与抗CD19抗体药物结合物相关的组合物和方法与流程

相关申请案本申请案要求2018年5月9日申请的美国临时申请案第62/669,183号的权益，所述申请案的内容以引用的方式完全并入本文中。
背景技术：
：抗体-药物结合物(adc)技术为标靶定向技术，其允许癌细胞的选择性凋亡。通常，adc通过使用抗体靶向癌细胞且接着在细胞中释放毒性材料(即药物)来起作用，由此触发细胞死亡。因为adc技术允许药物准确递送到标靶癌细胞且在特定条件下释放，所以在对健康细胞的附带损害减到最少的同时，adc技术增加治疗抗体的功效且降低不良反应的风险。b细胞在其分化和增殖期间表达大量细胞表面分子。实例包含cd10、cd19、cd20、cd21、cd22、cd23、cd24、cd37、cd53、cd72、cd74、cd75、cd77、cd79a、cd79b、cd80、cd81、cd82、cd83、cd84、cd85和cd86白血球表面标记物。通常认为这些标记物是用于治疗b细胞病症或疾病的治疗性标靶，所述b细胞病症或疾病例如b细胞恶性肿瘤、自身免疫性疾病和移植排斥反应。cd19为发现于b细胞和来源于b细胞的某些癌细胞(例如许多b细胞淋巴瘤)上的表面蛋白。抗cd19单克隆抗体已在小鼠中产生。然而，小鼠来源的抗体在人体内通常具有免疫原性，且人类化抗体在人体内可具有免疫原性。因此，存在对靶向cd19的被改进抗体-药物结合物的需求。技术实现要素：在一些方面中，本公开涉及抗体-药物结合物(adc)。在一些实施例中，本公开涉及一种抗体-药物结合物，其包括抗体、连接子和活性剂(如，药物)。抗体-药物结合物可包括自分解型基团，如用于从抗体和连接子释放活性剂。本公开提供结合cd19的单克隆抗体和其抗原结合片段或任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体。这些抗体和其抗原结合片段或任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体在本文中统称为抗cd19单克隆抗体或抗cd19mab或其抗原结合片段或任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体。优选地，所述单克隆抗体和其抗原结合片段或任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体对至少人类cd19具有特异性。在一些实施例中，识别人类cd19的单克隆抗体和其抗原结合片段或任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体对至少一种其它非人类cd19蛋白，例如(作为非限制性实例)非人类灵长类动物cd19(如，食蟹猕猴cd19)和/或啮齿类动物cd19也具有交叉反应性。在一些方面中，本公开涉及抗体-药物结合物(adc)，其包括抗体、至少一种与所述抗体共价偶合的分支连接子和至少一种或两种与所述分支连接子共价偶合的活性剂。分支连接子可包括分支单元，其中至少一种药物通过次要连接子与分支单元偶合；分支单元通过主要连接子与抗体偶合。主要和/或次要连接子可包括至少一个聚乙二醇单元。在一些方面中，本公开涉及一种由式i表示的抗体结合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：ab-(x)y式i其中：ab为包括结合cd19的第一臂的抗cd19抗体或其抗原结合片段或双特异性抗体，其中ab包括可变重链互补决定区1(cdrh1)、可变重链互补决定区2(cdrh2)、可变重链互补决定区3(cdrh3)、可变轻链互补决定区1(cdrl1)、可变轻链互补决定区2(cdrl2)和可变轻链互补决定区3(cdrl3)；其中，cdrh1包括seqidno:23或29的氨基酸序列；cdrh2包括seqidno:24或30的氨基酸序列；cdrh3包括seqidno:25、26、27、28或31的氨基酸序列；cdrl1包括seqidno:32、37、41或44的氨基酸序列；cdrl2包括seqidno:33、38、42或45的氨基酸序列；cdrl3包括seqidno:34、35、36、40、43或46的氨基酸序列；各x独立地为包括活性剂和连接子的化学部分，其中所述连接子将ab连接到所述活性剂；且y为1到20之间的整数。附图说明图1a到1f为描绘本公开的各种抗cd19抗体结合六种不同b淋巴细胞细胞系(raji、ramos、nalm6、su-dhl6、su-dhl4、mec2)、cd19-沉默细胞系(rajisirna)和阴性对照细胞系(jurkat)的能力的一系列曲线图，如通过facs分析所测定。图2为描绘本公开的各种抗cd19抗体结合由被转染cho细胞或阴性对照细胞系(cho)表达的食蟹猕猴cd19的能力的一系列曲线图，如通过facs分析所测定。图3a显示描绘本公开的各种抗cd19抗体在30μg/ml或3μg/ml的浓度下结合于人类t细胞和单核细胞的能力的曲线图。图3b显示描绘本公开的各种抗cd19抗体在30μg/ml或3μg/ml的浓度下结合于食蟹猕猴b细胞的能力的曲线图。图3c显示描绘本公开的各种抗cd19抗体在30μg/ml或3μg/ml的浓度下结合于人类t细胞和单核细胞结合的能力的曲线图。图4a到4g显示植入有ramos细胞且接着用9g8抗cd19adc、非肿瘤特异性人类igg1抗her2-adc或利妥昔单抗(rituximab)治疗的cb17-scid小鼠随时间推移的肿瘤体积。用9g8抗cd19adc治疗的小鼠显示肿瘤生长的消退。图4h显示植入有ramos细胞且接着用人类igg1同型、9g8抗cd19adc、非肿瘤特异性人类igg1抗her2-adc或利妥昔单抗治疗的cb17-scid小鼠随时间推移的平均重量。图5a显示植入有ramos细胞且接着用9g8抗cd19adc、非肿瘤特异性人类igg1抗her2-adc或利妥昔单抗治疗的cb17-scid小鼠随时间推移的平均肿瘤体积。用9g8抗cd19adc治疗的小鼠直到第70天显示肿瘤生长的消退。图5b显示植入有ramos细胞且接着用9g8抗cd19adc(人类igg1同型，9g8抗cd19caax抗体)、非肿瘤特异性人类igg1抗her2-adc或利妥昔单抗治疗的cb17-scid小鼠的存活率百分比。用9g8抗cd19adc治疗的小鼠在第70天具有100％存活率。图6a和6b显示抗cd19adc或dpbd(sg2057)的抑制率(％)。adc的抑制率％与dpbd的抑制率％相当。具体实施方式抗体-药物结合物的基本结构如下：抗体-连接子-低分子量药物或毒素。理想地，如在与抗体分离后(如，通过酶介导的水解)，在药物到达标靶细胞后连接子允许药物对标靶癌细胞展现作用。连接子通过将抗体与药物连接，也起功能性作用。抗体-药物结合物的功效和毒性部分地视连接子而定，且因此，连接子在药物安全性中起重要作用，如美国专利第9,919,057号、pct公开案第wo2017/089890号和pct公开案第wo2017/089895号中所描述，其内容以引用的方式完全并入本文中。抗体-药物结合物的连接子可大致归类为不可裂解或可裂解的。许多不可裂解的连接子使用包括抗体的半胱氨酸的硫醚连接到抗体。药物通常无法在活体内从抗体解离。然而，在广泛使用的硫醇-顺丁烯二酰亚胺方法的情况下，抗体-药物结合物是不稳定的，这可导致药物在到达标靶细胞之前或之后从结合物解离。可裂解连接子为可如通过溶酶体酶水解的连接子。可裂解连接子可包括二硫键，如包含抗体的半胱氨酸。允许通过硫醇交换反应解离的二硫化物连接子部分依赖于将抗体-药物结合物摄取到标靶细胞中以及将二硫化物暴露于作为还原环境的细胞溶质。因为在血液中存在各种类型硫醇(如，白蛋白和谷胱甘肽)，所以无论如何，药物在达到其标靶前可从抗体解离。近来，已描述一种制备抗体-药物结合物的新方法，所述方法使用c端氨基酸序列的蛋白质异戊烯化来安装被修饰类异戊二烯单元，所述单元允许药物或其它活性剂以温和和位点特异性方式连接到抗体(如，美国专利公开案第2012/0308584号，其以引用的方式完全并入本文中)。进一步细化是可能的，且额外可裂解连接子的描述可在以下中发现：美国专利第9,919,057号、pct公开案第wo2017/089890号和pct公开案第wo2017/089895号，其内容以引用的方式完全并入本文中。本公开提供结合cd19的抗体的抗体-药物结合物。这些抗体包含抗cd19单克隆抗体或抗cd19mab以及其抗原结合片段，且描述于美国专利申请案第15/804,517号中，公开为us2018/0142018a1，所述申请案的内容以引用的方式完全并入本文中。优选地，单克隆抗体对至少人类cd19具有特异性。在一些实施例中，识别人类cd19的单克隆抗体对至少一种其它非人类cd19蛋白，例如(作为非限制性实例)非人类灵长类动物cd19(如，食蟹猕猴cd19)和/或啮齿类动物cd19也具有交叉反应性。本公开还包含结合于与本文中所公开的抗cd19单克隆抗体相同的表位的抗体。本公开还提供包含对cd19具有特异性的至少第一臂的单价抗体和/或双特异性抗体。优选地，单价抗体和/或双特异性抗体对至少人类cd19具有特异性。在一些实施例中，识别人类cd19的单价抗体和/或双特异性抗体对至少一种其它非人类cd19蛋白，例如(作为非限制性实例)非人类灵长类动物cd19(如，食蟹猕猴cd19)和/或啮齿类动物cd19也具有交叉反应性。本公开还提供结合于与本文中所公开的抗cd19单价和/或抗cd19双特异性抗体相同的表位的抗体。本公开的双特异性抗体允许两个抗体臂同时与细胞表面上的两个抗原结合(称为共接合)，这由于亲合力机制而引起亲和力的累加或协同增加。因此，与表达仅单个抗原的细胞相比，共接合对表达两个抗原的细胞赋予高选择性。另外，双特异性抗体的两个臂对其对应标靶的亲和力可以与标靶细胞的结合大体上由抗体臂中的一个驱动的方式来设定。在一些实施例中，双特异性抗体包含结合cd19的第一臂和结合并非cd19的第二标靶的第二臂。在一些实施例中，双特异性抗体包含结合cd19的第一臂和结合肿瘤相关抗原(taa)的第二臂。在一些实施例中，双特异性抗体包含结合cd19的第一臂和结合肿瘤相关抗原(taa)的第二臂，其中第一臂以高亲和力结合于cd19，且第二臂以低亲和力结合于taa。在一些实施例中，taa为在癌细胞的细胞表面上表达的抗原。在一些实施例中，癌细胞选自肺癌细胞、支气管癌细胞、前列腺癌细胞、乳癌细胞、结肠直肠癌细胞、胰脏癌细胞、卵巢、白血病癌细胞、淋巴瘤癌细胞、食道癌细胞、肝癌细胞、泌尿和/或膀胱癌细胞、肾癌细胞、口腔癌细胞、咽癌细胞、子宫癌细胞和/或黑素瘤癌细胞。在一些实施例中，作为非限制性实例，适合的第二标靶包含cd47、cd20、cd22、cd40、baffr、cd5、cd32b、icosl、il6r和/或il21r。在一些实施例中，双特异性抗体为完全人类双特异性igg型式，例如pct公开案第wo2012/023053号中所描述的κλ-体型式，所述公开案的内容以全文引用的方式并入本文中。本公开的示范性抗cd19单克隆抗体和其抗原结合片段包含如5f5抗体、7f11抗体、9g8抗体、f6抗体、7f1抗体和10d8抗体或其抗原结合片段。其中至少一个结合位点对cd19具有特异性的本公开的示范性抗cd19双特异性抗体包含如5f5抗体、7f11抗体、9g8抗体、f6抗体、7f1抗体和10d8抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，本公开的示范性抗cd19单克隆抗体和其抗原结合片段包含选自显示于表1中的cdr序列的重链互补决定区(cdr)和选自显示于表2中的cdr序列的轻链cdr的组合，其中显示于表1和表2中的cdr根据imgt命名法来定义。在一些实施例中，本公开的示范性抗cd19单株、单特异性抗cd19抗体、抗cd19单价抗体和/或双特异性抗体包含选自显示于表1中的cdr序列的重链互补决定区(cdr)和选自显示于表2中的cdr序列的轻链cdr的组合，其中显示于表1和表2中的cdr根据imgt命名法来定义。表1：抗cd19重链cdr表2：抗cd19轻链cdr在一个方面中，本文中所公开的抗体-药物结合物由式i或其药学上可接受的盐或溶剂合物表示：ab-(x)y式i其中：ab为包括结合cd19的第一臂的抗cd19抗体或其抗原结合片段或双特异性抗体，其中ab包括可变重链互补决定区1(cdrh1)、可变重链互补决定区2(cdrh2)、可变重链互补决定区3(cdrh3)、可变轻链互补决定区1(cdrl1)、可变轻链互补决定区2(cdrl2)和可变轻链互补决定区3(cdrl3)；其中cdrh1包括seqidno:23或29的氨基酸序列；cdrh2包括seqidno:24或30的氨基酸序列；cdrh3包括seqidno:25、26、27、28或31的氨基酸序列；cdrl1包括seqidno:32、37、41或44的氨基酸序列；cdrl2包括seqidno:33、38、42或45的氨基酸序列；cdrl3包括seqidno:34、35、36、40、43或46的氨基酸序列；各x独立地为包括一或多种活性剂和连接子的化学部分，其中所述连接子将ab连接到所述一或多种活性剂；且y为1到20之间的整数。在一些实施例中，ab为单克隆抗体、结构域抗体(dab)、单链抗体(scab)、fab片段、f(ab')2片段、单链可变片段(scfv)、scfv-fc片段、单结构域重链抗体、单结构域轻链抗体、变异抗体、多聚抗体或双特异性抗体。ab可为兔、小鼠、嵌合、人类化或完全人类单克隆抗体。在一些实施例中，ab为igg同型，例如igg1同型。在一些实施例中，ab包括可变重链与可变轻链的组合，所述可变重链包括seqidno:2、6、12、16或20的氨基酸序列，所述可变轻链包括seqidno:4、8、10、14、18或22的氨基酸序列。在一些实施例中，ab包括选自以下的可变重链序列与可变轻链序列的组合：(a)包括seqidno:2的氨基酸序列的可变重链和包括seqidno:4的氨基酸序列的可变轻链；(b)包括seqidno:6的氨基酸序列的可变重链和包括seqidno:8的氨基酸序列的可变轻链；(c)包括seqidno:6的氨基酸序列的可变重链和包括seqidno:10的氨基酸序列的可变轻链；(d)包括seqidno:12的氨基酸序列的可变重链和包括seqidno:14的氨基酸序列的可变轻链；(e)包括seqidno:16的氨基酸序列的可变重链和包括seqidno:18的氨基酸序列的可变轻链；和(f)包括seqidno:20的氨基酸序列的可变重链和包括seqidno:22的氨基酸序列的可变轻链。在一些实施例中，抗cd19抗体为5f5、7f11、9g8、f6、7f1或10d8。在一些实施例中，cd19为人类cd19。优选地，ab与活性剂之间的连接是可裂解的。一般来说，连接子由式ii表示：g为葡糖醛酸部分或其中r3为氢或羧基保护基，且各r4独立地为氢或羟基保护基；b为活性剂；r1和r2各自独立地为氢、c1-8烷基或c3-8环烷基；或w为-c(o)-、-c(o)nr'-、-c(o)o-、-so2nr'-、-p(o)r”nr'-、-sonr'-或-po2nr'-，其中c、s或p直接地结合于苯环，且r'和r"各自独立地为氢、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷硫基、单c1-8烷氨基或二c1-8烷氨基、c3-20杂芳基或c6-20芳基；z的各个例独立地为c1-8烷基、卤素、氰基或硝基；n为0到3的整数；且l为连接ab和w的连接子。在一些实施例中，l为c1-50亚烷基或1-50原子亚杂烷基。在一些实施例中，l满足以下中的至少一个：(i)l包含至少一个不饱和键；(ii)l内的两个原子被二价取代基取代，使得所述取代基与其所桥接的原子完成亚杂芳基；(iii)l为1-50原子亚杂烷基；或(iv)所述亚烷基被一或多个c1-20烷基取代。在一些实施例中，l包含至少一个由式iii表示的由类异戊二烯转移酶识别的异戊二烯基衍生物单元：在一些这类实施例中，连接子由式ii表示：g为葡糖醛酸部分或其中r3为氢或羧基保护基，且各r4独立地为氢或羟基保护基；b为所述活性剂；r1和r2各自独立地为氢、c1-8烷基或c3-8环烷基；或w为-c(o)-、-c(o)nr'-、-c(o)o-、-so2nr'-、-p(o)r”nr'-、-sonr'-或-po2nr'-，其中c、s或p直接地结合于所述苯环，且r'和r"各自独立地为氢、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷硫基、单c1-8烷氨基或二c1-8烷氨基、c3-20杂芳基或c6-20芳基；z的各个例独立地为c1-8烷基、卤素、氰基或硝基；n为0到3的整数；其中：a)l为c1-50亚烷基或1-50原子亚杂烷基且满足以下中的至少一个：(i)l包含至少一个不饱和键；(ii)l内的两个原子被二价取代基取代，使得所述取代基与其所桥接的原子完成亚杂芳基；(iii)l为1-50原子亚杂烷基；(iv)所述亚烷基被一或多个c1-20烷基取代；或b)l包含至少一个由式iii表示的由类异戊二烯转移酶识别的异戊二烯基衍生物单元：在一些实施例中，g为r3为氢或羧基保护基；且各r4独立地为氢或羟基保护基。在一些优选实施例中，各r1和r2为氢。在一些实施例中，各z独立地为c1-8烷基、卤素、氰基或硝基。在一些优选实施例中，n为0。在一些实施例中，w为-c(o)-、-c(o)nr'-、-c(o)o-、-so2nr'-、-p(o)r”nr'-、-sonr'-或-po2nr'-，其中c、s或p直接地结合于所述苯环，且r'和r"各自独立地为氢、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷硫基、单c1-8烷氨基或二c1-8烷氨基、c3-20杂芳基或c6-20芳基。在一些优选实施例中，w为-c(o)-、-c(o)nr'-或-c(o)o-。在一些甚至更优选实施例中，w为-c(o)nr'-，其中c(o)键结到苯环且nr'键结到l。在一些实施例中，g为w为-c(o)nr'-，其中c(o)键结到苯环且nr'键结到l；且r1和r2各自表示氢。在一些实施例中，l为c1-50亚烷基或1-50原子亚杂烷基且满足以下中的至少一个：(i)l包含至少一个不饱和键；(ii)l内的两个原子被二价取代基取代，使得所述取代基与其所桥接的原子完成亚杂芳基；(iii)l为1-50原子亚杂烷基；且(iv)所述亚烷基被一或多个c1-20烷基取代。在一些实施例中，l包括肟，且至少一个聚乙二醇单元将肟共价连接到活性剂。在一些实施例中，l为含氮的1-50原子亚杂烷基，连接子包括亲水性氨基酸的至少两个原子，且氮与亲水性氨基酸的羰基形成肽键。在一些优选实施例中，w表示-c(o)nr'-，且w的氮为亲水性氨基酸的氮原子。在一些实施例中，亲水性氨基酸为包括侧链的氨基酸，所述侧链具有在水溶液中在中性ph下携带电荷的部分。在一些实施例中，亲水性氨基酸为精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸或苏氨酸。在一些优选实施例中，亲水性氨基酸为精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸或苏氨酸。在一些优选实施例中，亲水性氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。在其它优选实施例中，亲水性氨基酸为鸟氨酸或赖氨酸。在又其它优选实施例中，亲水性氨基酸为精氨酸。在一些实施例中，氨基酸将连接子的肟共价连接到连接子的聚乙二醇单元。在一些实施例中，连接子包括肽且肽包括至少一个亲水性氨基酸，优选地具有侧链的氨基酸，所述侧链具有在水溶液中在中性ph下携带电荷的部分(如，胺、胍或羧基部分)。在一些实施例中，肽的各氨基酸独立地选自丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、脯氨酸、丝氨酸和苏氨酸。在一些实施例中，肽包括至少一个天冬氨酸或谷氨酸。在一些优选实施例中，w表示-c(o)nr'-，且w的氮为肽中的n端氨基酸的氮。在一些实施例中，肽将连接子的肟共价连接到连接子的聚乙二醇单元。在一些实施例中，合肽包括2到20个氨基酸。在一些实施例中，连接子通过硫醚键共价结合到ab，且所述硫醚键包括ab的半胱氨酸的硫原子。在一些实施例中，ab包括由类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序，其优选地在ab的c端处；且所述硫醚键包括氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。在一些实施例中，氨基酸基序为序列cyyx；c表示半胱氨酸；y在每次出现时独立地表示脂肪族氨基酸，例如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸或缬氨酸；x在每次出现时独立地表示谷氨酰胺、谷氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或亮氨酸；且所述硫醚键包括所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。在一些实施例中，氨基酸基序为序列cvim或cvll。在一些实施例中，氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少一个为甘氨酸。在一些实施例中，氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸和脯氨酸。在一些实施例中，氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。在一些实施例中，氨基酸基序之前的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个氨基酸中的每一个为甘氨酸。在一些优选实施例中，l包括氨基酸序列gggggggcvim，优选地在c端处。在一些实施例中，l包括至少一个由式iii表示的由类异戊二烯转移酶识别的异戊二烯基衍生物单元：在一些实施例中，l为3-50亚杂烷基，其包括肟，其中：所述肟的所述氧原子在l连接到w的旁侧上且所述肟的所述碳原子在l连接到ab的旁侧上；或所述肟的所述碳原子在l连接到w的旁侧上且所述肟的所述氧原子在l连接到ab的旁侧上。在一些优选实施例中，l包括肟，且至少一个异戊二烯基单元将肟共价连接到ab。在一些实施例中，l包括：在一些实施例中，l包括：在一些优选实施例中，l包括：在一些实施例中，l进一步包括由式viii或ix表示的连接单元：-(ch2)r(v(ch2)p)q-式viii，-(ch2ch2x)w-式ix，v为单键、-o-、-s-、-nr21-、-c(o)nr22-、-nr23c(o)-、-nr24so2-或-so2nr25-；x为-o-、c1-8亚烷基或-nr21-；r21到r25各自独立地为氢、c1-6烷基、c1-6烷基c6-20芳基或c1-6烷基c3-20杂芳基；r为1到10的整数；p为0到12的整数；q为1到20的整数；且w为1到20的整数。在一些实施例中，q为4到20的整数。在一些实施例中，q为2到12的整数。在一些实施例中，q为6到20的整数。在一些实施例中，q为2、5或11。在一些实施例中，r为2。在一些实施例中，p为2。在一些优选实施例中，v为-o-。在一些实施例中，r为2；p为2；q为2、5或11；且v为-o-。在一些优选实施例中，x为-o-。在一些实施例中，w为6到20的整数。在一些实施例中，l包括至少一个由表示的聚乙二醇单元。在一些实施例中，l包括1到12个-och2ch2-单元。在一些实施例中，l包括3到12个-och2ch2-单元。在一些实施例中，l包括5到12个-och2ch2-单元。在一些实施例中，l包括6或12个-och2ch2-单元。在一些优选实施例中，l包括3个-och2ch2-单元。在一些实施例中，l包括肟，且至少一个聚乙二醇单元将肟共价连接到活性剂。在一些实施例中，l包括通过以下形成的结合单元：1,3-偶极环加成反应、杂狄耳士-阿德尔反应(hetero-diels-alderreaction)、亲核取代反应、非醛醇型羰基反应、碳-碳复键加成、氧化反应或点击反应。点击化学反应在温和条件下进行，由此使得有可能易于处置蛋白质。点击化学反应显示显著较高反应特异性。因此，尽管蛋白质具有其它官能团(如，侧链残基，或在c端或n端处)，但这些官能团不会受点击化学反应影响。举例来说，蛋白质的叠氮基与乙炔基之间可发生点击化学反应，而蛋白质的其它官能团不会受点击化学反应影响。此外，无论所涉及配位体的种类如何，点击化学反应可特定地发生。在一些情况下，可选择配位体以便提高整体反应效率。