本发明涉及一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，属于药物制剂
技术领域：
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背景技术：
：布洛芬赖氨酸盐是布洛芬与赖氨酸按摩尔比1:1制成的复合物，为水溶性药物，克服了原来布洛芬水溶性差的缺点，具有很强的解热、镇痛及抗炎作用。布洛芬成盐后其溶解性可以大大增加，目前布洛芬主要和一些氨基酸成盐来增加其溶解度，布洛芬与赖氨酸成盐后比与其他氨基酸成盐溶解性增加更可观。布洛芬几乎不溶于水，而其口服给药后，透膜吸收很快，属于溶出限速型药物。专利wo/2008/135674涉及含有布洛芬赖氨酸复合物形式的布洛芬的药物组合物，其相对于单独的布洛芬药代动力学性质有所改善，能够缩短tmax和增加cmax。临床试验也证实了布洛芬赖氨酸盐起效较迅速，且药物浓度时间曲线下面积大于单纯布洛芬制剂，具有更快的镇痛作用。由于布洛芬赖氨酸盐溶出更迅速，起效更快，国外已有布洛芬赖氨酸盐相关制剂上市，如片剂、颗粒剂、胶囊剂和注射剂，但是由于布洛芬赖氨酸价格较昂贵，因此相关制剂尚未在我国应用。为了弥补这一缺陷，本发明提供了一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，该方法生产工艺简单，易操作，制备的颗粒质量优良，可进一步用于颗粒剂、胶囊剂或片剂的制备。目前，涉及布洛芬制剂的专利较多，但涉及布洛芬赖氨酸活性成分的药物制剂专利相对较少。这些专利可分为胃肠道给药和非胃肠道给药两种途径，胃肠道给药的有片剂(ep92302372.5)和栓剂(tw197377b)；非胃肠道给药的主要集中于注射剂(cn200810000637.5、us13783837)，另外也有水性贴剂(cn200980110350.0)。其中ep92302372.5介绍了一种采用干法制粒制备的高含量布洛芬赖氨酸(约含90％)片剂，不同于本发明中采用粘合剂peg6000高温熔融制粒的方法。专利cn101534797a介绍了一种具有高溶出速度的布洛芬泡腾制剂及其制备方法，该专利使用的活性成分为布洛芬钾盐或钠盐，与本发明中布洛芬赖氨酸盐不同；在混合制粒工艺中，该专利中布洛芬与碱性赋形剂要加入异丙醇、乙醇、丙酮等有机溶剂，并加热至50-60℃，采用真空制粒机、压紧机、流化床反应器或挤出机进行制粒，本发明则采用粘合剂peg6000高温熔融制粒，避免了有机溶剂的使用，即环保，又无有机溶剂残留的风险，并且，使用设备便宜易得，可经济的进行生产。在已知的所有剂型中，溶解于水中的泡腾颗粒可以最快速的建立高的活性成分血液水平，因此如果需要快速和安全的缓解疼痛时，它们是特别适宜的。口服泡腾颗粒是制药领域的一种新剂型，兼具固体制剂和液体制剂的一些特点和优势，特别适用于儿童、老年人和无法吞服固体制剂的患者，又因最终以液体形式服用，具有药物起效迅速、生物利用度高的特点。泡腾颗粒与普通颗粒剂相比，溶解度和口感更好；与片剂相比，崩解快，生物利用度高；与口服液相比，携带更方便、稳定性好、成本低，因此一经出现就受到人们的重视。在我国发展也非常迅速，在研发、生产和临床上得到了广泛应用。技术实现要素：本发明提供了一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，包括如下步骤：(1)物料处方：按重量计布洛芬赖氨酸1份，酸源为2～3.5份，碱源为2～4份，粘合剂为1.1～1.8份，甜味剂为0.02～0.1份，香味剂为0.03～0.1份，其中甜味剂和香味剂合称矫味剂。(2)物料混合：先将矫味剂与布洛芬赖氨酸用等量递加法混合均匀，再加酸源混合均匀，最后与碱源及粘合剂混合均匀。(3)熔融制软材、制粒：将(2)中物料高温熔融方法制软材，继而过筛制粒(置于烘箱中，温度设定80℃，进行熔融制软材，期间每隔5分钟，进行一次翻料，15～20分钟后取出放至室温，过筛制粒)。(4)分装：进行铝塑复合膜袋包装。所述的一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，其特征是：粘合剂优选peg6000。所述的一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，其特征是：酸源选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸一种或两种组合。所述的一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，其特征是：碱源选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙的一种或两种组合。所述的一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，其特征是：甜味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖的一种；香味剂选自橙味香精、柠檬香精的一种。