨基]甲基]蒽钠盐。

利用模拟传感器(其上具有水凝胶中的1:1比例的共聚的指示剂:化合物a)在18只雌性豚鼠中进行体内研究，将所述模拟传感器植入豚鼠以评价化合物a响应体内氧化的表现及其与指示剂分子降解的关系。根据植入训练文件用senseonics植入工具试剂盒在每只豚鼠的背部皮下进行植入(每只豚鼠2个样品)。将受试者分为3组取出(explant)时间点，第30、60和90天。一旦将样品取出，利用酶促去污剂和戊二醛溶液对它们进行清洗和消毒。然后通过荧光分析法分析取出的样品以评价化合物a的荧光强度变化并使化合物a强度的％增加与指示剂的％调制损失相关联。

体外研究进行如下：在氧化测试之前进行初始0–18调制以收集初始调制数据。已知浓度的过氧化氢用来有意地部分氧化传感器。部分氧化之后，再次进行0–18调制以收集调制数据并记录调制的损失。这个过程重复3-5个循环，其中相同传感器经历进一步的部分氧化，并且在每个氧化步骤收集0-18调制数据。指示剂和参考染料的降解速率的关联图在图13中示出。

在样品的取出分析中，样品在体外和体内氧化的样品之间显示出很强的相关性。这种相关性可用于通过分析指示剂染料氧化的量确定留在信号通道上的调制量，从而减少进行的校准的数量。

上文已参考附图充分描述了本发明的实施方案。虽然已基于这些优选实施方案描述本发明，对本领域技术人员明显的是，可以在本发明的精神和范围内对所述实施方案进行某些修改、变化和替代的构建。例如，虽然在本发明的实施方案中分析物指示剂207和降解指示剂209分布在相同指示剂元件106中，但这不是必需的。在一些替代的实施方案中，分析物传感器100可以包括第一指示剂元件(其包括分析物指示剂207)和第二指示剂元件(其包括降解指示剂209)。在这些替代的实施方案中，分析物指示剂207和降解指示剂209可能在空间上彼此分离。