举例来说，叠氮-乙炔点击化学反应可以高产率产生三唑(参考：里安农k.希亚(rhiannonk.hia)等人,化学评论(chem.rev.)2009,109,5620；莫滕·梅尔达尔(mortenmeldal)和克里斯蒂安·温泽尔·托尔诺(christianwenzeltornoe),化学评论(chemrev),2008,108,2952；哈特穆斯c.科尔布(hartmuthc.kolb)等人,德国应用化学国际版(angew.chemieint.ed.engl.),2001,40,2004，其皆以引用的方式并入本文中)。在一些实施例中，结合单元通过乙炔与叠氮化物之间的反应或醛基或酮基与肼或烷氧基氨之间的反应来形成。在一些实施例中，l进一步包括由式iv、v、vi或vii表示的结合单元：l1为单键或c1-30亚烷基；且r11为氢或c1-10烷基。在一些实施例中，l1为单键。在其它实施例中，l1为c11亚烷基。在又其它实施例中，l1为c12亚烷基。在一些实施例中，l包括：v为单键、-o-、-s-、-nr21-、-c(o)nr22-、-nr23c(o)-、-nr24so2-或-so2nr25-，优选为-o-；r21到r25各自独立地为氢、c1-6烷基、c1-6烷基c6-20芳基或c1-6烷基c3-20杂芳基；r为1到10的整数；p为0到10的整数；q为1到20的整数；且l1为单键。在一些实施例中，r为2或3。在一些实施例中，p为1或2。在一些实施例中，q为1到6。在一些实施例中，r为2或3；p为1或2；且q为1到6。在一些实施例中，连接子包括：其中ab表示抗cd19抗体；b表示所述活性剂；且n为1到20的整数。在其它实施例中，连接子包括：其中ab表示抗cd19抗体；b表示所述活性剂；且n为1到20的整数。在又其它实施例中，连接子包括：其中ab表示抗cd19抗体；b表示所述活性剂；且n为0到20的整数。在又其它实施例中，连接子包括：其中ab表示抗cd19抗体；b表示所述活性剂；且n为1到20的整数。在一些实施例中，类异戊二烯转移酶为法呢基蛋白质转移酶(ftase)或香叶基香叶基转移酶(ggtase)。在一些实施例中，l进一步包括在一些实施例中，为结合部分。在一些实施例中，l包括一或多个与ab共价偶合的分支连接子，其中：i)各分支连接子包括通过主要连接子(pl)与ab共价偶合的分支单元(br)；ii)各分支连接子包括第一分支(b1)，其使第一活性剂与所述分支单元偶合且包括次要连接子(sl)和裂解基团(cg)；且iii)各分支连接子进一步包括第二分支(b2)，其中a)第二活性剂通过次要连接子(sl)和裂解基团(cg)与所述分支单元共价偶合；或b)聚乙二醇部分与所述分支单元共价偶合，且其中各裂解基团可被水解以从所述抗体结合物释放所述活性剂。在一些实施例中，至少一个分支单元具有结构其中l2、l3、l4各自独立的为直接键或-cnh2n-，其中n为1到30的整数，其中g1、g2、g3各自独立地为直接键、其中r30为氢或c1-30烷基；且其中r405-coor50，其中l5为直接键或c1-10亚烷基，且r50为氢或c1-30烷基。在又其它实施例中，连接子包括：其中：b和b'表示活性剂，其可相同或不同；n在每次出现时独立地表示0到30的整数；f在每次出现时独立地表示0到30的整数；且l表示与所述ab的键联。在一些实施例中，n为1到10的整数。在一些实施例中，n为4到20的整数。在一些实施例中，裂解基团能够在标靶细胞内裂解。在一些实施例中，裂解基团能够释放一或多种活性剂。在一些实施例中，抗体结合物包括ab；至少一个分支连接子与ab共价偶合；且至少两种活性剂与分支连接子共价偶合。在一些实施例中，至少两个分支连接子与ab偶合，且各分支连接子与至少两种活性剂偶合。在一些实施例中，三个分支连接子与ab偶合。在其它实施例中，四个分支连接子与ab偶合。在又其它实施例中，恰好一个分支连接子与ab偶合。在又其它实施例中，各分支连接子与恰好两种活性剂偶合。在一些实施例中，结合物包括至少两种不同活性剂。在一些实施例中，至少一个分支连接子与两种不同活性剂偶合。在一些实施例中，各活性剂通过可裂解(如，可水解)键与分支连接子偶合。在一些实施例中，各分支连接子包括分支单元，且各活性剂通过次要连接子与分支单元偶合，且分支单元通过主要连接子与抗cd19抗体偶合。在一些实施例中，分支单元为如胺或酰胺的氮原子。在一些实施例中，分支单元为酰胺且主要连接子包括酰胺的羰基。在一些实施例中，分支单元为酰胺且次要连接子包括酰胺的羰基。在一些优选实施例中，分支单元为赖氨酸单元。在一些优选实施例中，b为活性剂。在一些实施例中，活性剂独立地选自化学治疗剂和毒素。在一些实施例中，活性剂为免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂，或其组合。在一些实施例中，各活性剂独立地选自：(a)埃罗替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、氟维司群(fulvestrant)、纾癌特(sutent)、来曲唑(letrozole)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、ptk787/zk222584、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、雷帕霉素(rapamycin)、拉帕替尼(lapatinib)、洛那法尼(lonafarnib)、索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)、ag1478、ag1571、噻替派(thiotepa)、环磷酰胺、白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)、尤利多巴(uredopa)、亚乙亚氨、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基密胺、布拉他辛(bullatacin)、布拉他辛酮(bullatacinone)、喜树碱(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)、苔藓抑素(bryostatin)、海洋抑素(callystatin)、cc-1065、阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)、比折来新(bizelesin)、念珠藻素(cryptophycin)1、念珠藻素8、海兔毒素(dolastatin)、倍癌霉素(duocarmycin)、kw-2189、cb1-tm1、艾榴塞洛素(eleutherobin)、盘克斯他汀(pancratistatin)、沙考地汀(sarcodictyin)、海绵抑素(spongistatin)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、新恩比兴(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracilmustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲霉素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡奇霉素γ1、卡奇霉素ω1、达内霉素(dynemicin)、达内霉素a、氯屈膦酸盐(clodronate)、埃斯培拉霉素(esperamicin)、新制癌菌素发色团(neocarzinostatinchromophore)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(antrmycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博莱霉素(bleomycins)、放线菌素c(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carninomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素d(dactinomycin)、道诺比星(daunorubicin)、地托比星(detorubucin)、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、脂质多柔比星、脱氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)c、霉酚酸(mycophenolicacid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泼非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎那霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链酶黑素(streptomigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、5-氟尿嘧啶、迪诺特宁(denopterin)、氨甲喋呤(methotrexate)、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)、氟达拉宾(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thiguanine)、安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)、胺格鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)、醛叶酸、乙酰葡醛酯、醛磷酰胺糖苷、氨基乙酰丙酸、恩尿嘧啶(eniluracil)、安吖啶(amsacrine)、贝斯布西(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、埃达曲克(edatraxate)、地磷酰胺(defofamine)、地美可辛(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾弗鸟氨酸(elfornithine)、依利醋铵(elliptiniumacetate)、依托格鲁(etoglucid)、硝酸镓、羟基尿素、蘑菇多醣(lentinan)、氯尼达明(lonidainine)、美登素(maytansine)、胺沙托辛(ansamitocin)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫比达摩(mopidanmol)、二胺硝吖啶(nitraerine)、喷司他汀(pentostatin)、苯来美特(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、洛索蒽醌(losoxantrone)、2-乙基酰肼、丙卡巴肼(procarbazine)、多醣-k、雷佐生(razoxane)、根瘤菌素(rhizoxin)、西索菲兰(sizofiran)、锗螺胺(spirogermanium)、细交链孢菌酮酸(tenuazonicacid)、三亚氨醌(triaziquone)、2,2',2”-三氯三乙胺、t-2毒素、弗纳库林(verracurin)a、杆孢菌素(roridin)a，和胺癸叮(anguidine)、乌拉坦(urethane)、长春地辛(vindesine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、甘露醇氮芥(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴卫矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、加西托星(gacytosine)、阿拉伯糖苷(arabinoside)、环磷酰胺、噻替派、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、太平洋紫杉醇的被白蛋白工程改造的纳米颗粒调配物、多西他赛(doxetaxel)、氯芥苯丁酸、吉西他滨(gemcitabine)、6-硫鸟嘌呤、巯嘌呤、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、长春碱(vinblastine)、铂、依托泊苷(etoposide)、异环磷酰胺、米托蒽醌、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、诺凡特龙(novantrone)、替尼泊苷(teniposide)、依达曲沙(edatrexate)、道诺霉素(daunomycin)、氨基喋呤(aminopterin)、希罗达(xeloda)、伊班膦酸盐(ibandronate)、cpt-11、拓朴异构酶抑制剂rfs2000、二氟甲基鸟氨酸、视黄酸、卡培他滨(capecitabine)，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂合物或酸；(b)单核细胞激素、淋巴激素、传统多肽激素、副甲状腺激素、甲状腺素、松弛素、前松弛素、糖蛋白激素、促卵泡激素、促甲状腺激素、黄体生成激素、肝生长因子成纤维细胞生长因子、促乳素、胎盘催乳激素、肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β、苗勒氏管抑制物质(mullerian-inhibitingsubstance)、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、活化素、血管内皮生长因子、血小板生成素、红血球生成素、骨性诱导因子、干扰素、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、群落刺激因子(“csf”)、巨噬细胞-csf、粒细胞-巨噬细胞-csf、粒细胞-csf、白介素(“il”)、il-1、il-1α、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12、肿瘤坏死因子、tnf-α、tnf-β、多肽因子、lif、kit配位体，或前述任一个的组合；(c)白喉毒素(diphtheriatoxin)、肉毒杆菌毒素(botuliumtoxin)、破伤风毒素(tetanustoxin)、痢疾毒素(dysenterytoxin)、霍乱毒素(choleratoxin)、瓢菌素(amanitin)、瓢菌素衍生物、α-瓢菌素、吡咯并苯并二氮呯、吡咯并苯并二氮呯衍生物、河豚毒素碱(tetrodotoxin)、双鞭甲藻毒素(brevetoxin)、雪卡藻毒素(ciguatoxin)、蓖麻毒素(ricin)、am毒素、阿瑞他汀(auristatin)、妥布赖森(tubulysin)、格尔德霉素(geldanamycin)、类美登素(maytansinoid)、卡奇霉素、道诺霉素、多柔比星、氨甲喋呤、长春地辛、sg2285、海兔毒素(dolastatin)、海兔毒素类似物、念珠藻素(cryptophycin)、喜树碱、喜树碱衍生物和代谢物、根瘤菌素、根瘤菌素衍生物、cc-1065、cc-1065类似物或衍生物、倍癌霉素、烯二炔抗生素、埃斯培拉霉素、埃坡霉素(epothilone)、阿那非德(azonafide)、阿匹立定(aplidine)、类毒素，或前述任一个的组合；(d)亲和配位体，其中所述亲和配位体为底物、抑制剂、刺激剂、神经传递物、放射性同位素，或前述任一个的组合；(e)放射性标记、32p、35s、荧光染料、电子致密试剂、酶、生物素、抗生蛋白链菌素、地高辛(dioxigenin)、半抗原、免疫原性蛋白质、具有与标靶互补的序列的核酸分子，或前述任一个的组合；(f)免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂，或前述任一个的组合；(g)他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、ly117018、奥那司酮(onapristone)或托瑞米芬(toremifene)；(h)4(5)-咪唑、胺格鲁米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦(exemestane)、来曲唑或阿那曲唑(anastrozole)；(i)氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)或曲沙他滨(troxacitabine)；(j)芳香酶抑制剂；(k)蛋白激酶抑制剂；(l)脂质激酶抑制剂；(m)反义寡核苷酸；(n)核糖核酸酶；(o)疫苗；和(p)抗血管生成剂。在一些实施例中，ab为抗cd19抗体；所述活性剂为吡咯并苯并二氮呯二聚体；所述连接子将ab连接到所述吡咯并苯并二氮呯二聚体的n10或n'10位置；且y为1到20之间的整数。在一些实施例中，活性剂为吡咯并苯并二氮呯二聚体；所述吡咯并苯并二氮呯二聚体在所述n10位置处被x取代或在所述n'10位置处被x'取代，其中x或x'将所述吡咯并苯并二氮呯二聚体连接到所述连接子；x和x'各自独立地选自-c(o)o-*、-s(o)o-*、-c(o)-*、-c(o)nrx-*、-s(o)2nrx-*、-(p(o)r')nrx-*、-s(o)nrx-*或-po2nrx-*；rx为h、c1-8烷基、c3-8环烷基、c3-20杂芳基或c5-20芳基；rx'为oh、n3、cn、sh、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷硫基、c3-20杂芳基、c5-20芳基或氨基；且*表示所述吡咯并苯并二氮呯二聚体与所述连接子之间的连接点。在一些实施例中，x和x'各自独立地选自-c(o)o-*、-c(o)-*或-c(o)nrx-*。在一些实施例中，其中吡咯并苯并二氮呯二聚体由式x或式xi表示：其中：虚线指示任选地在c1与c2之间或c2与c3之间和c'1与c'2之间或c'2与c'3之间存在双键；rx1和rx1'独立地选自h、oh、＝o、＝ch2、cn、rm、orm、＝ch-rm'＝c(rm')2、o-so2-rm、co2rm、corm、卤基和二卤基，rm'独立地选自rm、co2rm、corm、cho、co2h和卤基，各rm独立地选自c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c5-20芳基、c5-20杂芳基、c3-6环烷基、3到7元杂环基、3到7元杂环烷基和5到7元杂芳基；rx2、rx2'、rx3、rx3'、rx5和rx5'各自独立地选自h、rm、oh、orm、sh、srm、nh2、nhrm、nrm2、no2、me3sn和卤基；rx4和rx4'独立地选自h、rm、oh、orm、sh、srm、nh2、nhrm、nrm2、no2、me3sn、卤基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c5-12芳基、5到7元杂芳基、-cn、-nco、-orn、-oc(o)rn、-oc(o)nrnrn'、-os(o)rn、-os(o)2rn、-srn、-s(o)rn、-s(o)2rn、-s(o)nrnrn'、-s(o)2nrnrn'、-os(o)nrnrn'、-os(o)2nrnrn'、-nrnrn'、-nrnc(o)ro、-nrnc(o)oro、-nrnc(o)nroro'、-nrns(o)ro、-nrns(o)2ro、-nrns(o)nroro'、-nrns(o)2nroro'、-c(o)rn、-c(o)orn和-c(o)nrnrn'；rx和rx'独立地选自h、oh、n3、cn、no2、sh、nh2、onh2、nhnh2、卤基、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷硫基、c3-20杂芳基、c5-20芳基或单c1-8烷氨基或二c1-8烷氨基；y和y'独立地选自o、s和n(h)；rx6为c3-12亚烷基、c3-12亚烯基或c3-12亚杂烷基；rx7和rx7'独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c6-10芳基、5到7元杂芳基、-orr、-oc(o)rr、-oc(o)nrrrr'、-os(o)rr、-os(o)2rr、-srr、-s(o)rr、-s(o)2rr、-s(o)nrrrr'、-s(o)2nrrrr'、-os(o)nrrrr'、-os(o)2nrrrr'、-nrrrr'、-nrrc(o)rs、-nrrc(o)ors、-nrrc(o)nrsrs'、-nrrs(o)rs、-nrrs(o)2rs、-nrrs(o)nrsrs'、-nrrs(o)2nrsrs、-c(o)rr、-c(o)ors或-c(o)nrrrr'；各rr、rr'、rs和rs'独立地选自h、c1-7烷基、c2-7烯基、c2-7炔基、c3-13环烷基、3到7元杂环烷基、c5-10芳基和5到7元杂芳基；各rx8和rx8'独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6杂烷基、3到7元杂环烷基、c5-10芳基、5到7元杂芳基、-s(o)rm、-s(o)2rm、-s(o)nrmrm'、-s(o)2nrmrm'、-nrmrm'、-nrmc(o)rm、-nrmc(o)orn、-nrmc(o)nrnrn'、-nrms(o)rn、-nrms(o)2rn、-nrms(o)nrnrn'、-nrms(o)2nrnrn'、-c(o)rm、-c(o)orm和-c(o)nrmrm'，za选自orx12a、nrx12arx12a或srx12a；zb选自orx13a、nrx13arx13a或srx13a；za'选自orx12a、nrx12arx12a或srx12a；zb'选自orx13a'、nrx13a'rx13a'或srx13a'；rx12a、rx12a'、rx13a'和rx13a'中的每一个独立地选自不存在、h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c5-10芳基、5到7元杂芳基、-c(o)rx15a、-c(o)orx15a和-c(o)nrx15arx15a'；且各rx15a和rx15a'独立地选自c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c5-20芳基、c5-20杂芳基、c3-6环烷基、3到7元杂环基、3到7元杂环烷基和5到7元杂芳基；其中rx13a和rx14a与其所连接的所述原子一起任选地组合以形成3到7元杂环基、3到7元杂环烷基或3到7元杂芳基；且rx13a'和rx14a'与其所连接的所述原子一起任选地组合以形成3到7元杂环基、3到7元杂环烷基或3到7元杂芳基；且其中各rn、rn'、ro、ro'、rp和rp'独立地选自h、c1-7烷基、c2-7烯基、c2-7炔基、c3-13环烷基、3到7元杂环烷基、c5-10芳基和5到7元杂芳基。在一些实施例中，各rm独立地选自c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c5-20芳基、c5-20杂芳基、c3-6环烷基、3到7元杂环基、3到7元杂环烷基和5到7元杂芳基，其中，当rm任选地被一或多个c1-12烷基、c2-12烯基、c2-12炔基、c5-20芳基、c5-20杂芳基、c3-6环烷基、3到7元杂环基、3到7元杂环烷基或5到7元杂芳基取代时。