所述的一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，其特征是：酸源和碱源的粒度为50-150目，优选65-120目。所述的一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，其特征是：(3)所述的熔融制软材、制粒是将(2)中物料置于烘箱中，温度设定80℃，15～20分钟后取出放至室温，过18～20目筛制粒。本发明目的在于提供一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，使该泡腾颗粒具有快速溶出，且均匀性好的优点，口服后具有起效迅速的特点。本发明提供了一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，泡腾颗粒包含酸源和碱源，需要有足够量的酸源和碱源，才能保证颗粒有足够的泡腾能力。另外，酸源和碱源的比例不同，发泡量也不同，应考虑将二者维持在一定范围内，避免发泡量达不到中国药典2015年版四部制剂通则中关于发泡量的要求。本发明的酸源包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸的一种或两种，碱源包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙的一种或两种。本发明可选酸源介绍如下：柠檬酸是目前应用最广的泡腾剂酸源，易溶于水，口感好，但吸湿性强，柠檬酸的用量没有特殊规定，用量往往超过理论用量，以利于稳定及适口。酒石酸的酸性比柠檬酸强，易溶于水，泡腾力度大，吸湿性较小，便于生产操作，是一种优良的泡腾酸化剂。苹果酸口味较好，在泡腾制剂中常代替柠檬酸，但吸湿性较强。本发明可选碱源为碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙的一种或两种。虽然碳酸氢钠、碳酸氢钾也是常用的碱源，但考虑到制粒温度为80℃，在此温度下易使碳酸氢盐分解，产生碳酸盐、水和二氧化碳，因此在本发明中不采用。本发明提供了一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法，虽然本品是在80℃下熔融制软材，较高的温度会对辅料起到干燥水分的作用，但是为了保证泡腾效果，颗粒还是需要控制水分不超过1％，优选小于0.5％。另外，为了保证泡腾效果，增加稳定性，生产过程中为了防止某些吸湿性强的物料吸水过多，要注意控制环境的湿度，相对湿度一般小于45％为好，优选小于30％。本发明提供的布洛芬赖氨酸泡腾颗粒，需要加入适量的甜味剂，如阿斯巴甜、甜菊糖；加入适量的香精，如柠檬香精、橙味香精，以起到改善口感的作用。甜味剂与香精的用量与比例不同，会产生不同口感，可通过调整二者的用量及比例达到令人舒适的口感，增加用药顺应性。本发明制备的颗粒应符合中国药典对颗粒剂粒度、泡腾颗粒溶化性的要求，也应符合对干燥失重、含量和含量均匀度的控制要求。本发明具有如下明显优势：粘合剂peg6000高温熔融制软材，再过筛制粒即可制备本颗粒，生产步骤少，工艺简化，能缩短生产时间。将peg6000与其他物料混合均匀后进行熔融制软材，一方面可以保证含量均匀度的要求，另一方面又能起到物料干燥作用，避免水分增加影响泡腾效果。通过调整peg6000的用量以及不同粒度范围的酸碱源的使用，可以制得符合要求但硬度和流动性不同的系列颗粒，满足后期压片或胶囊填充的不同要求。具体实施方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下列实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行多种变化和修饰。布洛芬赖氨酸盐分子式为c19h30n2o3，分子量约252，布洛芬分子式为c13h18o2，分子量约206，因此要保证每个制剂单位(袋)含布洛芬0.2g，则1000袋需布洛芬赖氨酸342g。实施例1布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备处方工艺(1)原辅料分别过60目筛后，按处方量称取各物料；(2)取物料袋，先将阿斯巴甜(湖南九典制药股份有限公司，下同)和橙味香精(奇华顿食用香精香料上海有限公司，下同)与布洛芬赖氨酸(山东新华制药股份有限公司，下同)采用等量递加法混合均匀，再加柠檬酸(湖南华日制药有限公司，下同)混合均匀；另取一物料袋先将聚乙二醇6000(德国clariant公司，下同)和碳酸钾(浙江大洋生物科技集团股份有限公司，下同)混合均匀，再与碳酸钠(湖南尔康制药股份有限公司，下同)混合均匀，将两份物料合并，三维混合机(哈尔滨纳诺技术经济开发公司，gh-5型，下同)中混合10分钟。(3)将混合物料摊放于托盘内，置于80℃烘箱(重庆四达试验仪器有限公司，cs101-zeb型，下同)中，每5分钟翻料一次，15分钟后取出放至室温。(4)将上述物料过摇摆颗粒机(江苏省泰兴县制药机械设备厂，wk60型，下同)18目筛制粒，得布洛芬赖氨酸泡腾颗粒。(5)按每袋2.920g进行铝塑复合膜包装。