本发明涉及医药品领域，尤其涉及一种孢妥仑匹酯素片、孢妥仑匹酯片及制备方法。
背景技术：
：头孢妥仑匹酯为日本明治制果株式会社开发的口服头孢类广谱抗生素，于1994年4月1日首次在日本上市，开发剂型为片剂、颗粒剂(日本称细粒剂)，目前片剂及颗粒剂均取得了我国的药品进口注册批文。头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil)化学名称为：(-)-(6r，7r)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，分子式为c25h28n6o7s3，分子量为620.73化学结构式如下：头孢妥仑匹酯为杀菌型抗生素，口服头孢妥仑匹酯后，在肠管壁被分解为头孢妥仑而进入循环系统，头孢妥仑的作用机理为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(pbp)的亲和性高，从而发挥杀菌性作用。头孢妥仑的体外抗菌试验表明，其对革兰阳性菌及阴性菌具有广泛抗菌谱，尤其对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属等革兰阳性菌，大肠埃希菌、卡他布兰汉球菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌显示很强抗菌力。头孢妥仑对各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对产β-内酰胺酶菌株也显示很强抗菌力。头孢妥仑匹酯适用于敏感细菌引起的毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病；乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等的表浅性继发性感染；咽喉炎(咽喉脓肿)、急性支气管炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、慢性支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症；肾盂肾炎、膀胱炎；胆囊炎、胆管炎；子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；中耳炎、副鼻窦炎；眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、睑板腺炎、泪囊炎；牙周炎、牙冠周炎、颌炎。头孢妥仑匹酯有结晶型和无定型两种状态，晶型头孢妥仑匹酯稳定性较好，但是其溶解性较差，不利于临床吸收；无定型头孢妥仑匹酯的溶解性较好，口服吸收明显优于结晶型的头孢妥仑匹酯，但其稳定性较差，容易转化为结晶型的头孢妥仑匹酯。已有专利或文献公开了头孢妥仑匹酯的转晶技术及无定型头孢妥仑匹酯的制剂技术，但存在工艺条件复杂、辅料使用种类多、溶剂去除困难、产品总体稳定性不好等问题。因此，现有技术还有待于改进和发展。技术实现要素：鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种孢妥仑匹酯素片、孢妥仑匹酯片及制备方法，旨在解决现有技术中工艺条件复杂、辅料使用种类多、溶剂去除困难、头孢妥仑匹酯片溶出度低，产品稳定性差的问题。一种孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，包括步骤：对无定型头孢妥仑匹酯进行干燥，控制干燥后的无定型头孢妥仑匹酯的含水量小于1％；将填充剂、崩解剂、润滑剂与干燥后的无定型头孢妥仑匹酯进行混合，得到混合物料；将所述混合物料进行压片，得头孢妥仑匹酯素片。所述的孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，所述将填充剂、崩解剂、润滑剂与干燥后的无定型头孢妥仑匹酯进行混合具体包括：将填充剂与崩解剂进行混合，得到混合辅料；将所述混合辅料与干燥后的无定型头孢妥仑匹酯进行混合，得到预混物料；将所述预混物料与润滑剂进行混合，得到混合物料。所述的孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，所述填充剂微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙二水合物、甘露醇、二水硫酸钙中的一种。