在一些实施例中，rx4和rx4'独立地选自h、rm、oh、orm、sh、srm、nh2、nhrm、nrmrm'、no2、me3sn、卤基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c5-12芳基、5到7元杂芳基、-cn、-nco、-orn、-oc(o)rn、-oc(o)nrnrn'、-os(o)rn、-os(o)2rn、-srn、-s(o)rn、-s(o)2rn、-s(o)nrnrn'、-s(o)2nrnrn'、-os(o)nrnrn'、-os(o)2nrnrn'、-nrnrn'、-nrnc(o)ro、-nrnc(o)oro、-nrnc(o)nroro'、-nrns(o)ro、-nrns(o)2ro、-nrns(o)nroro'、-nrns(o)2nroro'、-c(o)rn、-c(o)orn和-c(o)nrnrn'，其中，当rx4或rx4'为c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c5-12芳基、5到7元杂芳基时，其任选地被一或多个c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-c6环烷基、3到7元杂环烷基、c5-10芳基、5到7元杂芳基、-orp、-oc(o)rp、-oc(o)nrprp'、-os(o)rp、-os(o)2rp、-srp、-s(o)rp、-s(o)2rp、-s(o)nrprp'、-s(o)2nrprp'、-os(o)nrprp'、-os(o)2nrprp'、-nrprp'、-nrpc(o)rq、-nrpc(o)orq、-nrpc(o)nrqrq'、-nrps(o)rq、-nrps(o)2rq、-nrps(o)nrqrq'、-nrps(o)2nrqrq'、-c(o)rp、-c(o)orp或-c(o)nrprp取代。在一些实施例中，rx7和rx7'独立地选自h、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c6-10芳基、5到7元杂芳基、-orr、-oc(o)rr、-oc(o)nrrrr'、-os(o)rr、-os(o)2rr、-srr、-s(o)rr、-s(o)2rr、-s(o)nrrrr'、-s(o)2nrrrr'、-os(o)nrrrr'、-os(o)2nrrrr'、-nrrrr'、-nrrc(o)rs、-nrrc(o)ors、-nrrc(o)nrsrs'、-nrrs(o)rs、-nrrs(o)2rs、-nrrs(o)nrsrs'、-nrrs(o)2nrsrs、-c(o)rr、-c(o)ors或-c(o)nrrrr'，其中，当rx7或rx7'为c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c6-10芳基、5到7元杂芳基时，其任选地被一或多个c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、3到7元杂环烷基、c6-10芳基、5到7元杂芳基、-ort、-oc(o)rt、-oc(o)nrtrt'、-os(o)rt、-os(o)2rt、-sr、-s(o)rt、-s(o)2rt、-s(o)nrtrt'、-s(o)2nrtrt'、-os(o)nrtrt'、-os(o)2nrtrt'、-nrtrt'、-nrtc(o)ru、-nrtc(o)oru、-nrtc(o)nruru'、-nrts(o)ru、-nrts(o)2ru、-nrts(o)nruru'、-nrts(o)2nruru'、-c(o)rt、-c(o)ort或-c(o)nrtrt'取代，其中，各rr、rr'、rs、rs'、rt、rt'、ru和ru'独立地选自h、c1-7烷基、c2-7烯基、c2-7炔基、c3-13环烷基、3到7元杂环烷基、c5-10芳基和5到7元杂芳基。在一些实施例中，rx1和rx1'独立地选自rm；且rm选自c1-6烷基、c2-6烯基、c5-7芳基和c3-6杂芳基。在一些实施例中，rx2、rx2'、rx3、rx3'、rx5和rx5'独立地选自h或oh。在一些实施例中，rx4和rx4'独立地选自rm；且rm为c1-6烷氧基。在一些优选实施例中，rx4和rx4'独立地选自甲氧基、乙氧基或丁氧基。在一些实施例中，y和y'为o。在一些实施例中，rx6为c3-12亚烷基、c3-12亚烯基、c3-12亚杂烷基，其中：rx6被-nh2、-nhrm、-nhc(o)rm、-nhc(o)ch2-[och2ch2]n-rxx或-[ch2ch2o]n-rxx取代；其中rxx选自h、oh、n3、cn、no2、sh、nh2、onh2、nhnh2、卤基、c1-8烷基、c3-8环烷基、c1-8烷氧基、c1-8烷硫基、c3-20杂芳基、c5-20芳基或单c1-8烷氨基或二c1-8烷氨基；且n为1到6之间的整数。在一些实施例中，活性剂为由式xii或式xiii表示的吡咯并苯并二氮呯二聚体：其中：xa和xa'独立地选自键或c1-6亚烷基；zx'和zx各自独立地选自氢、c1-8烷基、卤素、氰基、硝基、或-(ch2)m-och3；各r80、r90和r100独立地选自氢、c1-8烷基、c2-6烯基和c1-6烷氧基；且m为0到12的整数。在一些实施例中，zx'和zx各自独立地选自氢、和-(ch2)m-och3；各r80、r90和r100独立地选自氢、c1-3烷基和c1-3烷氧基；m为1到6的整数。在一些优选实施例中，活性剂为x可通过偶合基团连接到ab，所述偶合基团可通过使两个个别偶合基团反应而形成。举例来说，偶合基团可通过使胺或羟胺与亲电子剂反应来形成，以形成如酰胺或n-c键。在一些实施例中，x包括偶合基团且通过所述偶合基团(如，胺、酰胺、羟胺、三唑、炔烃、二硫键或硫醚)连接到ab。三唑可通过使叠氮化物与炔烃反应来形成。丁二酰亚胺可通过使硫醇与顺丁烯二酰亚胺反应来形成。二硫键可通过使硫醇与顺丁烯二酰亚胺反应来形成。在一些实施例中，至少一个x包括由以下结构式中的一个形成的部分。应了解，以下结构中的偶合基团绘制为结构上完整的化学式，但其中的偶合基团通过适合反应与ab偶合。举例来说，当与ab部分偶合时，下方绘制的-nh2基团应理解为涵盖-n(h)-基团。同样，叠氮基或乙炔基应理解为涵盖三唑：在另一方面中，本公开提供包括如本文中所描述的抗体药物结合物，任选地进一步包括治疗有效量的化学治疗剂的医药组合物。在又另一方面中，本公开提供治疗癌症的方法，其包括投予本公开的抗体-药物结合物或其医药组合物。在一些这类实施例中，癌症选自白血病、淋巴瘤、乳癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、神经胶质瘤、肺癌、支气管癌、结肠直肠癌、胰脏癌、食道癌、肝癌、泌尿膀胱癌、肾癌、肾盂癌、口腔癌、咽癌、子宫体癌或黑素瘤。在又一方面中，本公开提供治疗自身免疫性疾病或发炎疾病的方法，其包括投予本公开的抗体药物结合物或其医药组合物。在一些实施例中，自身免疫性疾病或发炎疾病选自b细胞介导的自身免疫性疾病或发炎疾病，如，全身性红斑性狼疮症(sle)、类风湿性关节炎(ra)、特发性血小板减少性紫癜(itp)、瓦尔登斯特伦氏高γ球蛋白血症(waldenstrom'shypergammaglobulinaemia)、休格连氏综合征(sjogren'ssyndrome)、多发性硬化症(ms)或狼疮性肾炎。抗cd19抗体示范性抗cd19抗体包含在本文中称为5f5、7f11、9g8、f6、7f1和10d8的抗体或其任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体。类似地，抗cd19抗体可为结合于与5f5、7f11、9g8、f6、7f1和10d8相同的表位的抗体或其任何片段、变异体、多聚形式或双特异性变异体。这些抗体或其任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体分别在本文中称为“hucd19”抗体。本公开的hucd19抗体包含完全人类单克隆抗体以及人类化单克隆抗体和嵌合抗体或其任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体。这些抗体显示对人类cd19的特异性，且其被证明调节(如阻断、抑制、减少、拮抗、中和或以其它方式干扰)cd19的至少一种生物功能或活性。作为非限制性实例，cd19的生物功能或活性包含充当与cd21和/或cd81的b细胞共受体；在被活化、磷酸化状态下时结合于一或多种src家族激酶；和/或募集pi-3激酶。当在存在抗体的情况下cd19的功能活动水平相较于在不存在与本文中所描述的抗体的结合的情况下cd19的功能活动水平减小至少95％(如96％、97％、98％、99％或100％时)，认为抗体完全调节、阻断、抑制、减少、拮抗、中和或以其它方式干扰cd19的至少一种功能活性。当在存在抗体的情况下cd19的功能活动水平相较于在不存在与本文中所描述的抗体的结合的情况下cd19的功能活动水平减小少于95％(如10％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、85％或90％)时，认为抗体部分调节、阻断、抑制、减少、拮抗、中和或以其它方式干扰cd19的至少一种功能活性。本文中所描述的hucd19单克隆抗体或其任何片段、变异体、多聚形式或双特异性变异体中的每一个包含重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，如下文列举的氨基酸和对应核酸序列中所显示。根据imgt，cdr序列在以下vh和vl序列中的每一个中加框。5f5抗体包含由显示于seqidno:1中的核酸序列编码的重链可变区(vh)(seqidno:2)和由显示于seqidno:3中的核酸序列编码的轻链可变区(vl)(seqidno:4)：>5f5_vh>5f5_vh>5f5_vl>5f5_vl7f11抗体包含由显示于seqidno:5中的核酸序列编码的重链可变区(vh)(seqidno:6)和由显示于seqidno:7中的核酸序列编码的轻链可变区(vl)(seqidno:8)：>7f11_vh>7f11_vh>7f11_vl>7f11_vl9g8抗体包含由显示于seqidno:39中的核酸序列编码的重链可变区(vh)(seqidno:6)和由显示于seqidno:9中的核酸序列编码的轻链可变区(vl)(seqidno:10)：>9g8_vh>9g8_vh>9g8_vl>9g8_vlf6抗体包含由显示于seqidno:11中的核酸序列编码的重链可变区(vh)(seqidno:12)和由显示于seqidno:13中的核酸序列编码的轻链可变区(vl)(seqidno:14)：>f6_vh>f6_vh>f6_vl>f6_vl7f1抗体包含由显示于seqidno:15中的核酸序列编码的重链可变区(vh)(seqidno:16)和由显示于seqidno:17中的核酸序列编码的轻链可变区(vl)(seqidno:18)：>7f1_vh>7f1_vh>7f1_vl>7f1_vl10d8抗体包含由显示于seqidno:19中的核酸序列编码的重链可变区(vh)(seqidno:20)和由显示于seqidno:21中的核酸序列编码的轻链可变区(vl)(seqidno:22)：>10d8_vh>10d8_vh>10d8_vl>10d8_vl在一些实施例中，抗cd19抗体序列呈现于本文中或其抗原结合片段用于产生单价抗体。本公开的单价抗体包含常用重链序列、特异性识别cd19的一个臂和在本文中称为虚设臂的第二臂。虚设臂包含不结合人类蛋白质或不以其它方式与所述人类蛋白质交叉反应的氨基酸序列。在一些实施例中，虚设臂包含不结合在全血中发现的人类蛋白质或不以其它方式与所述人类蛋白质交叉反应的氨基酸序列。在一些实施例中，虚设臂包含不结合在固体组织中发现的人类蛋白质或不以其它方式与所述人类蛋白质交叉反应的氨基酸序列。优选地，单价抗体对至少人类cd19具有特异性。在一些实施例中，识别人类cd19的单价抗体对至少一种其它非人类cd19蛋白，例如(作为非限制性实例)非人类灵长类动物cd19(如，食蟹猕猴cd19)和/或啮齿类动物cd19也具有交叉反应性。在一些实施例中，抗cd19抗体序列或其抗原结合片段与第二抗体序列或其抗原结合片段一起使用，所述第二抗体序列或其抗原结合片段结合除cd19以外的标靶，以产生在本文中称为“抗cd19双特异性抗体”的双特异性抗体。尽管以下抗体序列作为实例提供于本文中，但应理解，这些序列可用于使用所属领域中公认的各种技术中的任一个产生双特异性抗体。双特异性格式的实例包含(但不限于)完全人类双特异性抗体，其包含常用重链、κ型轻链和λ型轻链(pct公开案第wo2012/023053号)、基于fab臂交换的双特异性igg(格拉莫(gramer)等人,2013单克隆抗体(mabs.)5(6))；crossmab型式(克莱因c(kleinc)等人,2012单克隆抗体4(6))；基于强制杂二聚方法的多种型式，例如seed技术(戴维斯jh(davisjh)等人,2010蛋白质工程设计与选择(proteinengdessel.)23(4):195-202)、静电转向(古纳斯卡兰k(gunasekarank)等人,生物化学杂志(jbiolchem.)2010285(25):19637-46.)或钮入扣(knob-into-hole)(里奇韦jb(ridgwayjb)等人,蛋白质工程(proteineng.)19969(7):617-21.)或防止同二聚体形成的其它突变组(冯·克鲁登斯坦ts(vonkreudensteints)等人,2013mabs.5(5):646-54.)；基于双特异性型式的片段，例如串叠型scfv(例如bite)(沃尔夫e(wolfe)等人,2005今日药物发现(drugdiscov.today)10(18):1237-44.)；双特异性四价抗体(珀特纳lm(lm)等人,2012癌症免疫免疫疗法(cancerimmunolimmunother.)61(10):1869-75.)；双重亲和力重靶向分子(莫尔pa(moorepa)等人,2011血液(blood.)117(17):4542-51)；双功能抗体(康特曼re(kontermannre)等人,自然·生物技术(natbiotechnol.)199715(7):629-31)。定义：除非本文中另外定义，否则本申请案中所用的科学和技术术语应具有所属领域的一般技术人员通常所理解的含义。一般来说，与本文中所描述的化学、细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学和蛋白和核酸化学结合使用的命名法和其技术为所属领域中熟知且常用的那些。除非另外指示，否则本公开的方法和技术通常根据所属领域中熟知的习知方法且如本说明书通篇所引用和论述的各种一般和更特定参考文献中所描述来执行。参见如“神经科学原理(principlesofneuralscience)”,麦格劳-希尔医学(mcgraw-hillmedical),纽约州纽约市(newyork,n.y.)(2000)；摩图尔斯基(motulsky),“直观生物统计学(intuitivebiostatistics)”,牛津大学出版社(oxforduniversitypress,inc.)(1995)；罗迪什(lodish)等人,“分子细胞生物学(molecularcellbiology),第4版”,w.h.弗里曼公司(w.h.freeman&co.),纽约(2000)；格里菲斯(griffiths)等人,“遗传分析概论(introductiontogeneticanalysis),第7版”,w.h.弗里曼公司,纽约(1999)；和吉尔伯特(gilbert)等人,“发展生物学(developmentalbiology),第6版”,森纳乌尔联合出版社(sinauerassociates,inc.),马萨诸塞州桑德兰(sunderland,ma)(2000)。除非另外为情形所需，否则单数术语应包含复数且复数术语应包含单数。一般来说，本文中所描述的与细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白质和寡核苷酸或聚核苷酸化学和杂交结合使用的命名法和其技术为所属领域中熟知和常用者。标准技术用于重组型dna、寡核苷酸合成和组织培养和转形(如电穿孔、脂质体转染)。酶促反应和纯化技术根据制造商的说明书或如通常在所属领域中所实现或如本文中所描述来执行。前述技术和程序一般根据所属领域中熟知的习知方法和如在本说明书通篇中所引用和论述的各种一般和更特定参考文献中所描述来执行。参见如萨姆布鲁克(sambrook)等人，分子克隆：实验室手册(molecularcloning:alaboratorymanual)(第2版,冷泉港实验室出版社(coldspringharborlaboratorypress),纽约州冷泉港(coldspringharbor,n.y.)(1989))。本文中所描述的与分析化学、合成有机化学和药物与医药化学结合使用的命名法以及其实验室程序和技术是在所属领域中熟知且常用的那些。标准技术用于化学合成、化学分析、医药制备、调配和递送和治疗患者。除非另外规定，否则如根据本公开使用的以下术语应理解为具有以下含义：如本文中所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(ig)分子(即，含有特异性结合抗原(与抗原免疫反应)的抗原结合位点的分子)的免疫活性部分。通过“特异性结合”或“与……免疫反应”或“免疫特异性结合”意指使抗体与所需抗原的一或多个抗原决定子反应且不与其它多肽反应或以极低亲和力(kd>10-6)结合。抗体包含(但不限于)其任何片段、变异体、多聚型式或双特异性抗体，包含如多株、单株、嵌合、结构域抗体(dab)、单链、fab、fab'和f(ab')2片段、scfv和fab表达库。抗体可为免疫球蛋白五个主要类别中的任一个：iga、igd、ige、igg和igm或其亚类(同型)(如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)，基于其重链恒定结构域的身分，分别称为α、δ、ε、γ和μ。免疫球蛋白的不同类别具有不同且熟知的亚基结构和三维构型。术语“抗体”不指与免疫球蛋白序列无同源性的分子。举例来说，如本文中所用的术语“抗体”不包含“重复体(repebody)”。已知基本抗体结构单元包括四聚体。各四聚体由两对相同的多肽链构成，各对具有一个“轻”链(约25kda)和一个“重”链(约50-70kda)。各链的氨基端部分包含主要负责抗原识别的具有约100到110个或更多个氨基酸的可变区。各链的羧基端部分界定主要负责效应功能的恒定区。一般来说，获自人类的抗体分子涉及类别igg、igm、iga、ige和igd中的任一个，其根据分子中存在的重链的性质彼此不同。某些类别也具有子类，例如igg1、igg2和其它。此外，在人类中，轻链可为κ链或λ链。术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分且是指完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包含fab、fab'、f(ab')2、fd和fv片段、线性抗体、单链抗体，和由抗体片段形成的多特异性抗体。如本文中所用，术语“单克隆抗体”(mab)或“单克隆抗体组合物”是指抗体分子的群体，所述抗体分子含有仅一种由独特轻链基因产物和独特重链基因产物组成的抗体分子的分子物种。特定来说，单克隆抗体的互补决定区(cdr)在群体的所有分子中均相同。mab含有能够与抗原的特定表位进行免疫反应的抗原结合位点，所述抗原的特征在于对其具有独特结合亲和力。术语“单克隆抗体”是指涉及单一抗原决定子或表位的高度特异性识别和结合的均质抗体群体。这与多株抗体形成对比，多株抗体通常包含针对多种不同抗原决定子的不同抗体。术语“单克隆抗体”包含抗体片段(例如fab、fab'、f(ab')2、fd、fv)、单链(scfv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白以及任何其它被修饰免疫球蛋白分子，但不限于此，所述免疫球蛋白分子包含抗原识别位点以及完整和全长单克隆抗体两个。此外，“单克隆抗体”是指以多种方法产生的这类抗体，所述方法包含(但不限于)融合瘤、噬菌体选择、重组表达和转基因动物。术语“抗原结合位点”或“结合部分”是指参与抗原结合的免疫球蛋白分子的部分。抗原结合位点由重链(“h”)和轻链(“l”)的n端可变(“v”)区的氨基酸残基形成。称为“高变区”的重链和轻链的v区内的三个高度分叉段插入于称为“构架区”或“fr”的更加保守的侧接段之间。因此，术语“fr”是指天然发现于免疫球蛋白中的高变区之间和与高变区相邻的氨基酸序列。在抗体分子中，轻链的三个高变区与重链的三个高变区在三维空间中相对于彼此安置以形成抗原结合表面。抗原结合表面与结合抗原的三维表面互补，且重链和轻链中的每一个的三个高变区称为“互补决定区”或“cdr”。将氨基酸分配到各结构域的是根据免疫学相关之蛋白质之卡巴特序列(kabatsequencesofproteinsofimmunologicalinterest)(美国国家卫生研究院(nationalinstitutesofhealth),马里兰州贝赛斯达(bethesda,md.)(1987和1991))，或乔西亚(chothia)和莱斯克(lesk)，分子生物学杂志(j.mol.biol.)196:901-917(1987)，乔西亚等人，自然(nature)342:878-883(1989)的定义进行。抗体“特异性结合”于表位或抗原分子，这意指与替代物质(包含不相关蛋白质)相比，抗体与表位或抗原分子更频繁、更迅速、更长持续时间、更大亲和力或上述的某一组合相互作用或缔合。在特定实施例中，“特异性结合”意指如抗体以约0.1mm或更低，但更通常小于约1μm的kd结合于蛋白质。在特定实施例中，“特异性结合”意指抗体有时以约0.1μm或更低的kd且在其它时候以约0.01μm或更低的kd结合于蛋白质。因为不同物种中同源蛋白质之间的序列一致性，所以特异性结合可包含在超过一个物种中识别特定蛋白质的抗体。应了解特异性结合于第一标靶的抗体或结合残基可或可不特异性结合于第二标靶。如上所描述，“特异性结合”不一定需要(虽然其可包含)排他性结合，即结合于单个标靶。一般来说，但不一定，本文中所用的术语结合意指特异性结合。术语“人类化抗体”是指非人类(如，鼠类)抗体的形式，其为含有最少非人类(如，鼠类)序列的特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其片段。一般来说，人类化抗体为人类免疫球蛋白，其中来自互补决定区(cdr)的残基被具有所需特异性、亲和力和能力的来自非人类物种(如，小鼠、大鼠、兔和仓鼠)的cdr的残基置换(参见如琼斯(jones)等人,自然,321:522-525(1986)；里希曼(riechmann)等人,自然,332:323-327(1988)；维霍延(verhoeyen)等人,科学(science),239:1534-1536(1988))。在一些情况下，人类免疫球蛋白的fv构架区(fr)残基被具有所需特异性、亲和力和/或结合能力的来自非人类物种的抗体的对应残基置换。人类化抗体可利用fv构架区中和/或所置换的非人类残基内的其它残基的取代而进一步修饰，以优化和优化抗体特异性、亲和力和/或结合能力。一般来说，人类化抗体包含至少一个和通常两个或三个含有对应于非人类免疫球蛋白的所有或大体上所有cdr区的可变结构域的大体上全部，而所有或大体上所有构架区(fr)具有人类免疫球蛋白共同序列的fr。人类化抗体也可包含通常人类免疫球蛋白的免疫球蛋白恒定区或结构域(fc)的至少一部分。用于产生人类化抗体的方法的实例描述于美国专利第5,225,539号中，其以引用的方式并入本文中。如本文中所用的术语“人类抗体”是指由人类核苷酸序列编码的抗体或具有对应于人类使用任何适合技术产生的抗体的氨基酸序列的抗体。人类抗体的这个定义包含完整全长抗体和/或其片段。术语“嵌合抗体”是指其中免疫球蛋白分子的氨基酸序列来源于两种或更多种物种的抗体，所述物种中的一个优选为人类。一般来说，轻链和重链两个的可变区对应于来源于哺乳动物(如，小鼠、大鼠、兔等)中的一种物种的具有所需特异性、亲和力和能力的抗体的可变区，而恒定区与来源于另一物种(通常为人类)的抗体中的序列同源，如以避免引发所述物种的免疫反应。