实施例2布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备处方工艺：(1)原辅料分别过60目筛后，按处方量称取各物料；(2)取物料袋，先将甜菊糖(西安天正药用辅料有限公司，下同)和柠檬香精(奇华顿食用香精香料上海有限公司，下同)与布洛芬赖氨酸采用等量递加法混合均匀，再加苹果酸(西安天正药用辅料有限公司，下同)和酒石酸(湖南尔康制药股份有限公司，下同)混合均匀；另取一物料袋将聚乙二醇6000和碳酸钠混合均匀，将两份物料合并，三维混合机混合10分钟。(3)将混合物料摊放于托盘内，置于80℃烘箱中，每5分钟翻料一次，15分钟后取出放至室温。(4)将上述物料过摇摆颗粒机20目筛制粒，得布洛芬赖氨酸泡腾颗粒。(5)按每袋2.842g进行铝塑复合膜包装。实施例3布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备处方实施例4布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备处方工艺：(1)原辅料分别过60目筛后，按处方量称取各物料；(2)取物料袋，先将阿斯巴甜和柠檬香精与布洛芬赖氨酸按等量递加法混合均匀，再加苹果酸、酒石酸混合均匀；另取一物料袋将聚乙二醇6000和碳酸钾、碳酸钠混合均匀，将两份物料合并，三维混合机混合10分钟。(3)将混合物料摊放于托盘内，置于80℃烘箱中，每5分钟翻料一次，20分钟后取出放冷。(4)将上述物料过摇摆颗粒机18目筛制粒，得布洛芬赖氨酸泡腾颗粒。(5)按每袋2.997g进行铝塑复合膜包装。实施例5颗粒含量均匀度的测定取实施例1-4中的布洛芬赖氨酸泡腾颗粒，随机取10袋样品，含量均匀度测定如下。色谱条件与系统适用性试验照高效液相色谱法(中国药典2015版通则0512)测定。用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂(250mm×4.6mm，5um，ods柱)；以乙腈：0.5％醋酸＝60:40为流动相；检测波长为220nm；流速为1.0ml/min，理论板数按按布洛芬峰计算应不低于3000。测定方法取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml含布洛芬约1mg的溶液，0.45um微孔滤膜滤过，精密量取续滤液20ul，注入高效液相色谱仪，记录色谱图。另取布洛芬对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释成每1ml含布洛芬约1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得颗粒的真实含量。计算实施例1-4的颗粒含量后，该值除以每袋理论含量，得该颗粒的百分含量，对10个样品的百分含量计算平均值、sd、rsd及a+2.2s值，评估含量均匀度，其结果见表1。表1布洛芬赖氨酸泡腾颗粒含量均匀度测定结果(n＝10)由表1可见，所有实施例中布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的rsd<2％，照中国药典2015年版四部通则0941含量均匀度检查法的要求计算a+2.2s，其结果均远小于15，说明实施例1-4制得的布洛芬赖氨酸泡腾颗粒含量均匀度良好。实施例6颗粒粒度测定测定方法：照粒度和粒度分布测定法(中国药典2015版四部通则0982第二法双筛分法)测定。取本品5份，称定重量，置上层一号药筛(10目)中，下层为五号筛(80目)，筛下配有密合的接受容器，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。取不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算所占比例(％)。测定结果见表2表2布洛芬赖氨酸泡腾颗粒粒度测定结果名称不能通过一号筛和能通过五号筛的比例(％)实施例17.39实施例210.85实施例311.74实施例48.27从表2可以看出，不能通过一号筛和能通过五号筛的比例均<15％，说明制备的布洛芬赖氨酸泡腾颗粒硬度及颗粒均一度良好。实施例7颗粒干燥失重测定测定方法：取本品，照干燥失重测定法(中国药典2015年版四部通则0831)测定，在60℃下减压干燥至恒重，减失重量不得过0.5％。测定结果见表3。表3布洛芬赖氨酸泡腾颗粒干燥失重测定结果名称性状干燥失重(％)实施例1白色颗粒0.35实施例2白色颗粒0.29实施例3白色颗粒0.44实施例4白色颗粒0.37从表3可以看出，实施例1-4颗粒的干燥失重均<0.5％，符合要求。实施例8颗粒溶化性测定测定方法：取本品3份，将内容物分别转移至盛有200ml水的烧杯中，水温为15-25℃，应迅速产生气体而呈泡腾状，5分钟内颗粒应完全分散或溶解在水中。测定结果见表4。表4布洛芬赖氨酸泡腾颗粒溶化时间测定结果从现象可知，制备的布洛芬赖氨酸泡腾颗粒均迅速产生气体而呈泡腾状，从表4可知，实施例的溶化时间均小于5min，符合要求。从上述检查指标可知，实施例1-4制备的样品符合中国药典对颗粒剂和泡腾颗粒剂的基本要求，因此采用本发明的方法可制备出合格的布洛芬赖氨酸泡腾颗粒。当前第1页12