所述的孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，所述崩解剂预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种。所述的孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种。所述的孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，所述对无定型头孢妥仑匹酯进行干燥的干燥温度为50℃以下。所述的孢妥仑匹酯素片的制备方法，其中，在所述对无定型头孢妥仑匹酯进行干燥之后，还包括对干燥后的无定型头孢妥仑匹酯进行粉碎处理。一种孢妥仑匹酯素片，其中，采用如上所述孢妥仑匹酯素片的制备方法制备得到。一种孢妥仑匹酯片的制备方法，其中，将如上所述孢妥仑匹酯素片进行包衣，制备得到孢妥仑匹酯片。一种孢妥仑匹酯片，其中，采用如上所述孢妥仑匹酯片的制备方法制备得到。有益效果：本发明所述制备工艺的工艺步骤简单，易于控制制剂中水分的含量，从而易于控制制剂过程中孢妥仑匹酯的晶型；同时所述制备工艺能耗较低，批量的限制因素较少，易于大规模工业生产。在简化制备工艺的同时，本发明所制备的头孢妥仑匹酯片具有良好产品溶出，其他质量指标也符合标准要求，质量与原研产品一致。具体实施方式本发明提供一种孢妥仑匹酯素片、孢妥仑匹酯片及制备方法，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。一种头孢妥仑匹酯组合物，其中，以重量份计，包括：其中，所述无定型头孢妥仑匹酯的含水量小于1％。本发明头孢妥仑匹酯组合物中的无定型头孢妥仑匹酯是指头孢妥仑匹酯的药用晶型为无定型。与结晶型头孢妥仑匹酯相比，无定型头孢妥仑匹酯能更快溶出。同时，本发明头孢妥仑匹酯组合物未加入任何润湿剂(水)，避免润湿剂存在情况下头孢妥仑匹酯晶型的转化，从而保证了有效成分的较快速溶出(头孢妥仑匹酯一旦由无定型转化为晶型，溶出将大幅降低)，同时也提高了产品的稳定性，降低了转晶发生的风险。优选地，所述的头孢妥仑匹酯组合物，以重量份计，包括：其中，所述无定型头孢妥仑匹酯的含水量小于1％。所优选的头孢妥仑匹酯组合物，压片效果更好，配方中各组分协同作用提高了产品的稳定性，避免无定型头孢妥仑匹酯的晶型转化，保证有效成分的快速溶出。所述无定型头孢妥仑匹酯是含水量(含水量指无定型头孢妥仑匹酯中水质量占无定型头孢妥仑匹酯总质量的百分比)为1.0％以下的无定型头孢妥仑匹酯，也就是说，无定型头孢妥仑匹酯可以完全不含水，即无定型头孢妥仑匹酯为0％，可以极大抑制无定型头孢妥仑匹酯晶型的转变，但是对制备工艺要求很高，同时生产效率也有所降低。优选地，含水量为0.5％-1.0％的无定型头孢妥仑匹酯，方便生产制备头孢妥仑匹酯片，同时能够保证所制备得到头孢妥仑匹酯片中有效成分能够快速溶出。而当无定型头孢妥仑匹酯的含水量超过1％，则容易发生无定型头孢妥仑匹酯的晶型转化，导致有效成分溶出降低。优选地，所述填充剂为微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、二水硫酸钙中的一种或多种。微晶纤维素广泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片。更优选地，所述微晶纤维素为微晶纤维素102，所述微晶纤维素102具有较大粒径，适用于直接压片方法的制片，具有良好的流动性和可压性。进一步地，所述的头孢妥仑匹酯组合物中所述填充剂包括第一辅料和第二辅料；所述第一辅料为微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或两种；所述第二辅料为磷酸氢钙二水合物、甘露醇、二水硫酸钙中的一种或多种。本发明中的填充剂为两种辅料共同发挥填充作用，以微晶纤维素102和磷酸氢钙二水合物为例，微晶纤维素102为填充剂，主要发挥填充作用，同时也发挥一定的崩解作用；磷酸氢钙二水合物具有很好的可压性，是一种良好的填充剂、稀释剂，适合于粉末直压工艺，但其结合力较强，不易分散，用量不宜太大。