可使用任何适合技术获得所述抗体，包含其片段/衍生物和单克隆抗体(参见如麦卡菲蒂(mccafferty)等人,自然348:552-554(1990)；克拉克森(clackson)等人,自然352:624-628；马克斯(marks)等人,分子生物学杂志222:581-597(1991)；马克斯等人,生物资源技术(bio/technology)10:779-783(1992)；沃特豪斯(waterhouse)等人,核酸研究(nucleicacidsres.)21:2265-2266(1993)；森本(morimoto)等人,生物化学与生物物理方法杂志(jbiochemical&biophysicalmethods)24:107-117(1992)；布伦南(brennan)等人,科学229:81(1985)；卡特(carter)等人,生物资源技术10:163-167(1992)；科勒(kohler)等人,自然256:495(1975)；基尔帕特里克(kilpatrick)等人,杂交瘤(hybridoma)16(4):381-389(1997)；威润(wring)等人,药物生物医学分析杂志(j.pharm.biomed.anal.)19(5):695-707(1999)；拜纳姆(bynum)等人,杂交瘤18(5):407-411(1999)；雅克博维茨(jakobovits)等人,美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa),90:2551(1993)；雅克博维茨等人,自然,362:255-258(1993)；布鲁格曼(bruggemann)等人,年度免疫学(yearimmuno.)7:33(1993)；巴巴斯(barbas)等人,美国国家科学院院刊91:3809-3813(1994)；schier等人,基因(gene)169:147-155(1995)；耶尔顿(yelton)等人,免疫学杂志(j.immunol.)155:1994-2004(1995)；杰克逊(jackson)等人,免疫学杂志154(7):3310-9(1995)；霍金斯(hawkins)等人,分子生物学杂志226:889-896(1992)；美国专利第4,816,567号、第5,514,548号、第5,545,806号、第5,569,825号、第5,591,669号、第5,545,807号；pct专利申请公开案第wo97/17852号，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中)。在某些优选实施例中，抗体不特异性结合于cd19或表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，egfr)。在其它实施例中，抗体可为抗cd19或egfr抗体。当抗体包括至少一个轻链和至少一个重链时，抗体的至少一个轻链或抗体的至少一个重链或两个可包括具有能够由类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序的氨基酸区域。因为抗体可包括四个多肽链(如，两个重链和两个轻链)，所以抗体可包括四个氨基酸基序，其中的每一个可用于通过连接子将活性剂与抗体结合。因此，抗体-药物结合物可包括4种连接子，其各与活性剂结合，如各自与抗体的不同链的c端结合。因此，抗体-药物结合物可包括至少一种连接子和至少一种活性剂。抗体-药物结合物可包括至少两种连接子，且抗体-药物结合物可包括至少两种活性剂。抗体-药物结合物可包括多种连接子。抗体-药物结合物可包括多种活性剂。在包含2种或更多种活性剂的抗体-药物结合物中，活性剂可全部相同，可全部不同，或可以任何混合物或比率存在。如本文中所用，术语“表位”包含能够特异性结合于免疫球蛋白、scfv或t细胞受体的任何蛋白质决定子。术语“表位”包含能够特异性结合于免疫球蛋白或t细胞受体的任何蛋白质决定子。表位决定子通常由例如氨基酸或糖侧链的分子的化学活性表面基团组成，且通常具有特定三维结构特征，以及荷质比(specificcharge)特征。举例来说，可针对多肽的n端或c端肽产生抗体。如本文中所用，术语“免疫结合”和“免疫结合性质”是指在免疫球蛋白分子与免疫球蛋白呈特异性的抗原之间发生的非共价相互作用类型。免疫结合相互作用的强度或亲和力可根据相互作用的解离常数(kd)表示，其中较小的kd表示较大的亲和力。所选多肽的免疫结合特性可使用任何适合方法来定量。一种这类方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率，其中所述速率视复合搭配物的浓度、相互作用的亲和力和同等影响两个方向上的速率的几何结构参数而定。因此，“缔合速率常数”(kon)和“解离速率常数”(koff)可通过计算浓度和缔合与解离的实际速率来确定。(参见自然361:186-87(1993))。koff/kon的比率能够抵消不与亲和力相关的所有参数，且等于解离常数kd。(一般参见戴维斯(davies)等人，(1990)，生物化学年鉴(annualrevbiochem)59:439-473)。本公开抗体为用以在平衡结合常数(kd)≤1μm，如≤100nm，优选≤10nm，且更优选≤1nm时(如通过适合的分析，例如所属领域的技术人员已知的放射性配位体结合分析或类似分析所测量)特异性结合于其标靶的抗体。如本文中所用的术语“被分离聚核苷酸”应意指基因组、cdna或合成来源或依靠其来源的其某一组合的聚核苷酸，借助于其来源，“被分离聚核苷酸”(1)不与其中“被分离聚核苷酸”被天然发现的聚核苷酸中的所有或一部分缔合，(2)可操作地连接到天然不与其连接的聚核苷酸，或(3)不作为较大序列的部分天然存在。根据本公开的聚核苷酸包含编码本文中所描述的重链免疫球蛋白分子的核酸分子和编码本文中所描述的轻链免疫球蛋白分子的核酸分子。本文中所提及的术语“被分离蛋白质”意指cdna、重组rna或合成来源或依靠其来源或衍生源的其某一组合的蛋白质，“被分离蛋白质”(1)不与天然发现的蛋白质缔合，(2)不含来自同一来源的其它蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)天然不存在。在本文中使用术语“多肽”作为通用术语用于指代天然蛋白质、片段或多肽序列的类似物。因此，天然蛋白质片段和类似物是多肽属的物种。根据本公开的多肽包括本文中所描述的重链免疫球蛋白分子和轻链免疫球蛋白分子，以及由包括重链免疫球蛋白分子与轻链免疫球蛋白分子(例如κ轻链免疫球蛋白分子)的组合且反的亦然，以及其片段和类似物形成的抗体分子。如本文中所用的术语“可操作地连接”是指如此描述的组分的位置在准许其以其预期方式起作用的关系中。“可操作地连接”到编码序列的控制序列以使得在与控制序列兼容的条件下实现所述编码序列的表达的方式接合。如本文中所用的术语“控制序列”是指实现所接合的编码序列的表达和加工所必需的聚核苷酸序列。这类控制序列的性质视宿主生物体而不同，在原核生物中，这类控制序列一般包含启动子、核糖体结合位点和转录终止序列；在真核生物中，这类控制序列一般包含启动子和转录终止序列。术语“控制序列”打算包含在最低限度下，其存在对表达和加工来说至关重要的组分，且也可包含其存在有利的额外组分，如前导序列和融合搭配物序列。如本文中所提及的术语“聚核苷酸”意指长度为至少10个碱基的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核苷酸)的聚合硼或任一种类型的核苷酸的被修饰形式。所述术语包含dna的单链和双链形式。如本文中所用，二十种习知氨基酸和其缩写遵循习知用途。参见immunology-asynthesis(第2版,e.s.golub和d.r.gren,编,森纳乌尔联合出版社,马萨诸塞州桑德兰.(1991))。二十种习知氨基酸的立体异构体(如，d-氨基酸)、非天然氨基酸(例如α-氨基酸、α-二取代氨基酸、n-烷基氨基酸、乳酸)和其它非习知氨基酸也可为用于本公开的多肽的适合组分。非习知氨基酸的实例包含：4羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-n,n,n-三甲基赖氨酸、ε-n-乙酰基赖氨酸、o-磷丝氨酸、n-乙酰基丝氨酸、n-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、σ-n-甲基精氨酸，和其它类似氨基酸和亚氨基酸(如，4-羟脯氨酸)。在本文中所用的多肽符号中，根据标准用法和惯例，左手方向为氨基端方向且右手方向为羧基端方向。在应用于多肽时，术语“大体上一致”意指在例如使用默认空位权重通过程序gap或bestfit最佳对准时，两个肽序列具有至少80％序列一致性、优选至少90％序列一致性、更优选至少95％序列一致性且最优选至少99％序列一致性。优选地，不一致残基位置的不同的处在于保守氨基酸取代。保守氨基酸取代是指具有类似侧链的残基的可互换性。举例来说，具有脂肪族侧链的氨基酸群组是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂肪族-羟基侧链的氨基酸群组是丝氨酸和苏氨酸；具有含酰胺侧链的氨基酸群组是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳香族侧链的氨基酸群组是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有碱性侧链的氨基酸群组是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；且具有含硫侧链的氨基酸群组是半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代群组为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。如本文中所论述，预期本公开涵盖抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中的微小变化，前提是氨基酸序列中的变化维持至少75％、更优选至少80％、90％、95％，且最优选99％。特定来说，考虑保守氨基酸置换。保守置换为在其侧链中相关的氨基酸家族内进行的那些置换。基因编码氨基酸通常分成以下家族：(1)酸性氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸；(2)碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸；(3)非极性氨基酸是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸；和(4)不带电极性氨基酸是甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。亲水性氨基酸包含精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。疏水性氨基酸包含丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。氨基酸的其它家族包含(i)丝氨酸和苏氨酸，其为脂肪族-羟基家族；(ii)天冬酰胺和谷氨酰胺，其为含有酰胺的家族；(iii)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸，其为脂肪族家族；和(iv)苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸，其为芳香族家族。举例来说，合理的是预期异亮氨酸或缬氨酸对亮氨酸、谷氨酸对天冬氨酸、丝氨酸对苏氨酸的分离置换，或结构相关的氨基酸对氨基酸的类似置换将不对所得分子的结合或特性造成主要影响，尤其在置换不涉及构架位点内的氨基酸的情况下。通过分析多肽衍生物的比活性可轻易确定氨基酸变化是否产生功能肽。在本文中详细地描述分析。所属领域的一般技术人员可轻易制备抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物。片段或类似物的优选氨基端和羧基端在功能性结构域的边界附近出现。可通过比较核苷酸和/或氨基酸序列数据与公用或专用序列数据库来鉴定结构性结构域和功能性结构域。优选地，使用计算机化比较方法鉴定序列基序或预测其它具有已知结构和/或功能的蛋白质中存在的蛋白质构形结构域。已知用于鉴定折叠成已知三维结构的蛋白质序列的方法。鲍伊(bowie)等人，科学253:164(1991)。因此，前述实例表明所属领域的技术人员可识别可用于界定根据本公开的结构性结构域和功能性结构域的序列基序和结构构形。优选的氨基酸取代是进行以下的氨基酸取代：(1)减少对蛋白分解的敏感性，(2)减少对氧化的敏感性，(3)更改结合亲和力以便形成蛋白质络合物，(4)更改结合亲和力，和(4)赋予或改变这类类似物的其它物理化学或功能性性质。类似物可包含除天然产生的肽序列以外的序列的各种突变蛋白。举例来说，可在天然存在的序列中(优选地，在形成分子间接触的结构域外部的多肽的部分中)进行单个或多个氨基酸取代(优选地，保守氨基酸取代)。保守氨基酸取代应不大体上改变亲本序列的结构特征(如，置换氨基酸不应倾向于使在亲本序列中出现的螺旋断裂，或破坏表征亲本序列的其它类型的二级结构)。所属领域中公认的多肽二级和三级结构的实例描述于蛋白质、结构和分子原理(proteins,structuresandmolecularprinciples)(克赖顿(creighton)编,w.h.弗里曼公司(w.h.freemanandcompany),纽约(1984))；蛋白质结构概论(introductiontoproteinstructure)(c.布兰登(c.branden)和j.图兹(j.tooze)编,加兰出版社(garlandpublishing),纽约州纽约市(1991))；和桑顿(thornton)等人，自然354:105(1991)中。除非本文中另外定义，否则本文中所用的化学术语根据所属领域中的习知用法使用，如通过“麦格劳-希尔化学术语词典(themcgraw-hilldictionaryofchemicalterms)”,s.派克(parker,s.)编,麦格劳-希尔(mcgraw-hill),加利福尼亚旧金山(sanfrancisco,c.a.)(1985)所例示。术语“药剂”在本文中用以表示化学化合物(例如有机或无机化合物、化合物的混合物)、生物大分子(例如核酸、抗体(包含其部分)以及人类化、嵌合和人类抗体和单克隆抗体、蛋白或其部分，如肽、脂质、碳水化合物)或由生物材料(例如细菌、植物、真菌或动物(尤其哺乳动物)细胞或组织)制成的提取物。药剂包含如其结构已知的药剂和其结构未知的药剂。这类药剂抑制ar或促进ar降解的能力可使得其适用作本公开的方法和组合物中的“治疗剂”。“患者”、“个体(subject)”或“个体(individual)”可互换使用且是指人类或非人类动物。这些术语包含哺乳动物，例如人类、灵长类动物、家畜动物(包含牛科动物、猪科动物等)、伴侣动物(如，犬科动物、猫科动物等)和啮齿动物(如，小鼠和大鼠)。“治疗”病况或患者是指采取获得有利或所要结果(包含临床结果)的步骤。如本文中所用且如所属领域中所充分理解，“治疗”为获得有利或所要结果(包含临床结果)的方法。有利或所要临床结果可包含(但不限于)缓解或改善一或多种症状或病况，减轻疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，防止疾病扩散，延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病状态和缓解(部分抑或全部)，无论这为可检测抑或不可检测的。“治疗”也可意指与不接受治疗的预期存活期相比，延长存活期。如本文中所用，“预防”病症或病况的治疗剂是指在统计样本中，相对于未被治疗的对照样本，减少病症或病况在被治疗样本中的发生率，或相对于未被治疗的对照样本，延迟病症或病况的一或多种症状的发作或降低病症或病况的一或多种症状的严重程度的化合物。术语“预防”为所属领域中公认的，且在关于例如局部复发(如，疼痛)的病况、例如癌症的疾病、例如心脏衰竭的复杂综合征或任何其它医学病况使用时，为所属领域中充分了解的，且包含投予相对于未接受组合物的个体来说降低个体的医学病况的症状的频率或延迟其发作的组合物。因此，预防癌症包含如相对于未被治疗的对照群体，减少接受防治性治疗的患者群体中可检测癌性生长的数量；和/或相对于未被治疗的对照群体，延迟被治疗的群体中可检测癌性生长的出现，如达统计学上和/或临床上显著量。向个体“投予(administering/administrationof)”物质、化合物或药剂可通过任何合适方法或途径实行。举例来说，可静脉内、动脉、皮内、肌内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、经口(通过摄食)、鼻内(通过吸入)、脊椎内、颅内和经皮(通过吸收，如通过皮肤管道)投予化合物或药剂。也可通过可再充电或可生物降解的聚合装置或其它装置(如，贴剂和泵或调配物，其提供化合物或药剂的被延长、缓慢或受控释放)适当地引入化合物或药剂。投予也可如执行一次、多次和/或历经一或多个延长的周期。向个体投予物质、化合物或药剂的适当方法也将视如个体的年龄和/或身体病况和化合物或药剂的化学和生物特性(如，可溶性、可消化性、生物可用性、稳定性和毒性)而定。在一些实施例中，如通过摄食向个体经口投予化合物或药剂。在一些实施例中，经口投予的化合物或药剂呈延长释放或缓慢释放调配物形式，或使用用于这类缓慢释放或延长释放的装置投予。如本文中所用，词组“联合投予”是指投予两种或更多种不同治疗剂以使得先前所投予的治疗剂在体内仍有效的同时投予第二药剂的任何形式(如，两种药剂在患者体内同时生效，这可包含两种药剂的协同效应)。举例来说，不同治疗性化合物可以同一调配物或以单独调配物的形式同时或依序投予。因此，接受这类治疗的个体可受益于不同治疗剂的组合效果。术语“治疗有效量”意指有效治疗或预防疾病或病症的单次剂量或以多次剂量时程投予的组合物。关于癌症或肿瘤的术语“治疗有效量”意指如下的量，其可减少癌细胞数量；减小癌细胞尺寸；抑制癌细胞侵入周围系统或减少侵入；抑制癌细胞扩展到其它系统或减少扩展；抑制癌细胞生长；和/或改善至少一种与癌症相关的症状。在治疗癌症时，药物效力可通过肿瘤进展时间(ttp)和/或反应率(rr)来评定。本文中所用的术语“药学上可接受的盐”包含有机盐和无机盐。其实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸酯、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可包含另一分子(如，乙酸根离子、丁二酸根离子和/或其它相对离子)。如本文中所用，术语“任选地(optional/optionally)”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，且所述描述包含其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。举例来说，“任选地被取代的烷基”是指烷基可被取代以及烷基未被取代的情况。应了解，所属领域的一般技术人员可选择本公开化合物上的取代基和取代模式，以产生可易于通过任何适合方法(例如下文阐述的那些方法)从容易获得的起始材料合成的化学稳定化合物。如果取代基其从身被超过一个基团取代，那么应了解，这些多个基团可在同一碳上或不同碳上，只要产生稳定结构即可。如本文中所用，术语“任选地被取代”是指给定结构中的一到六个氢基被指定取代基的基团置换，所述指定取代基包含(但不限于)：羟基、羟烷基、烷氧基、卤素、烷基、硝基、硅基、酰基、酰氧基、芳基、环烷基、杂环、氨基、氨基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-oco-ch2-o-烷基、-op(o)(o-烷基)2或-ch2-op(o)(o-烷基)2。优选地，“任选地被取代”是指给定结构中的一到四个氢基被上文所提及的取代基置换。更优选地，一到三个氢基被如上文所提及的取代基置换。应了解，取代基可进一步被取代。术语“酰基”为所属领域中公认的且是指由通式烃基c(o)-、优选烷基c(o)-表示的基团。术语“酰胺基”为所属领域中公认的且是指被酰基取代的氨基，且可如由式烃基c(o)nh-表示。术语“酰氧基”为所属领域中公认的且是指由通式烃基c(o)o-、优选烷基c(o)o-表示的基团。术语“烷氧基”是指与氧连接的烷基、优选低碳烷基。代表性烷氧基包含甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基和其类似基团。术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基且可由通式烷基-o-烷基表示。如本文中所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂肪族基且打算包含“未被取代的烯基”与“被取代的烯基”两个，后者是指烯基的一或多个碳上的氢被取代基置换的烯基部分。这类取代基可存在于一或多个包含或不包含于一或多个双键中的碳上。此外，这类取代基包含如下文所论述的所有对于烷基所涵盖的取代基，除非稳定性不允许。举例来说，涵盖烯基被一或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或分支链非芳香族烃。通常，除非另外定义，否则直链或分支链烷基具有1到约20个，优选1到约10个碳原子。直链和分支链烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c1-c6直链或分支链烷基也称为“低碳烷基”。此外，如整个说明书、实例和权利要求书中所用的术语“烷基”(或“低碳烷基”)打算包含“未被取代的烷基”与“被取代的烷基”，后者是指烃主链的一或多个碳上的氢被取代基置换的烷基部分。如果未另外规定，那么这类取代基可包含如卤素(如，氟)、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚氨、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基，或芳香族或杂芳香族部分。在优选实施例中，被取代烷基上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选实施例中，被取代烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基。所属领域的技术人员应了解，烃链上被取代的部分从身在适当时可被取代。举例来说，被取代烷基的取代基可包含被取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包含膦酸酯和亚膦酸酯)、磺酰基(包含硫酸酯、磺酰胺基、胺磺酰基和磺酸酯)和硅烷基，以及醚、烷基硫基、羰基(包含酮、醛、羧酸酯和酯)、-cf3、-cn和其类似基团。下文描述示范性被取代烷基。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、被羰基取代的烷基、-cf3、-cn和其类似基团取代。术语“cx-y”在与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时打算包含链中含有x到y个碳的基团。举例来说，术语“cx-y烷基”是指被取代或未被取代的饱和烃基，包含链中含有x到y个碳的直链烷基和分支链烷基，包含卤基烷基。优选的卤基烷基包含三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基和五氟乙基。c0烷基在基团位于末端位置时指示氢，位于内部时指示一键。术语“c2-y烯基”和“c2-y炔基”是指被取代或未被取代的不饱和脂肪族基，其长度和可能的取代物与上文所描述的烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键。如本文中所用，术语“烷氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。如本文中所用，术语“烷基硫基”是指被烷基取代的硫醇基且可由通式烷基s-表示。如本文中所用，术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂肪族基且打算包含“未被取代的炔基”与“被取代的炔基”两个，后者是指炔基的一或多个碳上的氢被取代基置换的炔基部分。这类取代基可存在于一或多个包含或不包含于一或多个三键中的碳上。此外，这类取代基包含如上文所论述的所有对于烷基所涵盖的取代基，除非稳定性不允许。举例来说，涵盖炔基被一或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。如本文中所用，术语“酰胺”是指基团其中各ra独立表示氢或烃基，或两个ra与其所连接的n原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。术语“胺”和“氨基”为所属领域中公认的且是指未被取代与被取代的胺和其盐两个，如可由以下表示的部分：其中各ra独立表示氢或烃基，或两个ra与其所连接的n原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。如本文中所用，术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。如本文中所用，术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。如本文中所用的术语“芳基”包含被取代或未被取代的单环芳香族基，其中所述环的各原子为碳。环优选为6元或10元环，更优选为6元环。术语“芳基”还包含具有两个或更多个环状环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共享，其中至少一个环为芳香族环，如其它环状环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包含苯、萘、菲、酚、苯胺和其类似基团。术语“氨基甲酸酯”为所属领域中公认的且是指基团其中各ra独立表示氢或烃基，例如烷基，或两个ra与介入原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。如本文中所用，术语“碳环”是指饱和或不饱和环，其中环的各原子为碳。术语碳环包含芳香族碳环与非芳香族碳环两个。非芳香族碳环包含：环烷烃环，其中所有碳原子均为饱和的；和环烯烃环，其含有至少一个双键。“碳环”包含5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的各环可选自饱和环、不饱和环和芳香族环。碳环包含双环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中各环与另一环共享两个相邻原子。稠合碳环的各环可选自饱和环、不饱和环和芳香族环。在一示范性实施例中，芳香族环(如，苯基)可与饱和或不饱和环(如，环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。饱和双环、不饱和双环和芳香族双环的任何组合在价数准许时包含于碳环的定义中。示范性“碳环”包含环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示范性稠合碳环包含十氢萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1h-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够携带氢原子的任一或多个位置处被取代。“环烷基”为完全饱和的环烃。“环烷基”包含单环和双环。除非另外定义，否则典型地，单环环烷基具有3到约10个碳原子，更典型地3到8个碳原子。双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和和芳香族环。环烷基包含双环分子，其中两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中各环与另一环共享两个相邻原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳香族环。“环烯基”为含有一或多个双键的环烃。如本文中所用，术语“碳环基烷基”是指被碳环基取代的烷基。术语“碳酸酯”为所属领域中公认的且是指基团-oco2-ra，其中ra表示烃基。如本文中所用，术语“羧基”是指由式-co2h表示的基团。如本文中所用，术语“酯”是指基团-c(o)ora，其中ra表示烃基。如本文中所用，术语“醚”是指通过氧连接到另一烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可为烃基-o-。醚可为对称或不对称的。醚的实例包含(但不限于)杂环-o-杂环和芳基-o-杂环。醚包含“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-o-烷基表示。如本文中所用，术语“卤基”和“卤素”意指卤素且包含氯、氟、溴和碘。术语“二卤基”在指取代物时是指与单个碳原子结合的两个卤素。如本文中所用，术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基。如本文中所用，术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链。在某些实施例中，杂烷基中无相邻的两个杂原子。术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包含被取代或未被取代的芳香族单环结构，优选5到7元环，更优选5到6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一到四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包含具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共享，其中至少一个环为杂芳香族环，如其它环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包含如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶以及类似基团。如本文中所用，术语“杂原子”意指除碳或氢之外的任何元素的原子。优选杂原子为氮、氧和硫。术语“杂环基”、“杂环(heterocycle)”和“杂环的(heterocyclic)”是指被取代或未被取代的非芳香族环结构，优选3到10元环，更优选3到7元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一到四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包含具有两个或更多个环状环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共享，其中至少一个环为杂环，如其它环状环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包含例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃、吗啉、内酯、内酰胺和其类似基团。如本文中所用，术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。如本文中所用，术语“烃基”是指通过碳原子键结的基团，所述基团不具有＝o或＝s取代基且通常具有至少一个碳-氢键和主要碳主链，但可任选地包含杂原子。因此，出于本申请案的目的，认为如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团为烃基，但例如乙酰基(其在连接碳上具有＝o取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)的取代基不为烃基。烃基包含(但不限于)芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基和其组合。如本文中所用，术语“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。术语“低碳”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时，打算包含取代基中存在十个或更少，优选六个或更少非氢原子的基团。“低碳烷基”如是指含有十个或更少，优选六个或更少碳原子的烷基。在某些实施例中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低碳酰基、低碳酰氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，无论其单独出现抑或与其它取代基组合出现，例如在所叙述羟基烷基和芳烷基中(在如当计数烷基取代基中的碳原子时不计数芳基内的原子的情形中)。术语“多环基”是指两个或更多个环(如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个邻接环所共享，如所述环为“稠环”。多环的各环可被取代或未被取代。在某些实施例中，多环的各环在环中含有3到10个原子，优选5到7个。术语“硅烷基”是指与三个烃基部分连接的硅部分。术语“被取代”是指部分具有置换主链的一或多个碳上的氢的取代基。应理解，“取代”或“被取代”包含隐含限制条件为这类取代是根据被取代原子和取代基的准许价，且取代产生稳定化合物，如其并不从发地例如通过重排、环化、消除等进行转化。如本文中所用的术语“被取代”预期包含有机化合物的所有可容许取代基。在一广泛方面中，可容许取代基包含有机化合物的非环状和环状、分支链和非分支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于适当有机化合物，可容许取代基可为一或多个且相同或不同。出于本公开的目的，例如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文中所描述的满足杂原子化合价的有机化合物的任何可容许取代基。取代基可包含本文中所描述的任何取代基，如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、氰基、硝基、叠氮基、硫氢基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳香族或杂芳香族部分。在优选实施例中，被取代烷基上的取代基选自c1-6烷基、c3-6环烷基、卤素、羰基、氰基或羟基。在更优选实施例中，被取代烷基上的取代基选自氟、羰基、氰基或羟基。所属领域的技术人员应了解，取代基从身在适当时可被取代。除非特别陈述为“未被取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包含被取代的变体。举例来说，提及“芳基”或部分隐含地包含被取代与未被取代的变体。术语“硫酸酯”为所属领域中公认的且是指基团-oso3h或其药学上可接受的盐。术语“磺酰胺”为所属领域中公认的且是指由以下通式表示的基团：其中各ra独立表示氢或烃基，例如烷基，或两个ra与介入原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。术语“亚砜”为所属领域中公认的且是指基团-s(o)-ra，其中ra表示烃基。术语“磺酸酯”为所属领域中公认的且是指基团so3h或其药学上可接受的盐。术语“砜”为所属领域中公认的且是指基团-s(o)2-ra，其中ra表示烃基。如本文中所用，术语“硫烷基”是指被硫醇基取代的烷基。如本文中所用，术语“硫酯”是指基团-c(o)sra或-sc(o)ra，其中ra表示烃基。如本文中所用，术语“硫醚”等效于醚，其中氧被硫置换。术语“脲”为所属领域中公认的且可由以下通式表示：其中各ra独立表示氢或烃基，例如烷基，或ra在每次出现时与另一个ra和介入原子一起完成在环结构中具有4到8个原子的杂环。“保护基”是指当连接到分子中的反应性官能团时遮蔽、降低或阻碍所述官能团的反应性的一组原子。通常，在合成过程中可视需要选择性地去除保护基。保护基的实例可见于格林(greene)和武特(wuts),有机化学中的保护基(protectivegroupsinorganicchemistry),第3版,1999,约翰威利父子(johnwiley&sons),纽约和哈里森(harrison)等人,合成有机方法纲要(compendiumofsyntheticorganicmethods),第1-8卷,1971-1996,约翰威利父子,纽约。代表性氮保护基包含(但不限于)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧羰基(“cbz”)、叔丁氧羰基(“boc”)、三甲基硅烷基(“tms”)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(“tes”)、三苯甲基以及被取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“fmoc”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“nvoc”)和其类似基团。代表性羟基保护基包含(但不限于)其中羟基被酰基化(酯化)或烷基化的那些基团(例如苯甲基和三苯甲基醚)，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅烷基醚(如，tms或tips基团)、二醇醚(例如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。如本文中所用的术语“调节”包含抑制或遏制功能或活性(例如细胞增殖)以及增强功能或活性。词组“药学上可接受”为所属领域中公认的。在某些实施例中，所述术语包含合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理益处/风险比相匹配的组合物、赋形剂、佐剂、聚合物和其它材料和/或剂型。“药学上可接受的盐”或“盐”在本文中用于指酸加成盐或碱加成盐，其适用于治疗患者或与所述治疗兼容。如本文中所用的术语“药学上可接受的酸加成盐”意指任何碱基化合物的任何无毒有机或无机盐。形成适合盐的说明性无机酸包含盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及例如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾的金属盐。形成适合盐的说明性有机酸包含单羧酸、二羧酸和三羧酸，例如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和柳酸，以及磺酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸。可形成单酸盐或二酸盐，且这类盐可以水合、溶合或大体上无水形式存在。一般来说，酸加成盐更可溶于水和各种亲水性有机溶剂中，且通常展现与其游离碱形式相比更高的熔点。适当盐的选择为所属领域的技术人员所已知。其它非药学上可接受的盐(如草酸盐)可用于如分离化合物以用于实验室用途，或用于对药学上可接受的酸加成盐的后续转化。如本文中所用的术语“药学上可接受的碱加成盐”意指任何酸化合物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成适合盐的说明性无机碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡。形成适合盐的说明性有机碱包含脂肪族、脂环或芳香族有机胺，例如甲胺、三甲胺和甲吡啶或氨。适当盐的选择为所属领域的技术人员所已知。许多适用于本公开方法和组合物的化合物在其结构中具有至少一个立体对称中心。这个立体对称中心可以r或s构形存在，所述r和s标号与理论化学与应用化学(pureappl.chem.)(1976),45,11-30中所描述的规则一致地使用。本公开涵盖所有立体异构形式，例如化合物、盐、前药或其混合物(包含立体异构体的所有可能的混合物)的对映异构和非对映异构形式。参见如wo01/062726。此外，含有烯基的某些化合物可以z(同侧)或e(异侧)异构体的形式存在。在各情况下，本公开包含混合物和单独个别异构体两个。一些化合物也可以互变异构形式存在。尽管本文中所描述的式中未明确指示，但这类形式打算包含于本公开的范围内。“前药”或“药学上可接受之前药”是指在投予之后在宿主中代谢(如，水解或氧化)以形成生物活性分子的化合物。前药的典型实例包含在活性化合物的官能性部分上具有生物学不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包含可被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水解、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。使用酯或氨基磷酸酯作为生物学不稳定或可裂解(保护)基团之前药的实例公开于美国专利6,875,751、7,585,851和7,964,580中，所述专利的公开内容以引用的方式并入本文中。本公开在其范围内包含本文中所描述的活性剂之前药。用于选择和制备适合前药的习知程序描述于如“designofprodrugs”,h.bundgaard编,elsevier,1985中。如本文中所用的词组“药学上可接受的载剂意指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如适用于调配用于医学或治疗用途的药物的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载剂在与调配物的其它成分兼容且对患者无害的意义上必须为“可接受的”。可充当药学上可接受的载剂的材料的一些实例包含：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可油和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗生理盐水；(18)林格氏溶液(ringer'ssolution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)其它用于医药调配物中的无毒兼容物质。如本文中所用的术语“溶解度的对数”、“logs”或“logs”在所属领域中用于定量化合物的水溶解度。化合物的水溶解度显著地影响其吸收和分布特征。低溶解度通常与不良吸收相关联。logs值为以摩尔/升计所测量的溶解度的单位剥离对数(碱基10)。如本文中所用，“大体上纯的”意指目标物种为所存在的主要物种(即以摩尔计，所述物种比组合物中的任何其它个别物种更加充足)，且优选地大体上被纯化部分为其中目标物种包括所存在的所有大分子物种的至少约50％(以摩尔计)的组合物。一般来说，大体上纯的组合物将包括组合物中所存在的所有大分子物种的超过约80％、更优选超过约85％、90％、95％和99％。最优选地，将目标物种纯化到基本均质性(无法通过习知检测方法在组合物中检测到的污染物种)，其中组合物基本上由单一巨分子物种组成。类异戊二烯转移酶识别抗体本文中所描述的抗体可包括由类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序，其优选地在抗体的c端处；且硫醚键可包括氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。氨基酸基序可为选自cxx、cxc、xcxc、xxcc和cyyx的序列，其中c表示半胱氨酸；y在每次出现时独立地表示脂肪族氨基酸；且x在每次出现时独立地表示谷氨酰胺、谷氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或亮氨酸。在优选实施例中，硫醚键包括氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。在一些实施例中，氨基酸基序为序列cyyx，且y在每次出现时独立地表示丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸或缬氨酸。举例来说，氨基酸基序可为cvim或cvll。在优选实施例中，氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少一个为甘氨酸。在优选实施例中，氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸和脯氨酸。在一些实施例中，氨基酸基序之前的一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个(优选地七个)氨基酸中的每一个为甘氨酸。在某些优选实施例中，氨基酸基序之前的七个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。在一些实施例中，抗体包括氨基酸序列gggggggcvim，优选地在c端处。在优选实施例中，抗体包括能够由类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序。举例来说，抗体的至少一个c端可包括能够由类异戊二烯转移酶识别的氨基酸基序(如，如在形成抗体-药物结合物前，作为底物，或如在形成抗体-药物结合物后，作为类异戊二烯转移酶的产物)。抗体可进一步包括将抗体肽链连接到氨基酸基序之间隔子，例如氨基酸或氨基酸段。间隔基可由1到20个连续氨基酸、优选7-20个氨基酸组成。在一些实施例中，甘氨酸和脯氨酸为间隔子的优选氨基酸，且可以任何组合使用，例如一连串至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个甘氨酸，或一连串约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个甘氨酸。在其它实施例中，氨基酸基序各自独立地选自甘氨酸、天冬氨酸、精氨酸和丝氨酸。如相对于不包含于adc中的抗体型式，抗体可在羧基端包括添加或缺失。类异戊二烯转移酶的实例包含法呢基蛋白质转移酶(ftase)和香叶基香叶基转移酶(ggtase)，其可催化法呢基或香叶基香叶基转移到标靶蛋白的至少一个c端半胱氨酸。ggtase可分类为ggtasei或ggtaseii。ftase和ggtasei可识别caax基序，且ggtaseii可识别xxcc、xcxc或cxx基序，其中c表示半胱氨酸，a表示脂肪族氨基酸(如，异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸)，且各x独立地表示如谷氨酰胺、谷氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或亮氨酸(参见自然·癌症评论(naturerev.cancer),5(5):405-12(2005)；自然·化学生物学(naturechemicalbiology)17:498-506(2010)；莱恩kt(lanekt),比斯ls(beesls),脂质研究杂志(j.lipidresearch),47:681-699(2006)；凯西pj(kaseypj),塞亚布拉mc(seabramc),生物化学杂志(j.biologicalchemistry),271(10):5289-5292(1996)，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中)。根据本公开的抗体-药物结合物可包括氨基酸基序，例如cyyx、xxcc、xcxc或cxx，优选cyyx(其中c表示半胱氨酸，y表示脂肪族氨基酸，例如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和/或甲硫氨酸，且x表示决定类异戊二烯转移酶的底物特异性的氨基酸，例如谷氨酰胺、谷氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸和/或亮氨酸)。可使用来自各种来源的类异戊二烯转移酶。举例来说，类异戊二烯转移酶可获自人类、动物、植物、细菌、病毒或其它来源。在一些实施例中，使用天然存在的类异戊二烯转移酶。在一些实施例中，可使用天然修饰或人工修饰的类异戊二烯转移酶。举例来说，类异戊二烯转移酶可包括一或多个氨基酸取代、添加和/或缺失，和/或类异戊二烯转移酶可通过添加以下至少一个来修饰：组氨酸-标签、gst、gfp、mbp、cbp、isopeptag、bccp、myc-标签、调钙蛋白-标签、flag-标签、ha-标签、麦芽糖结合蛋白-标签、nus-标签、谷胱甘肽-s-转移酶-标签、绿色荧光蛋白-标签、硫氧还蛋白-标签、s-标签、softag1、softag3、strep-标签、sbp-标签、ty-标签和其类似物。类异戊二烯转移酶识别异底物(isosubstrate)和/或底物。术语异底物是指包括化学改质的底物类似物。类异戊二烯转移酶可在抗体的c端烷基化特异性氨基酸基序(如，caax基序)(参见如达克沃思bp(duckworth,bp)等人,化学生物化学(chembiochem),8:98(2007)；优伊恩tt(uyentt)等人,化学生物化学,8:408(2007)；拉巴迪gr(labadie,gr)等人,有机化学杂志(j.org.chem.),72(24):9291(2007)；沃拉克jw(wollack,jw)等人,化学生物化学,10:2934(2009)，其中的每一个以引用的方式并入本文中)。