微晶纤维素102与磷酸氢钙二水合物联合使用，一方面发挥两种辅料各自的优势，磷酸氢钙二水合物具有很好的可压性，但其不吸水，在水中不易崩解，微晶纤维素102，可压性一般，压缩之后的纤维遇水后具有很好的导水性，能够迅速将水分导入片芯内部，促使崩解剂快速发挥崩解作用，同时微晶纤维素102本身也具有一定的崩解作用。经过摸索，微晶纤维素102与磷酸氢钙二水合物联合使用时，前者的用量应大于后者，一般微晶纤维素102与磷酸氢钙二水合物的比例为1:0.6～0.9，优选比例为0.72～0.8。本发明中，微晶纤维素102与磷酸氢钙二水合物为本发明优选的填充剂，但本发明的填充剂并不限于此两种辅料。具体地，微晶纤维素可以用预胶化淀粉代替，磷酸氢钙二水合物可以用甘露醇、二水硫酸钙代替。优选地，所述崩解剂为预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钙中的一种或多种。也即是，本发明中预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠，预胶化淀粉与交联羧甲基纤维素钠可以单独使用，也可混合使用。更优选地，所述崩解剂为预胶化淀粉与交联羧甲基纤维素钠的混合物，两者混合使用的比例为1:0.7～1.0。优选地，所述润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种。所述润滑剂使制备的头孢妥仑匹酯组合物具有很好的流动性和可压性。更优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁。本发明还提供一种头孢妥仑匹酯片，由片芯和包衣层组成，其中，片芯包括如上所述头孢妥仑匹酯组合物。所述包衣层为常见的包衣材料制成，如药用薄膜包衣预混辅料等。优选地，所述包衣层为胃溶性包衣层。具体地，所述包衣层包含聚乙二醇、羟丙甲纤维素、二氧化钛和色素。所述色素为本领域中常用添加色素。本发明头孢妥仑匹酯片的包衣增重控制在2.5％～4％，优选的包衣增重控制范围为3％～4％。本发明另一方面还提供了一种头孢妥仑匹酯片的制备方法，包括将无定型头孢妥仑匹酯等原辅料进行粉碎过筛等前处理，将除润滑剂之外的其他辅料进行混合，并进行干燥，然后将处理好的原料与填充剂、崩解剂的混合物进行预混，然后加入润滑剂进行总混，总混后物料取样进行中间产品检测，根据中间产品的含量，计算理论装量，进行压片，压片后的素片进行包衣，得头孢妥仑匹酯片。本发明所述头孢妥仑匹酯片的制备工艺为粉末直压工艺，与该产品普遍采用的湿法制粒、压片工艺相比，工艺步骤简单，没有湿法制粒和干燥过程，易于控制制剂中水分的含量，从而易于控制制剂过程中晶型；同时工序简单，能耗较低，批量的限制因素较少，易于大规模工业生产。在简化制备工艺的同时，所制备的头孢妥仑匹酯片与湿法制粒、压片所制备的头孢妥仑匹酯片产品溶出行为相似，其他质量指标也符合标准要求，质量与原研产品一致。头孢妥仑匹酯的药用晶型为无定型，但无定型的头孢妥仑匹酯不稳定，在水存在的情况将转化为晶型的头孢妥仑匹酯，如何控制生产及制剂中的水分，是保持头孢妥仑匹酯无定型的关键；现有技术中，普遍采用的湿法制粒、压片工艺制备头孢妥仑匹酯片，湿法制粒过程中加入了润湿剂水，制粒后需要进行干燥，但由于制粒的物料中包含吸湿性较强的辅料(一般都包含填充剂、崩解剂等，其多具有吸水性)，并不利于水分的去除，此种情况下为了达到尽可能多的去除水分的目的，多采用通过延长干燥时间来实现，但随着干燥时间的延长，制剂中的杂质将增加，导致产品整体质量将下降。本发明所制备的头孢妥仑匹酯片与原研产品具有相似的溶出特征，同时配方组成及生产工艺简单，生产过程易于控制，生产过程中不会破坏原料的晶型，未加入任何粘合剂、润湿剂等含有水分的药剂，没有加热等去除溶剂过程，有效的保护了活性成分，有利于提高产品的稳定性。