官能化抗体可使用可将c端半胱氨酸烷基化的类异戊二烯转移酶和异底物产生。异底物可为如具有下式的化合物：c端caax基序的半胱氨酸可使用类异戊二烯转移酶结合于异底物。在一些实施例中，如aax的基序的一部分随后可通过蛋白酶去除，如仅仅留下类异戊二烯结合的半胱氨酸。半胱氨酸可任选地如通过酶在羧基端被甲基化(参见如贝尔im(bell,im),药物化学杂志(j.med.chem.),47(8):1869(2004))，其以引用的方式并入本文中)。本公开的抗体-药物结合物可使用任何适合方法，包含分子生物学和细胞生物学方法来制备。举例来说，可使用瞬时或稳定转染方法。编码能够由类异戊二烯转移酶识别的特异性氨基酸基序的基因序列可使用标准pcr和/或接合技术插入质粒载体中，其中许多适合的载体是已知的，以便表达在其c端处具有特异性氨基酸基序的抗体。具有能够由类异戊二烯转移酶识别的至少一个氨基酸基序的抗体可因此在适合宿主，如cho细胞或大肠杆菌(e.coli)中表达。如本文中所用，术语“标记”或“标记的”是指并入可检测标记物，如通过并入放射性标记氨基酸或连接到可由标记抗生素蛋白(如，含有可通过光学或量热方法检测的荧光标记物或酶活性的抗生蛋白链菌素)检测的生物素基部分的多肽。在某些情况下，标记或标记物也可为治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法为所属领域中已知的且可使用任何适合方法。多肽标记的实例包含(但不限于)以下：放射性同位素或放射性核种(如，3h、14c、15n、35s、90y、99tc、111in、125i、131i)、荧光标记(如，fitc、若丹明(rhodamine)、镧系磷光体)、酶标记(如，辣根过氧化酶、p-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光物、生物素基团、由二级报告子识别的预先确定的多肽表位(如，亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施例中，标记通过各种长度之间隔臂连接以降低潜在位阻。如本文中所用的术语“药剂或药物”是指当向患者适当投予时能够诱导所需治疗效果的化合物或组合物。活性剂可为药物、毒素、亲和配位体、检测探针，或前述任一个的组合。活性剂可为免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂，或其组合。在一些实施例中，活性剂可为如本文中所公开的化学治疗剂和毒素。举例来说，在一些实施例中，活性剂为瓢菌素、奥瑞他汀、卡奇霉素、喜树碱、念珠藻素、道诺霉素、海兔毒素、多柔比星、倍癌霉素、埃坡霉素、埃斯培拉霉素、格尔德霉素、类美登素、氨甲喋呤、单甲基奥瑞他汀e(“mmae”)、单甲基阿瑞他汀f(“mmaf”)、吡咯并苯并二氮呯、根瘤菌素、sg2285、妥布赖森、长春地辛、类毒素，或前述任一个的衍生物。在一些实施例中，至少一种活性剂可为塔托布尔(taltobulin)。在一些实施例中，至少一种活性剂为阿那非德。在一些实施例中，活性剂可为如本文中所公开的吡咯并苯并二氮呯二聚体。在一些实施例中，活性剂为化学治疗剂或毒素。活性剂可选自埃罗替尼；硼替佐米；氟维司群；纾癌特；来曲唑；甲磺酸伊马替尼；ptk787/zk222584；奥沙利铂；5-氟尿嘧啶；甲酰四氢叶酸；雷帕霉素(西罗莫司(sirolimus))；拉帕替尼；洛那法尼；索拉非尼；吉非替尼；ag1478；ag1571；烷基化剂(如，噻替派或环磷酰胺)；磺酸烷酯(如，白消安、英丙舒凡或哌泊舒凡)；氮丙啶(如，苯唑多巴、卡波醌、米特多巴或尤利多巴)；亚乙亚氨、甲基三聚氰胺、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、三羟甲基密胺；多聚乙酰(如，布拉他辛或布拉他辛酮)；喜树碱；喜树碱的衍生物或代谢物(如，sn-38)；拓朴替康；苔藓抑素；海洋抑素；cc-1065(包含其阿多来新、卡折来新或比折来新合成类似物)；念珠藻素(如，念珠藻素1或念珠藻素8)；海兔毒素；倍癌霉素(包含合成类似物，如kw-2189和cb1-tm1)；艾榴塞洛素；盘克斯他汀；沙考地汀；海绵抑素；氮芥(如，氯芥苯丁酸、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物盐酸盐、美法仑、新恩比兴、芬司特瑞、泼尼莫司汀、曲洛磷胺或尿嘧啶氮芥)；亚硝基脲(如，卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀或雷莫司汀)；抗生素(如，烯二炔抗生素，例如选自刺胞霉素(calicheamycin)γ1i和刺胞霉素ω1i的刺胞霉素，或包含达内霉素a的达内霉素)；双膦酸盐(如，氯屈膦酸盐、埃斯培拉霉素、新制癌菌素发色团或相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博莱霉素、放线菌素c、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素d、道诺比星、地托比星、6-重氮-5-氧代-l-正亮氨酸、多柔比星(如，吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、脂质多柔比星或脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(如，丝裂霉素c、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泼非霉素、嘌呤霉素、奎那霉素、罗多比星、链霉素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁或佐柔比星)；抗代谢物(如，5-氟尿嘧啶)、叶酸类似物(如，迪诺特宁、氨甲喋呤、蝶罗呤或曲美沙特)；嘌呤类似物(如，氟达拉宾、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤或硫鸟嘌呤)；嘧啶类似物(如，安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨或氟尿苷)；雄激素(如，卡鲁睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷或睾内酯)；抗肾上腺(如，胺格鲁米特、米托坦或曲洛司坦)；叶酸补充剂(如，醛叶酸)；乙酰葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；贝斯布西；比生群；埃达曲克；地磷酰胺；地美可辛；地吖醌；艾弗鸟氨酸；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基尿素；蘑菇多醣；氯尼达明；类美登素(如，美登素或胺沙托辛)；新月毒素(trichothecene)(特定来说t-2毒素、弗纳库林a、杆孢菌素a或胺癸叮)；米托胍腙；米托蒽醌；莫比达摩；二胺硝吖啶；喷司他汀；苯来美特；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多醣k复合物；雷佐生；根瘤菌素；西索菲兰；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚氨醌；2,2',2"-三氯三乙胺；新月毒素(特定来说，t-2毒素、弗纳库林a、杆孢菌素a和胺癸叮)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星；阿拉伯糖苷；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇(如，太平洋紫杉醇)、太平洋紫杉醇的abraxanetm无十六醇聚氧乙烯醚被白蛋白工程改造的纳米颗粒调配物、多西他赛；氯芥苯丁酸；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；铂类似物(如，顺铂或卡铂)；长春碱；铂；依托泊苷；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞宾；诺凡特龙；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；cpt-11；拓朴异构酶抑制剂(rfs2000)；二氟甲基鸟氨酸；类视黄素(如，视黄酸)；卡培他滨和其药学上可接受的盐、溶剂合物、酸或衍生物，但不必需限于此。活性剂可选自(i)用以调节或抑制对肿瘤的激素作用的抗激素剂，例如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂，包含如他莫昔芬、雷洛昔芬、曲洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬、ly117018、奥那司酮和托瑞米芬；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑制剂，其调节肾上腺中的雌激素产生，如4(5)-咪唑、胺格鲁米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦、来曲唑和阿那曲唑；(iii)抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁胺、比卡鲁胺、亮丙立德和戈舍瑞林；以及曲沙他滨(一种1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)芳香酶抑制剂；(v)蛋白激酶抑制剂；(vi)脂质激酶抑制剂；(vii)反义寡核苷酸，特定来说抑制基因在牵涉粘附细胞的信号传导路径中的表达的那些反链寡核苷酸，如pkc-α、raf、h-ras；(viii)核糖核酸酶，如例如核糖核酸酶的vegf抑制剂和her2表达抑制剂；(ix)疫苗，例如基因疗法疫苗、疫苗、leuvectin疫苗、vaxid疫苗、rll-2、拓朴异构酶1抑制剂、rmrh；(x)抗血管生成剂，例如贝伐单抗；(xi)亲和配位体，其中亲和配位体为底物、抑制剂、刺激剂、神经传递物、放射性同位素，或前述任一个的组合；(xii)放射性标记、32p、35s、荧光染料、电子致密试剂、酶、生物素、抗生蛋白链菌素、地高辛、半抗原、免疫原性蛋白质、具有与标靶互补的序列的核酸分子，或前述任一个的组合；(xii)免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂，或前述任一个的组合；(xiv)他莫昔芬、雷洛昔芬、曲洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬、ly117018、奥那司酮或托瑞米芬；(xv)4(5)-咪唑、胺格鲁米特、乙酸甲地孕酮、依西美坦、来曲唑或阿那曲唑；(xvi)氟他胺、尼鲁胺、比卡鲁胺、亮丙立德、戈舍瑞林或曲沙他滨；(xvii)芳香酶抑制剂；(xvii)蛋白激酶抑制剂；(xix)脂质激酶抑制剂；(xx)反义寡核苷酸；(xxi)核糖核酸酶；(xxii)疫苗；(xxiii)抗血管生成剂；以及(xxiv)其药学上可接受的盐、溶剂合物、酸或衍生物。在一些实施例中，至少一种活性剂为塔托布尔或阿那非德。在一些实施例中，活性剂为瓢菌素、阿瑞他汀、卡奇霉素、喜树碱、喜树碱衍生物和代谢物(sn-38)、念珠藻素、道诺霉素、海兔毒素、多柔比星、倍癌霉素、埃坡霉素、埃斯培拉霉素、格尔德霉素、类美登素、氨甲喋呤、单甲基奥瑞他汀e(“mmae”)、单甲基阿瑞他汀f(“mmaf”)、吡咯并苯并二氮呯、根瘤菌素、sg2285、妥布赖森、长春地辛、类毒素，或前述任一个的衍生物。在某些实施例中，活性剂为瓢菌素、mmae或mmaf，或前述任一个的衍生物。另外，细胞因子可用作活性剂。细胞因子为小的细胞信号传导蛋白分子，其通过多个细胞分泌且为在细胞间通信中广泛使用的信号传导分子类别。细胞因子包含单核因子、淋巴因子、传统多肽激素和其类似物。细胞因子的实例包含生长激素(如，人类生长激素、n-甲硫胺酰基人类生长激素或牛类生长激素)；副甲状腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；前松弛素；醣蛋白激素(如，促卵泡激素(fsh)、促甲状腺激素(tsh)或促黄体激素(lh))；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；促乳素；胎盘催乳激素；肿瘤坏死因子-α、肿瘤坏死因子-β；苗勒氏管抑制物质；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；活化素；血管内皮生长因子；整合素、血小板生成素(tpo)；神经生长因子(如，ngf-β)；血小板生长因子；转化生长因子(tgf)(如，tgf-α或tgf-β)；胰岛素样生长因子-i、胰岛素样生长因子-ii；红血球生成素(epo)；骨诱导因子；干扰素(如，干扰素-α、干扰素-β或干扰素-γ)；群落刺激因子(csf)(如，巨噬细胞-csf(m-csf)、颗粒细胞-巨噬细胞-csf(gm-csf)或颗粒细胞-csf(g-csf))；白介素(il)(如，il-1、il-1α、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11或il-12)；肿瘤坏死因子(tnf)(如，tnf-α或tnf-β)；以及多肽因子(如，lif或kit配位体)，但不限于此。此外，术语“细胞因子”还包含来自天然来源或重组细胞培养基的细胞因子和天然序列细胞因子的生物活性相等物。术语“毒素”是指对活细胞或生物体有毒的物质。毒素可为在与身体组织接触或由身体组织吸收后，如通过与一或多种例如酶或细胞受体的生物大分子相互作用，能够造成细胞功能异常或细胞死亡的小分子、肽或蛋白质。毒素包含植物毒素和动物毒素。动物毒素的实例包含白喉毒素、肉毒杆菌毒素、破伤风毒素、痢疾毒素、霍乱毒素、河豚毒素碱、双鞭甲藻毒素和雪卡藻毒素，但不限于此。植物毒素的实例包含蓖麻毒素和am-毒素，但不限于此。小分子毒素的实例包含奥瑞他汀、妥布赖森、格尔德霉素(克尔(kerr)等人,1997,结合物化学(bioconjugatechem.)8(6):781-784)、类美登素(ep1391213、acr2008、41、98-107)、卡奇霉素(美国专利公开案第2009/0105461号,癌症研究(cancerres.)1993,53,3336-3342)、道诺霉素、多柔比星、氨甲喋呤、长春地辛、sg2285(癌症研究2010,70(17),6849-6858)、海兔毒素、海兔毒素类似物、奥瑞他汀(美国专利第5,635,483号)、念珠藻素、喜树碱、喜树碱的衍生物或代谢物(如，sn-38)、根瘤菌素衍生物、cc-1065类似物或衍生物、倍癌霉素、烯二炔抗生素、埃斯培拉霉素、埃坡霉素、吡咯并苯并二氮呯(pbd)衍生物、瓢菌素、瓢菌素的衍生物、α-瓢菌素、阿匹立定、阿那非德和类毒素，但不限于此。毒素可通过微管蛋白结合、dna结合、拓朴异构酶遏制和其类似作用来展现细胞毒性和细胞生长抑制活性。“可检测部分”或“标记”是指可通过光谱法、光化学、生物化学、免疫化学、放射性或化学方式检测的组合物。举例来说，适用标签包含32p、35s、荧光染料、电子致密试剂、酶(如，elisa中常用的酶)、生物素-抗生蛋白链菌素、地高辛、半抗原，和可获得抗血清或单克隆抗体的蛋白质，或具有与标靶互补的序列的核酸分子。可检测部分常常产生可用于定量样品中结合的可检测部分的量的可测量信号，例如放射性、发色或荧光信号。信号定量可如通过闪烁计数、密度测定法、流动式细胞测量术、elisa或通过完整或随后消化肽(可评定一或多种肽)的质谱分析进行直接分析来实现。如本文中所用的术语“探针”是指如下材料，其可(i)提供可检测信号，(ii)与第一探针或第二探针相互作用以改变由第一或第二探针提供的可检测信号，例如荧光共振能量转移(fret)，(iii)使与抗原或配位体的相互作用稳定或增加结合亲和力；(iv)通过物理参数(例如电荷、疏水性等)影响电泳迁移率或细胞侵入活性，或(v)控制配位体亲和力、抗原-抗体结合或离子复合物形成。活性剂可为免疫调节化合物、抗癌剂、抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂，或其组合。免疫调节化合物可选自氨基己酸、硫唑嘌呤、溴麦角环肽、苯丁酸氮芥、氯奎宁、环磷酰胺、环孢灵、环孢灵a、达那唑(danazol)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)、地塞米松(dexamethasone)、依那西普(etanercept)、氢化可的松(hydrocortisone)、羟基氯奎(hydroxychloroquine)、英利昔单抗(infliximab)、美洛昔康(meloxicam)、氨甲喋呤、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenylatemofetil)、泼尼松(prednisone)、西罗莫司和他克莫司(tacrolimus)。抗癌剂可选自1-甲基-4-苯基吡锭离子、5-乙炔基-1-β-d-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺(eicar)、5-氟尿嘧啶、9-氨基喜树碱、放线菌素d、天冬酰胺酶、比卡鲁胺、双氯乙基亚硝基脲(bcnu)、博莱霉素、博莱霉素a2、博莱霉素b2、白消安、喜树碱、喜树碱的衍生物或代谢物(如，sn-38)、卡铂、卡莫司汀、cb1093、氯芥苯丁酸、顺铂、克立那托(crisnatol)、环磷酰胺、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、赛托克森(cytoxan)、达卡巴嗪、放线菌素d、道诺比星、达卡巴嗪、去铁胺、去甲氧基-竹红菌素a、多烯紫杉醇(docetaxel)、脱氧氟尿苷、多柔比星、eb1089、表柔比星、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉宾、氟他胺、吉西他滨、戈舍瑞林、羟基尿素、埃达霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、干扰素-α、干扰素-γ、伊立替康(irinotecan)、kh1060、乙酸亮丙立德、洛莫司汀、洛伐他汀(lovastatin)、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、氨甲喋呤、丝裂霉素、丝裂霉素c、米托蒽醌、霉酚酸、氮芥、亚硝基脲、太平洋紫杉醇、培洛霉素、感光剂pe4、酞花青(phthalocyanine)、吡柔比星、普卡霉素、丙卡巴肼、雷洛昔芬、雷替曲塞(raltitrexed)、雷利米得(revlimid)、利巴韦林(ribavirin)、星形孢菌素、他莫昔芬、替尼泊苷、沙洛米得(thalomid)、毒胡萝卜素(thapsigargin)、硫鸟嘌呤、噻唑呋林(tiazofurin)、拓朴替康、曲奥舒凡(treosulfan)、曲美沙特、肿瘤坏死因子、万珂(velcade)、维拉帕米(verapamil)、维替泊芬(verteporfin)、长春碱、长春新碱、长春瑞宾和佐柔比星。抗病毒剂可选自喷昔洛韦(pencicyclovir)、发昔洛韦(valacyclovir)、加昔洛韦(gancicyclovir)、膦甲酸、利巴韦林、碘苷、阿糖腺苷、曲氟尿苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦(famcicyclovir)、金刚胺、金刚乙胺、西多福韦(cidofovir)、反义寡核苷酸、免疫球蛋白和干扰素。抗菌剂可选自氯霉素(chloramphenicol)、万古霉素(vancomycin)、甲硝哒唑(metronidazole)、甲氧苄啶(trimethoprin)、磺胺二甲恶唑(sulfamethazole)、奎奴普丁(quinupristin)、达福普汀(dalfopristin)、利福平(rifampin)、大观霉素(spectinomycin)和呋喃妥因(nitrofurantoin)。抗真菌剂可选自两性霉素(amphotericin)b、康敌西丁(candicidin)、非律平(filipin)、哈霉素(hamycin)、游霉素(natamycin)、制霉素(nystatin)、龟裂杀菌素(rimocidin)、联苯苄唑(bifonazole)、布康唑(butoconazole)、克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、异康唑(isoconazole)、酮康唑(ketoconazole)、卢立康唑(luliconazole)、咪康唑(miconazole)、奥莫康唑(omoconazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、噻康唑(tioconazole)、阿巴康唑(albaconazole)、氟康唑(fluconazole)、艾沙康唑(isavuconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、特康唑(terconazole)、伏立康唑(voriconazole)、阿巴芬净(abafungin)、阿莫罗芬(amorolfin)、布替萘芬(butenafine)、萘替芬(naftifine)、特比萘芬(terbinafine)、阿尼芬净(anidulafungin)、卡泊芬净(caspofungin)、米卡芬净(micafungin)、苯甲酸、环吡酮(ciclopirox)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、卤苯炔醚(haloprogin)、托萘酯(tolnaftate)、十一碳烯酸(undecylenicacid)、结晶紫、秘鲁香脂(balsamofperu)、环吡酮乙醇胺(ciclopiroxolamine)、啶酮乙醇胺盐(piroctoneolamine)、吡硫锌(zincpyrithione)和硫化硒。抗寄生虫剂可选自甲苯哒唑(mebendazole)、噻嘧啶双羟萘酸盐(pyrantelpamoate)、腐绝(thiabendazole)、二乙碳酰嗪(diethylcarbamazine)、伊维菌素(ivermectin)、氯硝柳胺(niclosamide)、吡喹酮(praziquantel)、阿苯达唑(albendazole)、利福平、两性霉素b、美拉胂醇(melarsoprol)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、甲硝哒唑、磺甲硝咪唑(tinidazole)和米替福新(miltefosine)。抗体可包括选自以下的氨基酸基序：ab-hc-(g)zcvim、ab-hc-(g)zcvll、ab-lc-(g)zcvim，和ab-lc-(g)zcvll、ab-hc-(g)zcvim/lc-(g)zcvim、ab-hc-(g)zcvll/lc-(g)zcvim、ab-hc-(g)zcvim/lc-(g)zcvll，以及ab-hc-(g)zcvll/lc-(g)zcvll，其中ab表示抗体(如，如本文中所公开的抗体)，ab-hc-表示抗体的重链(如，本文中所公开的重链)，ab-lc-表示抗体的轻链(如，本文中所公开的轻链)，g表示甘氨酸，c表示半胱氨酸，v表示缬氨酸，i表示异亮氨酸，m表示甲硫氨酸，l表示亮氨酸，且z为0到20，优选地1到10的整数。用于制备抗体的通用方法所属领域内已知的各种步骤可用于产生针对给定标靶，例如(如)cd19、肿瘤相关抗原或其它标靶，或针对其衍生物、片段、类似物同源物或直系同源物的多株或单克隆抗体。(参见如抗体：实验室手册(antibodies:alaboratorymanual),哈洛e(harlowe)和莱恩d,1988,冷泉港实验室出版社,纽约州冷泉港，其以引用的方式并入本文中)。抗体可通过熟知技术纯化，例如使用蛋白质a或蛋白质g的亲和色谱法，其主要提供免疫血清的igg部分。随后或替代地，作为免疫球蛋白所搜寻的标靶的特定抗原或其表位可以固定在管柱上以通过免疫亲和色谱法纯化免疫特异性抗体。举例来说，d.威尔金森(d.wilkinson)论述了免疫球蛋白的纯化(科学家(thescientist),由thescientist,inc.出版,宾夕尼亚州费城(philadelphiapa),第14卷,第8期(2000年4月17日),第25-28页)。