本发明所述头孢妥仑匹酯片制备方法的具体步骤如下：步骤1：对无定型头孢妥仑匹酯进行干燥，干燥过程中控制物料温度在50℃以下，控制干燥后物料水分控制在1.0％以下，干燥过程中控制物料曝光时间在10min以内；步骤2：对无定型头孢妥仑匹酯原料进行粉碎，过80目筛，粉碎后的物料控制d90(d90：颗粒累积分布为90％的粒径，即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％)在20～60μm，控制物料曝光时间在10min内；同样对其他物料(填充剂、崩解剂、润滑剂)过筛，过筛后物料无结块；步骤3：按照配方对无定型头孢妥仑匹酯、填充剂、崩解剂、润滑剂进行称量备料，其中，称量无定型头孢妥仑匹酯时控制曝光时间在10min内，称量过程中控制环境相对湿度在45％以下；步骤4：将无定型头孢妥仑匹酯、润滑剂之外的其他物料(填充剂、崩解剂)进行混合，混合均匀后进行干燥，得到混合辅料，干燥中控制物料温度在50～60℃，干燥时长1～2小时；步骤5：将步骤4所得的物料与步骤3所得的无定型头孢妥仑匹酯进行混合，得到预混物料，混合过程中注意控制曝光时间在10min以内；步骤6：将步骤5所得物料与润滑剂进行混合，得到混合物料；步骤7：采用步骤6所得的混合物料进行压片，得头孢妥仑匹酯片素片；步骤8：采用步骤7所得的素片进行包衣，控制包衣增重2.5～4％。上述制备工艺的特点在于对无定型头孢妥仑匹酯进行了干燥，控制水分在1.0％以下，控制水分的目的是为了防止无定型头孢妥仑匹酯转化为晶型的头孢妥仑匹酯；干燥过程中控制物料温度在50℃以下，在该温度以下，未见对头孢妥仑匹酯质量产生影响，未见杂质有明显增加，优选的干燥温度为45-50℃；干燥方式可以是常见的沸腾干燥、烘箱干燥等，无论采用何种干燥方式，需要控制物料在光线中的暴露时间不超过10min，干燥后的物料采取多层密封袋装等方式保存，注意防潮；步骤2中的粉碎工序，需要控制物料温度在50℃以下，同时控制环境相对湿度在45％以下；粉碎物料的d90控制在20-60μm，操作过程中控制曝光时间在10min内；步骤4中所述的混合，可以是多项运动混合机混合、搅拌桨混合，步骤3中所述的干燥方式可以是常见的沸腾干燥、烘箱干燥等，干燥时长1-2小时，干燥后的物料采取多层密封袋装等方式保存，注意防潮；步骤5中所述的混合为多项运动混合机混合，混合机转速控制在12±1转/分钟，混合时间30-40min，混合过程中同时控制环境相对湿度在45％以下，操作过程中控制曝光时间在10min内；步骤6中所述的混合为多项运动混合机混合，混合机转速控制在12±1转/分钟，混合时间30-40min，混合过程中同时控制环境相对湿度在45％以下；步骤7中压片采用的压力为6-12kg，优选的压力为8-11kg，压片过程中控制环境相对湿度在45％以下；头孢妥仑匹酯原料对光线敏感，光线将引起活性成分含量的降低，故在步骤6之前，控制无定型头孢妥仑匹酯暴露于光线下的时间≤40min；制备过程中控制环境相对湿度在45％以下，环境温度22±2℃。以下的实施例仅用于更详细的说明本发明，并不是对本发明的限制：实施例1：头孢妥仑匹酯片(以微晶纤维素和磷酸氢钙二水合物为填充剂、预胶化淀粉为崩解剂)产量：1000片规格：100mg制备工艺：将无定型头孢妥仑匹酯进行干燥，然后进行粉碎，过80目筛(d90控制在20-60μm之间)，控制各辅料无结块(过80目筛)；按照配方量称取无定型头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、预胶化淀粉、硬脂酸镁；将微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、预胶化淀粉投入混合机中进行混合，混合后物料进行干燥；干燥后微晶纤维素、磷酸氢钙二水合物、预胶化淀粉混合物与粉碎后的头孢妥仑匹酯进行混合，混合转速12转/分钟，混合时间30min，混合完成后加入硬脂酸镁进行总混，混合转速12转/分钟，混合时间30min；混合后物料取样检测含量，根据所测数据计算理论装量进行压片，控制压力6～12kg；所得素片进行包衣，控制片芯增重3％～4％，包装后得头孢妥仑匹酯片。实施例2：头孢妥仑匹酯片(以微晶纤维素和甘露醇为填充剂、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂)产量：1000片规格：100mg制备工艺：将无定型头孢妥仑匹酯进行干燥，然后进行粉碎，过80目筛(d90控制在30-60μm之间)，控制各辅料无结块(过80目筛)；按照配方量称取无定型头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁；将微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中进行混合，混合后物料进行干燥；干燥后微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠混合物与粉碎后的无定型头孢妥仑匹酯进行混合，混合转速11转/分钟，混合时间40min，混合完成后加入硬脂酸镁进行总混，混合转速11转/分钟，混合时间40min；混合后物料取样检测含量，根据所测数据计算理论装量进行压片，控制压力7～11kg；所得素片进行包衣，控制片芯增重2.5％～3.5％，包装后得头孢妥仑匹酯片。