在一些实施例中，本公开的抗体为单克隆抗体。举例来说，通过使用本文中所提供的实例中所阐述的步骤来产生单克隆抗体。抗体也如通过用细胞转染物的组合免疫balb/c小鼠产生，所述细胞转染物在其表面上表达高水平的给定标靶。随后，针对与所选标靶的反应性筛选由骨髓瘤/b细胞融合物产生的融合瘤。如使用融合瘤方法、例如科勒和米尔斯坦(milstein),自然,256:495(1975)所描述的那些方法来制备单克隆抗体。在融合瘤方法中，仓鼠、小鼠或其它适当宿主动物通常用免疫剂免疫以产生淋巴细胞，其产生或能够产生将特异性结合于免疫剂的抗体。替代地，淋巴细胞可在活体外免疫。免疫剂通常将包含蛋白质抗原、其片段或其融合蛋白。一般来说，如果需要人类来源的细胞，那么使用末梢血液淋巴细胞；或如果需要非人类哺乳动物来源的细胞，那么使用脾细胞或淋巴结细胞。接着，使用适合融合剂(例如聚乙二醇)使淋巴细胞与永生化细胞系融合以形成融合瘤细胞(戈丁(goding),单克隆抗体：原理与实践(monoclonalantibodies:principlesandpractice),学术出版社(academicpress),(1986)第59-103页)。永生化细胞系通常为被转形哺乳动物细胞、尤其啮齿动物、牛科动物和人类来源的骨髓瘤细胞。通常，采用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。融合瘤细胞可在优选含有一或多种抑制未融合、永生化细胞的生长或存活的物质的适合培养基中培养。举例来说，如果亲本细胞缺乏酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(hgprt或hprt)，那么用于融合瘤的培养基通常将包含次黄嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(“hat培养基”)，所述物质阻止hgprt缺陷型细胞的生长。优选永生化细胞系是高效融合、支持所选产抗体细胞稳定高水平表达抗体且对例如hat培养基的培养基敏感的永生化细胞系。更优选永生化细胞系为鼠类骨髓瘤细胞系，其可获自沙克研究所细胞分配中心(salkinstitutecelldistributioncenter),加利福尼亚圣地亚哥(sandiego,california)和美国菌种保藏中心(americantypeculturecollection),弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas,virginia)。还已描述了用于产生单克隆抗体的人类骨髓瘤和小鼠-人类异源骨髓瘤细胞系。(参见科兹博(kozbor),免疫学杂志,133:3001(1984)；布罗德(brodeur)等人，单克隆抗体生产技术与应用(monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications),(马塞尔·德克公司(marceldekker,inc.)),纽约,(1987)第51-63页)。接着可针对单克隆抗体的存在来分析其中培养融合瘤细胞的培养基，所述单克隆抗体是针对抗原。优选地，通过免疫沉淀或通过活体外结合分析法(例如放射免疫分析(ria))或酶接合免疫吸附分析法(elisa))测定由融合瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性。所述技术和分析法为所属领域中已知的。单克隆抗体的结合亲和力可如通过蒙森(munson)和波拉德(pollard),分析生物化学(anal.biochem.),107:220(1980)的斯卡达(scatchard)分析来测定。此外，在单克隆抗体的治疗应用中，重要的是鉴定对标靶抗原具有高度特异性和高结合亲和力的抗体。在鉴定所需融合瘤细胞之后，克隆可通过限制稀释程序亚克隆且通过标准方法生长。(参见戈丁,单克隆抗体：原理与实践,学术出版社,(1986)第59-103页)。用于这个目的的适合培养基包含如达尔伯克氏改进伊格尔氏培养基(dulbecco'smodifiedeagle'smedium)和rpmi-1640培养基。替代地，融合瘤细胞可以腹水形式活体内生长于哺乳动物中。亚克隆所分泌的单克隆抗体可通过习知免疫球蛋白纯化程序，例如(如)蛋白质a-琼脂糖、羟磷灰石色谱法、凝胶电泳、透析或亲和色谱法从培养基或腹水液分离或纯化。单克隆抗体也可通过重组dna方法制备，例如美国专利第4,816,567号中所描述的那些方法。编码本公开的单克隆抗体的dna可使用习知程序容易地分离和定序(如，通过使用能够特异性结合于编码鼠类抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸探针)。本公开的融合瘤细胞充当这类dna的优选来源。一旦分离，可将dna放置于表达载体中，接着转染于宿主细胞(例如猴cos细胞、中国仓鼠卵巢(cho)细胞或骨髓瘤细胞)中(否则所述宿主细胞不会产生免疫球蛋白)，以获得重组宿主细胞中单克隆抗体的合成。也可如通过取代人类重链和轻链恒定结构域的编码序列以代替同源鼠类序列(参见美国专利第4,816,567号；莫里森(morrison),自然368,812-13(1994))或通过将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列共价接合到免疫球蛋白编码序列来修饰dna。这类非免疫球蛋白多肽可取代本公开的抗体的恒定结构域，或可取代本公开的抗体的一个抗原组合位点的可变结构域，以产生嵌合二价抗体。本公开的单克隆抗体包含人类化抗体或人类抗体。所述抗体适于投予人类，而不会引起人类针对所投予的免疫球蛋白的免疫反应。抗体的人类化形式为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如fv、fab、fab'、f(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)，其大体上由人类免疫球蛋白的序列构成，且含有来源于非人类免疫球蛋白的最小序列。如通过遵循温特(winter)和同事的方法(琼斯等人,自然,321:522-525(1986)；里希曼等人,自然332:323-327(1988)；维霍延等人,科学,239:1534-1536(1988))，通过用啮齿动物cdr或cdr序列取代人类抗体的对应序列来进行人类化。(也参见美国专利第5,225,539号)。在一些情况下，人类免疫球蛋白的fv构架残基置换为对应非人类残基。人类化抗体还包括如未在受体抗体中也未在所引入的cdr或构架序列中发现的残基。一般来说，人类化抗体包含大体上所有至少一个且通常两个可变结构域，其中所有或大体上所有cdr区对应于非人类免疫球蛋白的那些且所有或大体上所有构架区为人类免疫球蛋白一致序列的那些。人类化抗体最优选还包含免疫球蛋白恒定区(fc)的至少一部分，通常为人类免疫球蛋白的恒定区的至少一部分(琼斯等人,1986；里希曼等人,1988；和普雷斯塔(presta),当今优化结构生物学(curr.op.struct.biol.),2:593-596(1992))。完全人类抗体为其中轻链和重链两个(包含cdr)的完整序列源自人类基因的抗体分子。这类抗体在本文中称为“人类抗体”或“完全人类抗体”。单克隆抗体可通过使用三源融合瘤技术、人类b细胞融合瘤技术(参见科兹博等人,1983今日免疫学(immunoltoday)4:72)和ebv融合瘤技术来制备，以产生单克隆抗体(参见科尔(cole)等人,1985之单克隆抗体与癌症治疗(monoclonalantibodiesandcancertherapy),阿兰r.-利斯公司(alanr.liss,inc.),第77-96页)。可利用单克隆抗体且可通过使用人类融合瘤(参见科特(cote)等人,1983.美国国家科学院院刊80:2026-2030)或通过在活体外用艾司坦巴尔病毒(epsteinbarrvirus)转形人类b细胞(参见科尔等人,1985之单克隆抗体与癌症治疗,阿兰r.-利斯公司,第77-96页)来产生所述单克隆抗体。另外，也可使用其它技术(包含噬菌体呈现库)产生人类抗体。(参见胡金布姆(hoogenboom)和温特,分子生物学杂志,227:381(1991)；马克斯等人,分子生物学杂志,222:581(1991))。类似地，可通过将人类免疫球蛋白基因座引入转基因动物(如，内源免疫球蛋白基因已部分或完全失活的小鼠)中来制备人类抗体。攻击后，观察到有人类抗体产生，其在所有方面与在人类中所见极其类似，包含基因重排、组装和抗体谱系。这种方法描述于如美国专利第5,545,807号；第5,545,806号；第5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；第5,661,016号，和马克斯等人,生物资源技术10,779-783(1992)；龙贝格(lonberg)等人,自然368856-859(1994)；莫里森,自然368,812-13(1994)；菲什维尔德(fishwild)等人,自然·生物技术(naturebiotechnology)14,845-51(1996)；纽伯格(neuberger),自然·生物技术14,826(1996)；和龙贝格和胡萨尔(huszar),国际免疫学评论(intern.rev.immunol.)1365-93(1995)中。人类抗体可另外使用被修饰的转基因非人类动物产生，以便响应于抗原的攻击产生完全人类抗体而非动物的内源抗体。(参见pct公开案wo94/02602)。编码非人类宿主中的重免疫球蛋白链和轻免疫球蛋白链的内源基因已丧失能力，且编码人类重链免疫球蛋白和轻链免疫球蛋白的活性基因座插入宿主的基因组中。如使用含有必需的人类dna区段的酵母人造染色体并入人类基因。接着通过使含有少于修饰的完整补体的中间转基因动物杂交育种来获得提供所有所要修饰的动物作为后代。这类非人类动物的实例为称为xenomousetm的小鼠，如pct公开案wo96/33735和wo96/34096中所公开。这种动物产生分泌完全人类免疫球蛋白的b细胞。抗体可在用相关免疫原免疫之后从动物直接地获得(作为如多株抗体的制备的)，或替代地从来源于动物的永生化b细胞(例如产生单克隆抗体的融合瘤)直接地获得。另外，编码具有人类可变区的免疫球蛋白的基因可被回收且表达以直接地获得抗体，或所述基因可进一步被修饰以获得例如(如)单链fv(scfv)分子的抗体类似物。产生例示为缺乏内源免疫球蛋白重链的表达的小鼠的非人类宿主的方法的实例公开于美国专利第5,939,598号中。其可通过一种方法获得，所述方法包含：在胚胎干细胞中从至少一个内源重链基因座缺失j区段基因，以防止重排基因座且防止形成被重排免疫球蛋白重链基因座的转录物，所述缺失是通过含有编码可选标记物的基因的标靶载体来实现；和从胚胎干细胞产生转基因小鼠，其体细胞和生殖细胞含有编码可选标记物的基因。用于产生相关抗体(例如人类抗体)的一种方法公开于美国专利第5,916,771号中。这种方法包含：在培养基中将含有编码重链的核苷酸序列的表达载体引入一个哺乳动物宿主细胞中；将含有编码轻链的核苷酸序列的表达载体引入另一哺乳动物宿主细胞中；以及融合两个细胞，以形成杂交细胞。杂交细胞表达含有重链和轻链的抗体。在对这个步骤的进一步改进中，用于鉴定免疫原上的临床相关表位的方法和用于选择以高亲和力特异性结合于相关表位的抗体的相关方法公开于pct公开案wo99/53049中。抗体可由含有编码上文所描述的单链抗体的dna区段的载体表达。这些载体可包含载体、脂质体、裸dna、佐剂辅助的dna、基因枪、导管等。载体包含：化学结合物，例如wo93/64701中所描述，其具有靶向部分(如，细胞表面受体的配位体)和核酸结合部分(如，聚赖氨酸)；病毒载体(如，dna或rna病毒载体)；融合蛋白，例如pct/us95/02140(wo95/22618)中所描述，其为含有标靶部分(如，对标靶细胞具有特异性的抗体)和核酸结合部分(如，鱼精蛋白)的融合蛋白；质粒；噬菌体等。所述载体可为染色体、非染色体或合成的。优选载体包含病毒载体、融合蛋白和化学结合物。反转录病毒载体包含莫罗尼鼠类白血病病毒。dna病毒载体是优选的。这些载体包含痘载体，例如正痘或禽痘载体；疱疹病毒载体，例如单纯疱疹i病毒(hsv)载体(参见盖勒a.i.(geller,a.i.)等人,神经化学杂志(j.neurochem),64:487(1995)；利姆f.(lim,f.)等人之dna克隆：哺乳动物系统(dnacloning:mammaliansystems),d.格洛韦尔(d.glover)编(牛津大学出版社(oxforduniv.press),英国牛津(oxfordengland))(1995)；盖勒a.i.等人,美国国家科学院院刊(procnatl.acad.sci.:u.s.a.)90:7603(1993)；盖勒a.i.等人,美国国家科学院院刊87:1149(1990))；腺病毒载体(参见勒加尔-拉萨尔(legallasalle)等人,科学,259:988(1993)；戴维森(davidson)等人,自然·遗传学(nat.genet)3:219(1993)；杨(yang)等人,病毒学杂志(j.virol.)69:2004(1995))和腺相关病毒载体(参见卡普利特m.g.(kaplitt,m.g.)等人,自然·遗传学.8:148(1994))。痘病毒载体将基因引入细胞细胞质中。禽痘病毒载体仅引起核酸的短期表达。腺病毒载体、腺相关病毒载体和单纯疱疹病毒(hsv)载体是优选的，以供将核酸引入神经细胞中。腺病毒载体引起的表达时间(约2个月)比腺相关病毒(约4个月)短，腺相关病毒又比hsv载体短。所选特定载体将视标靶细胞和所治疗的病况而定。可通过标准技术，如感染、转染、转导或转形进行引入。基因转移模式的实例包含如裸dna、capo4沉淀、deae葡聚糖、电穿孔、原生质体融合、脂质体转染、细胞显微注射和病毒载体。可以采用载体靶向基本上任何所需标靶细胞。举例来说，可使用立体定位注射将载体(如，腺病毒、hsv)导引到所需位置。另外，可通过脑室内(icv)输注，使用小型泵输注系统(例如synchromed输注系统)来递送颗粒。也已证实基于总体流动(称为对流)的方法在将大分子递送到大脑的延伸区域方面有效且可用于将载体递送到标靶细胞。(参见鲍勃(bobo)等人,美国国家科学院院刊91:2076-2080(1994)；莫里森等人,美国生理学杂志(am.j.physiol.)266:292-305(1994))。其它可使用的方法包含导管、静脉内、肠胃外、腹膜内和皮下注射，以及口服或其它适合投药途径。双特异性抗体为对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体。在本公开的情况下，结合特异性中的一个是针对例如cd19或其任何片段的标靶。第二结合标靶为任何其它抗原，且有利地为细胞表面蛋白或受体或受体亚基。用于制备双特异性抗体的许多方法为所属领域中已知的。传统上，双特异性抗体的重组产生是基于两个免疫球蛋白重链/轻链对的共表达，其中两个重链具有不同特异性(米尔斯坦和库埃洛(cuello),自然,305:537-539(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分类，这些融合瘤(四源融合瘤)产生十种不同抗体分子的潜在混合物，其中仅一种具有适当双特异性结构。适当分子的纯化通常通过亲和色谱步骤实现。类似程序公开于1993年5月13日公开的wo93/08829和特劳内克(traunecker)等人,embo杂志(emboj.),10:3655-3659(1991)中。本公开的双特异性和/或单价抗体可使用所属领域中公认的各种技术中的任一个来制备，所述技术包含2011年8月16日申请的申请案wo2012/023053中所公开的技术，其内容以全文引用的方式并入本文中。wo2012/023053中所描述的方法产生在结构上与人类免疫球蛋白相同的双特异性抗体。这类型的分子由独特重链多肽的两个复本、与恒定κ结构域融合的第一轻链可变区以及与恒定λ结构域融合的第二轻链可变区构成。各组合位点呈现重链和轻链两个所促成的不同抗原特异性。轻链可变区可具有λ或κ家族且优选地分别与λ和κ恒定结构域融合。为避免产生非天然多肽连接，这是优选的。然而，也有可能通过针对第一特异性将κ轻链可变结构域与恒定λ结构域融合且针对第二特异性将λ轻链可变结构域与恒定κ结构域融合来获得本公开的双特异性抗体。wo2012/023053中所描述的双特异性抗体称为iggκλ抗体或“κλ体”，其为一种新的完全人类双特异性igg型式。这种κλ体型式允许亲和纯化双特异性抗体，所述双特异性抗体与标准igg分子难以区分，其特征与标准单克隆抗体难以区分，且因此与先前型式相比是有利的。方法的基本步骤为鉴定共享相同重链可变结构域的具有不同抗原特异性的两个抗体fv区(各自由可变轻链和可变重链域构成)。已针对单克隆抗体和其片段的产生描述了众多方法。(参见如抗体：实验室手册,哈洛e和莱恩d,1988,冷泉港实验室出版社,纽约州冷泉港，其以引用的方式并入本文中)。完全人类抗体为其中轻链和重链两个(包含cdr1和cdr2)的序列源自人类基因的抗体分子。cdr3区可具有人源性或通过合成手段设计。这类抗体在本文中称为“人类抗体”或“完全人类抗体”。人类单克隆抗体可通过使用三源融合瘤技术、人类b细胞融合瘤技术(参见科兹博等人,1983今日免疫学4:72)和ebv融合瘤技术来制备，以产生人类单克隆抗体(参见科尔等人,1985之单克隆抗体与癌症治疗,阿兰r.-利斯公司,第77-96页)。可利用人类单克隆抗体且可通过使用人类融合瘤(参见科特等人,1983.美国国家科学院院刊80:2026-2030)或通过在活体外用艾司坦巴尔病毒转形人类b细胞(参见科尔等人,1985之单克隆抗体与癌症治疗,阿兰r.-利斯公司,第77-96页)来产生所述人类单克隆抗体。如通过用标靶抗原或其免疫原性片段、衍生物或变异体免疫动物来产生单克隆抗体。替代地，动物用被含有编码标靶抗原的核酸分子的载体转染的细胞免疫，使得表达标靶抗原且其与被转染细胞的表面缔合。用于产生异种非人类动物的各种适合技术为所属领域中熟知的。举例来说，参见美国专利第6,075,181号和第6,150,584号，其以全文引用的方式并入本文中。替代地，抗体通过筛选含有抗体或抗原结合结构域序列的库来获得，所述序列用于结合于标靶抗原。这个库如在噬菌体中制备为与噬菌体外壳蛋白的蛋白质或肽融合物，所述噬菌体外壳蛋白在被组装噬菌体颗粒的表面和包括于所述噬菌体颗粒内的编码dna序列上表达(即，“噬菌体呈现库”)。接着，针对与标靶抗原的反应性筛选由骨髓瘤/b细胞融合物产生的融合瘤。如使用融合瘤方法，例如科勒和米尔斯坦,自然,256:495(1975)所描述的那些方法来制备单克隆抗体。在融合瘤方法中，仓鼠、小鼠或其它适当宿主动物通常用免疫剂免疫以产生淋巴细胞，其产生或能够产生将特异性结合于免疫剂的抗体。替代地，淋巴细胞可在活体外免疫。虽然并非完全不可能，但具有相同重链可变结构域但针对不同抗原的不同抗体的偶发性鉴定是极不可能的。实际上，在大多数情况下，重链很大程度上有助于抗原结合表面且也在序列方面变化最大。特定来说，重链上的cdr3为在序列、长度和结构方面最多样化的cdr。因此，对不同抗原具有特异性的两个抗体几乎总是携带不同重链可变结构域。申请案wo2012/023053中所公开的方法克服这个限制且大大有助于通过使用抗体库分离具有相同重链可变结构域的抗体，其中重链可变结构域对所有库成员来说相同且因此多样性受限于轻链可变结构域。这类库描述于如申请案wo2010/135558和wo2011/084255中，其中的每一个以全文引用的方式并入本文中。然而，由于轻链可变结构域结合重链可变结构域表达，因此两个结构域均可有助于抗原结合。为进一步促进所述过程，含有相同重链可变结构域的抗体库和λ可变轻链或κ可变轻链的多样性可并行用于在活体外选择针对不同抗原的抗体。这种方法使得能够鉴定具有常用重链但一个携带λ轻链可变结构域而另一个携带κ轻链可变结构域的两个抗体，其可用作用于以本公开的完整免疫球蛋白型式产生双特异性抗体的建构块。本公开的双特异性抗体可具有不同的同型，且其fc部分可被修饰以更改与不同fc受体的结合特性且以这种方式修改抗体的效应子功能以及其药物动力学特性。已描述用于修饰fc部分的众多方法且所述方法适用于本公开的抗体。(参见如斯特罗尔wr(strohl,wr)当今优化生物技术(curropinbiotechnol)2009(6):685-91；美国专利第6,528,624号；2009年1月9日申请的pct/us2009/0191199)。本公开的方法也可用于产生双特异性抗体和呈缺乏fc部分的f(ab')2型式的抗体混合物。常用重链和两个不同轻链共表达于单一细胞中，以允许组装本公开的双特异性抗体。如果所有多肽均以相同水平表达且被同等地充分组装以形成免疫球蛋白分子，那么单特异性(相同轻链)与双特异性(两个不同轻链)的比率应为50％。然而，不同轻链有可能以不同水平表达且/或不以相同效率组装。因此，用以调节不同多肽的相对表达的手段是用于补偿其内在表达特征或与常用重链组装的不同倾向。这种调节可通过启动子强度实现，内部核糖体进入位点(internalribosomeentrysite，ires)的使用具有不同效率或可以转录或翻译水平起作用的其它类型的调节组件以及作用于mrna稳定性。具有不同强度的不同启动子可包含即早细胞巨大病毒启动子(immediate-earlycytomegalovirusviruspromoter，cmv)；人类延长因子1α-亚基启动子(humanelongationfactor1α-subunitpromoter，ef1-1α)；人类泛蛋白c启动子(humanubiquitincpromoter，ubc)；猴病毒40启动子(simianvirus40promoter，sv40)。也已描述与哺乳动物和病毒来源不同的ires。(参见如海伦cu(hellencu)和萨诺p.(sarnowp.)，基因与发展(genesdev)200115:1593-612)。这些ires可在其长度和核糖体补充效率方面大不相同。此外，有可能通过引入ires的多个复本进一步调节活性(斯蒂芬(stephen)等人2000美国国家科学院院刊97:1536-1541)。也可通过细胞的多次连续转染来实现表达的调节，以增加表达一个或另一个轻链的个别基因的复本数，且因此修改其相对表达。本文中所提供的实例显示，控制不同链的相对表达对于最大化双特异性抗体的组装和总产率是至关重要的。重链和两个轻链的共表达产生细胞培养上澄液中三种不同抗体的混合物：两种单特异性二价抗体和一种双特异性二价抗体。后者必须从混合物纯化以获得相关分子。本文中所描述的方法大大有助于通过使用与κ或λ轻链恒定结构域特异性相互作用的亲和色谱培养基进行的这个纯化步骤，所述亲和色谱培养基例如captureselectfabκ和captureselectfabλ亲和力基质(bacbv,荷兰(holland))。这种多步骤亲和色谱纯化方法是有效的且通常适用于本公开的抗体。这与针对来源于表达抗体混合物的四倍体或其它细胞系的各双特异性抗体研发且优化的特定纯化方法形成鲜明对比。实际上，如果混合物中的不同抗体的生物化学特征类似，那么其使用例如离子交换色谱法的标准色谱技术进行的分离可具有挑战性或根本不可能。其它适合纯化方法包含公开于us2013/0317200中的纯化方法，其内容以全文引用的方式并入本文中。在产生双特异性抗体的其它实施例中，具有所需结合特异性(抗体-抗原结合位点)的抗体可变结构域可与免疫球蛋白恒定结构域序列融合。优选与包括铰链、ch2和ch3区的至少一部分的免疫球蛋白重链恒定结构域进行融合。优选使含有轻链结合必需位点的第一重链恒定区(ch1)存在于融合物中的至少一个中。将编码免疫球蛋白重链融合物和(如果需要)免疫球蛋白轻链的dna插入单独表达载体中，且共转染到适合宿主生物体中。关于产生双特异性抗体的其它细节，参见如苏蕾什(suresh)等人,酶学方法(methodsinenzymology),121:210(1986)。根据wo96/27011中描述的另一种方法，抗体分子对之间的界面可被工程改造以最大化从重组型细胞培养物回收的杂二聚体的百分比。优选界面包含抗体恒定结构域的ch3区的至少一部分。在这种方法中，来自第一抗体分子界面的一或多个小氨基酸侧链被较大侧链(如，酪氨酸或色氨酸)置换。通过用较小氨基酸侧链(如，丙氨酸或苏氨酸)置换大氨基酸侧链在第二抗体分子的界面上产生了大小与大侧链相同或相似的补偿性“空腔”。由此提供了使异二聚体产量增加超过其它非所需最终产物(例如同二聚体)的机制。从抗体片段产生双特异性抗体的技术已描述于文献中。