实施例3：头孢妥仑匹酯片(以微晶纤维素和甘露醇为填充剂、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠为崩解剂、硬脂酸为润滑剂)产量：1000片规格：100mg制备工艺：将无定型头孢妥仑匹酯进行干燥，然后进行粉碎，过80目筛(d90控制在20-40μm之间)，控制各辅料无结块(过80目筛)；按照配方量称取无定型头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁；将微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠投入混合机中进行混合，混合后物料进行干燥；干燥后微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合物与粉碎后的头孢妥仑匹酯进行混合，混合转速13转/分钟，混合时间30min，混合完成后加入硬脂酸镁进行总混，混合转速13转/分钟，混合时间30min；混合后物料取样检测含量，根据所测数据计算理论装量进行压片，压力8～12kg；所得素片进行包衣，控制片芯增重3％～4％，包装后得头孢妥仑匹酯片。将上述实施例制备的样品与已上市原研产品(商品名“爱美克”)在ph1.2盐酸溶液、ph4.0醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液、纯化水中进行了溶出测试，结果如下：表1：ph1.2盐酸溶液的溶出对比结果(单位：％)表1中，在ph1.2盐酸溶液中，按本发明制备的样品与原研产品在15min的溶出均大于85％，都为极快速溶出，各实施例制备的样品与原研品溶出行为相似。表2：ph4.0醋酸溶液的溶出对比结果(％)原研品实施例1实施例2实施例3000005min1315161910min2422242915min2728293620292932403033323642453634384560383739469039404247与原研批f2值*/887954表2中，f2值为评价两种样品溶出行为是否相似的数据，一般情况下，当f2值不小于50时，可认为溶出曲线相似。表3：ph6.8醋酸溶液的溶出对比结果(％)原研品实施例1实施例2实施例3000005min1312131510min2422212415min2725262920292728343033353235453636333860383835409039393645与原研批f2值/889766表4：纯化水中的溶出对比结果(％)在ph4.0醋酸盐缓溶液、ph6.8磷酸盐缓冲溶液及纯化水中，各样品的f2值均大于50，与原研产品的溶出曲线具有相似性。本发明实施例1-3制备的样品与原研产品的关键质量属性进行了考察对比，结果如下：表5：实施例样品与原研产品关键质量属性对比以上对比研究结果表明：各实施例制备的样品与原研品具有相似的杂质谱，实施例制备样品的杂质含量均在限度要求内。采用加速试验条件(温度：40℃±2℃，湿度：75％±5％)对实施例2、实施例3与原研产品进行了6个月的稳定性考察，关键指标考察结果如下：表6：关键质量指标稳定性测试数据表6中，“\”表示未检出。稳定性试验结果表明，实施例样品的稳定性与原研产品之间没有明显差异，各杂质的含量均未超过限度要求。(各杂质的限度要求参照原研产品的进口注册标准及最新ich成员国药典制订)。从转晶的条件分析，含水量越低，越有利于无定型头孢妥仑匹酯的稳定。本发明对含水量为1.0％的无定型头孢妥仑匹酯的稳定也进行了考察，考察结果表明，当水分控制在1.0％时，产品质量稳定性较好，具体研究数据见表7。表7含水量为1.0％的无定型头孢妥仑匹酯的稳定性测试数据表7中，冷藏和冷冻表示无定型头孢妥仑匹酯的存储条件，“\”表示未检出。应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。当前第1页12