举例来说，双特异性抗体可使用化学键联制备。所产生的双特异性抗体可用作酶选择性固定剂。已也描述直接从重组细胞培养物制备和分离双特异性抗体片段的各种技术。举例来说，已使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体。科斯特尔尼(kostelny)等人,免疫学杂志148(5):1547-1553(1992)。来自fos和jun蛋白质的亮氨酸拉链肽通过基因融合物连接到两种不同抗体的fab'部分。抗体均二聚体在铰链区还原以形成单体且接着再氧化以形成抗体杂二聚体。这种方法也可用于产生抗体同型二聚体。霍林格(hollinger)等人,美国国家科学院院刊90:6444-6448(1993)所描述的“双功能抗体”技术提供了用于制备双特异性抗体片段的替代机制。片段包括连接到轻链可变域(vl)的重链可变域(vh)，所述连接是通过太短而不允许在相同链上的两个结构域之间配对的连接子达成。因此，迫使一个片段的vh和vl结构域与另一片段的互补vl和vh结构域配对，由此形成两个抗原结合位点。已报道通过使用单链fv(sfv)二聚体制备双特异性抗体片段的另一种策略也参见格鲁伯(gruber)等人,免疫学杂志152:5368(1994)。涵盖具有超过两价的抗体。举例来说，可制备三特异性抗体。塔特(tutt)等人,免疫学杂志147:60(1991)。示范性双特异性抗体可结合于两个不同表位，其中的至少一个源于本公开的蛋白质抗原。替代地，免疫球蛋白分子的抗-抗原臂可与结合于白血球上的触发分子，例如t细胞受体分子(如，cd2、cd3、cd28或b7)，或igg的fc受体(fcγr)，例如fcγri(cd64)、fcγrii(cd32)和fcγriii(cd16)的臂组合，以便将细胞防御机制集中于表达特定抗原的细胞。也可使用双特异性抗体将细胞毒性剂导引到表达特定抗原的细胞。这些抗体具有抗原结合臂和结合细胞毒性剂或放射性核种螯合剂(例如eotube、dpta、dota或teta)的臂。另一相关双特异性抗体结合本文中所描述的蛋白质抗原且进一步结合组织因子(tf)。杂结合抗体也在本公开的范围内。杂结合抗体由两个共价接合的抗体构成。举例来说，已提出这类抗体将免疫系统细胞靶向非所需细胞(参见美国专利第4,676,980号)且用于治疗hiv感染(参见wo91/00360；wo92/200373；ep03089)。预期可使用合成蛋白质化学方法(包含涉及交联剂的方法)在活体外制备抗体。举例来说，免疫毒素可使用二硫化物交换反应或通过形成硫醚键来构筑。适于这个目的的试剂的实例包含亚氨基硫醇酯和4-巯基丁酰亚胺甲酯和公开于如美国专利第4,676,980号中的试剂。可期望相对于效应功能调节本公开抗体，以便增强如抗体在治疗癌症和/或与异常cd19表达和/或活性相关联的其它疾病和病症中的效力。举例来说，可将半胱氨酸残基引入fc区中，由此允许在这个区中形成链间二硫键。因此产生的均二聚抗体可具有被改进内化能力和/或增加的补体介导的细胞杀灭和抗体依赖性细胞毒性(adcc)。(参见卡隆(caron)等人,实验医学杂志(j.expmed.),176:1191-1195(1992)和肖普(shopes),免疫学杂志,148:2918-2922(1992))。替代地，抗体可被工程改造以具有双fc区且可由此具有被增强补体溶解和adcc能力。(参见史蒂文森(stevenson)等人,抗肿瘤药物设计(anti-cancerdrugdesign),3:219-230(1989))。结合抗体本公开也关于结合抗体，在本文中也称为免疫结合物，其包括与例如毒素(如，细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素或其片段)的细胞毒性剂或放射性同位素(即，放射性结合物)结合的抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，毒素为微管抑制剂或其衍生物。在一些实施例中，毒素为海兔毒素或其衍生物。在一些实施例中，毒素为奥瑞他汀e、afp、mmaf、mmae、mmad、dmaf或dmae。在一些实施例中，毒素为类美登素或类美登素衍生物。在一些实施例中，毒素为dm1或dm4。在一些实施例中，毒素为核酸损伤毒素。在一些实施例中，毒素为倍癌霉素或其衍生物。在一些实施例中，毒素为卡奇霉素或其衍生物。在一些实施例中，试剂为吡咯并苯并二氮呯或其衍生物。可使用的酶活性毒素和其片段包含白喉a链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素a链(来自绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa))、篦麻毒素a链、相思子毒素a链、莫迪素a链、α-帚曲菌素(alpha-sarcin)、油桐(aleuritesfordii)蛋白、康乃馨蛋白、美洲商陆(phytolacaamericana)蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制剂、白树素(gelonin)、有丝分裂素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素、伊诺霉素(enomycin)和霉菌毒素(tricothecene)。多种放射性核种可用于产生放射性结合的抗体。实例包含212bi、131i、131in、90y和186re。抗体与细胞毒性剂的结合物可使用多种双官能性蛋白质偶合剂来制备，所述蛋白质偶合剂例如n-丁二酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(spdp)、亚氨基硫杂环戊烷(it)、酰亚胺酯的双官能性衍生物(例如己二酰亚氨酸二甲酯hcl)、活性酯(例如辛二酸二丁二酰亚胺酯)、醛(例如戊二醛)、双叠氮基化合物(例如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(例如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(例如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(例如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。举例来说，蓖麻毒素免疫毒素可如维特塔(vitetta)等人,科学238:1098(1987)中所描述来制备。碳14标记的1-异硫氰基苯甲基-3-甲基二亚乙三胺五乙酸(mx-dtpa)为用于使放射性核苷酸与抗体结合的示范性螯合剂。(参见wo94/11026)。所属领域的一般技术人员应认识到，可将多种可能的部分偶合到所得本公开的抗体。(参见如，“结合物疫苗(conjugatevaccines)”,对生物学和免疫学的贡献(contributionstomicrobiologyandimmunology),j.m.克鲁斯(j.m.cruse)和r.e.路易斯jr(r.e.lewis,jr)(编),卡格出版社(cargerpress),纽约,(1989)，其全部内容以引用的方式并入本文中)。偶合可以通过将结合两个分子的任何化学反应实现，只要所述抗体与另一部分保持其对应的活性即可。这个连接可以包含许多化学机制，如共价结合、亲和力结合、插入、配位结合和错合。不过，优选结合是共价结合。共价结合可以通过现有侧链的直接缩合或通过并入外部桥连分子实现。许多二价或多价连接剂适用于将蛋白质分子(例如本公开抗体)偶合到其它分子。举例来说，代表性偶合剂可以包含有机化合物，例如硫酯、碳化二亚胺、丁二酰亚胺酯、二异氰酸酯、戊二醛、重氮苯和六亚甲基二胺。这个列表并不打算穷举所属领域中已知的偶合剂的各种类别，而实际上例示较常用偶合剂。(参见基伦(killen)和林德斯特伦(lindstrom),免疫杂志(jour.immun.)133:1335-2549(1984)；杰森(jansen)等人,免疫学评论(immunologicalreviews)62:185-216(1982)；和维特塔等人,科学238:1098(1987)。适合连接剂描述于文献中。(参见如罗摩克里希南s.(ramakrishnans.)等人,癌症研究44:201-208(1984)，其描述mbs(m-顺丁烯二酰亚胺基苯甲酰基-n-羟基丁二酰亚胺酯)的用途)。也参见美国专利第5,030,719号，其描述借助于寡肽连接子偶合到抗体的卤化乙酰基酰肼衍生物的用途。特别优选的连接子包含：(i)edc(1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亚胺盐酸盐；(ii)smpt(4-丁二酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)-甲苯(皮尔斯化学公司(piercechem.co.),目录号(21558g))；(iii)spdp(丁二酰亚胺基-6[3-(2-吡啶基二硫基)丙酰胺基]己酸酯(皮尔斯化学公司,目录号21651g)；(iv)磺基-lc-spdp(6[3-(2-吡啶基二硫基)-丙酰胺]己酸磺基丁二酰亚胺酯(皮尔斯化学公司,目录号2165-g)；和(v)结合于edc的磺基-nhs(n-羟基磺基-丁二酰亚胺：皮尔斯化学公司,目录号24510)。上述连接子含有具有不同属性的组分，由此产生具有不同物理化学特性的结合物。举例来说，烷基羧酸的磺基-nhs酯的稳定性大于芳香族羧酸的磺基-nhs酯。含有nhs-酯的连接子溶解性低于磺基-nhs酯。另外，连接子smpt含有位阻二硫键，且可以形成具有增加的稳定性的结合物。二硫化物键联一般不如其它键联稳定，因为所述二硫化物键联在活体外裂解，使得不易获得结合物。特定来说，磺基-nhs可以增强碳化二亚胺偶合的稳定性。当结合磺基-nhs使用时，碳化二亚胺偶合(例如edc)形成对水解的抗性大于单独碳化二亚胺偶合反应的酯。本文中所公开的抗体也可调配成免疫脂质体形式。含有抗体的脂质体可通过任何适合方法制备，所述方法例如艾波斯坦(epstein)等人,美国国家科学院院刊,82:3688(1985)；黄(hwang)等人,美国国家科学院院刊(proc.natlacad.sci.usa),77:4030(1980)；和美国专利第4,485,045号和第4,544,545号中所描述的方法。具有延长的循环时间的脂质体公开于美国专利第5,013,556号中。尤其适用的脂质体可通过反相蒸发法，用包括磷脂酰胆碱、胆固醇和peg衍生化的磷脂酰乙醇胺(peg-pe)的脂质组合物产生。脂质体被具有界定孔径的过滤器挤出以产生具有所要直径的脂质体。本公开抗体的fab'片段可通过二硫键互换反应与如马丁(martin)等人,生物化学杂志(j.biol.chem.),257:286-288(1982)中所描述的脂质体结合。抗cd19抗体的用途应了解，根据本公开的治疗性实体的投予将与适合载剂、赋形剂和并入调配物中的其它试剂一起投予，以提供被改进转移、递送、耐受性和类似者。多种适当调配物可见于所有医药化学家已知的处方集中：雷明顿氏医药科学(remington'spharmaceuticalsciences)(第15版,麦克出版公司(mackpublishingcompany),宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa)(1975))，尤其其中布莱格(blaug)、西摩(seymour)的第87章。这些调配物包含如散剂、糊剂、软膏、凝胶剂、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子型)的微脂粒(例如lipofectinttm)、dna结合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有聚乙二醇的半固体混合物。前述混合物中的任一个可适用于根据本公开的治疗和疗法，前提是调配物中的活性成分不通过所述调配物失活且所述调配物在生理学上与投予途径兼容且可耐受。也参见鲍德里克p.(baldrickp.)“药物赋形剂的开发：临床前指南的需要。(pharmaceuticalexcipientdevelopment:theneedforpreclinicalguidance.)”调控毒理学与药理学(regul.toxicolpharmacol.)32(2):210-8(2000)；王w.(wangw.)“固体蛋白药物的冻干与开发。(lyophilizationanddevelopmentofsolidproteinpharmaceuticals.)”国际药学杂志(int.j.pharm.)203(1-2):1-60(2000)；查尔曼wn(charmanwn)“脂质、亲脂药物和口服药物递送——一些新兴概念。(lipids,lipophilicdrugs,andoraldrugdelivery-someemergingconcepts.)”药学杂志(jpharmsci.)89(8):967-78(2000)；鲍威尔(powell)等人“用于肠胃外调配物的赋形剂的纲要(compendiumofexcipientsforparenteralformulations)”pda药学与科学杂志(pdajpharmscitechnol.)52:238-311(1998)和其中与医药化学家所熟知的调配物、赋形剂和载剂相关的额外信息的引用。包含本公开结合物的本公开的治疗性调配物用于治疗或缓解与癌症相关联的症状，所述癌症例如(作为非限制性实例)白血病、淋巴瘤、乳癌、结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、神经胶质瘤、肺和支气管癌、结肠直肠癌、胰脏癌、食道癌、肝癌、泌尿膀胱癌、肾脏和肾盂癌、口腔和咽喉癌、子宫体癌和/或黑素瘤。本公开还提供治疗或缓解与癌症相关联的症状的方法。治疗方案可包含如使用标准方法鉴定个体，如罹患癌症(或处于罹患癌症的风险下)的人类患者。包含识别cd19且任选地识别第二标靶的本公开结合物的本公开的治疗性调配物可用于治疗或缓解与自身免疫疾病和/或发炎疾病相关联的症状，所述疾病例如(如)b细胞介导的自身免疫性疾病和/或发炎疾病，包含(作为非限制性实例)全身性红斑性狼疮症(sle)、类风湿性关节炎(ra)、特发性血小板减少性紫癜(itp)、瓦尔登斯特伦氏高γ球蛋白血症、休格连氏综合征、多发性硬化症(ms)和/或狼疮性肾炎。治疗的有效性可结合用于诊断或治疗特定免疫相关病症的任何适合的方法来测定。所述免疫相关病症的一或多个症状的缓解指示结合物提供临床益处。针对例如cd19、肿瘤相关抗原或其它抗原的标靶的结合物可用于与这些标靶的定位和/或定量相关的方法中，如用于测量这些标靶在适当生理学样本内的量、用于诊断方法中、用于使蛋白质成像和其类似者。举例来说，含有抗体衍生的抗原结合结构域的对这些标靶或其衍生物、片段、类似物或同源物中的任一个具有特异性的结合物可用作药理学活性化合物(下文中称为“治疗剂”)。本公开结合物可用于使用标准技术(例如免疫亲和力、色谱法或免疫沉淀)来分离特定标靶。本公开结合物可用于在诊断上监测组织中的蛋白质含量作为临床测试步骤的部分，如以测定给定治疗方案的功效。可通过将抗体与可检测物质偶合(即，以物理方式连接)来促进检测。可检测物质的实例包含各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。适合酶的实例包含辣根过氧化酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；适合辅基复合物的实例包含抗生蛋白链菌素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；适合荧光材料的实例包含伞酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、若丹明、二氯三嗪基氨荧光素、丹磺酰氯或藻红素；发光材料的实例包含鲁米诺(luminol)；生物发光材料的实例包含荧光素酶、荧光素和发光蛋白质；以及适合放射性材料的实例包含125i、131i、35s或3h。本公开的结合物可用作治疗剂。这类药剂通常将用于治疗或预防与个体中给定标靶的异常表达或活化相关联的疾病或病变。将结合物制剂，优选对其标靶抗原具有高特异性和高亲和力的制剂投予到个体，且其通常由于其与标靶结合而具有作用。投予结合物可阻断或抑制或干扰标靶的信号传导功能。投予结合物可阻断或抑制或干扰标靶与其天然结合的内源性配位体的结合。本公开结合物大体上涉及达成治疗性目的所需的量。如上文所提及，这可为抗体与其标靶抗原之间的结合相互作用，在某些情况下，干扰标靶的功能和/或与抗体结合的活性剂的作用。投予所需的量将另外视抗体对其特异性抗原的结合亲和力和/或活性剂的效力而定，且也将视所投予抗体从投予所述抗体的其它个体的从由体积中耗尽的速率而定。本公开结合物的治疗有效剂量的常用范围可为(作为非限制性实例)约0.1mg/kg体重到约50mg/kg体重。常用给药频率可如范围介于每天两次到一周一次。本公开的结合物可以医药组合物的形式投予以用于治疗多种疾病和病症。涉及制备这类组合物的原理和考虑因素以及组分选择的指南提供于如以下中：雷明顿药学科学与实践(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)第19版(阿方索r.根纳罗(alfonsor.gennaro)等人编)马克出版公司(mackpub.co.),宾夕尼亚州伊斯顿:1995；药物吸收增强：概念、可能性、局限性与趋势(drugabsorptionenhancement:concepts,possibilities,limitations,andtrends),哈伍德学术出版社(harwoodacademicpublishers),宾夕尼亚州兰霍恩(langhorne,pa.),1994；和肽与蛋白质药物递送(peptideandproteindrugdelivery)(肠胃外科学的进展(advancesinparenteralsciences),第4卷),1991,m.德克(m.dekker),纽约。调配物也可含有超过一种为所治疗的特定适应症所必需的活性化合物，优选为具有不会对彼此产生不利影响的互补活性的活性化合物。替代地或另外，组合物可包括增强其功能的药剂，例如细胞毒性剂、细胞因子、化学治疗剂或生长抑制剂。这类分子适合地以对预期目的有效的量存在于组合中。活性成分也可包埋于如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊(如，分别为羟基甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)中、胶态药物递送系统(如，脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或巨乳液中。用于活体内投予的调配物优选为无菌的。这容易通过通过无菌过滤膜进行过滤来完成。可制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合实例包含含有抗体的固体疏水性聚合物的半渗透基质，所述基质呈成形物品形式，如膜或微胶囊。持续释放基质的实例包含聚酯、水凝胶(如，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美国专利第3,773,919号)、l-谷氨酸与γ乙基-l-谷氨酸的共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、例如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙立德构成的可注射微球体)的可降解乳酸-乙醇酸共聚物，以及聚-d-(-)-3-羟基丁酸。虽然例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸的聚合物允许持续超过100天释放分子，但某些水凝胶持续较短时间段释放蛋白质。根据本公开的结合物可用作检测样本中给定标靶(或其蛋白质片段)的存在的药剂。在一些实施例中，结合物含有可检测标记。抗体可为多株抗体，或更优选为单克隆抗体。可使用完整抗体或其片段(如fab、scfv或f(ab)2)。术语“生物样本”打算包含从个体分离的组织、细胞和生物流体，以及存在于个体体内的组织、细胞和流体。因此，在术语“生物样本”的用法内包含血液和血液的部分或组分，包含血清、血浆，或淋巴。即，本公开的检测方法可用于检测活体外以及活体内生物样本中的分析物mrna、蛋白质或基因组dna。举例来说，用于检测分析物mrna的活体外技术包含northern杂交和原位杂交。用于检测分析物蛋白质的活体外技术包含酶联结免疫吸附剂分析法(elisa)、蛋白质印迹(westernblot)、免疫沉淀法和免疫荧光法。用于检测分析物基因组dna的活体外技术包含southern杂交。用于进行免疫分析的步骤描述于如以下中：“elisa：理论与实践：分子生物学中的方法(elisa:theoryandpractice:methodsinmolecularbiology)”,第42卷,j.r.克劳瑟(j.r.crowther)(编)人类出版社(humanpress),托托瓦(totowa),新泽西州(nj),1995；“免疫分析(immunoassay)”,e.迪曼蒂斯(e.diamandis)和t.克里斯托谱洛斯(t.christopoulus),学术出版公司,加利福尼亚圣地亚哥,1996；和“酶免疫分析的实践与理论(practiceandtheoryofenzymeimmunoassays)”,p.蒂杰森(p.tijssen),艾思唯尔科学出版社(elseviersciencepublishers),阿姆斯特丹(amsterdam),1985。另外，用于检测分析物蛋白质的活体内技术包含将被标记抗分析物结合物引入个体体内。举例来说，可以用放射性标记物标记抗体，所述放射性标记物在个体体内的存在和位置可以通过标准成像技术检测。医药组合物抗体-药物结合物可用于将活性剂转移到个体的靶细胞以使用制备组合物的任何适合方法治疗个体。在一些方面中，本公开涉及一种包括如本文中所描述的抗体-药物结合物的组合物(如，药物组合物)。本公开的组合物和方法可用于治疗有需要的个体。在某些实施例中，个体为哺乳动物，例如人类，或非人类哺乳动物。当向例如人类的动物投予时，组合物或化合物优选以包括如本公开的化合物和药学上可接受的载剂的医药组合物的形式投予。药学上可接受的载剂为所属领域中所熟知，且包含如水溶液，例如水或生理学缓冲生理盐水，或其它溶剂或媒剂，例如二醇、丙三醇、油(例如橄榄油)，或可注射有机酯。在优选实施例中，当这类医药组合物用于人类投予、尤其用于侵入性投予途径(即，避开通过上皮屏障传输或扩散的途径，例如注射或植入)时，水溶液无热原质，或大体上无热原质。可选择赋形剂如以实现试剂的延迟释放或选择性靶向一或多种细胞、组织或器官。医药组合物可为单位剂型，例如锭剂、胶囊(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒、复原用冻干物、粉末、溶液、糖浆、栓剂、注射剂或其类似物。组合物也可存在于经皮递送系统(如，皮肤贴片)中。组合物也可存在于适用于局部投予的溶液(例如乳液、乳膏或软膏)中。药学上可接受的载剂可含有生理学上可接受的药剂，其如用以稳定例如本公开化合物的化合物、增加其溶解度或增加其吸收。这类生理学上可接受的试剂包含如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化剂，例如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂，低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载剂(包含生理学上可接受的试剂)的选择如视组合物的投予途径而定。制剂或医药组合物可为从乳化药物递送系统或从微乳化药物递送系统。医药组合物(制剂)也可为脂质体或其它聚合物基质，其中可并入如本公开的化合物。脂质体(如，其包括磷脂或其它脂质)为生理学上可接受且可代谢的无毒载剂，其可相对简单地制备和投予。词组“药学上可接受”在本文中是指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。可通过包含如以下的多种投予途径中的任一个向个体投予药物组合物(制剂)：经口(如，如呈水溶液或非水溶液或悬浮液形式的大剂量灌药、锭剂、胶囊(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、散剂、颗粒、涂覆于舌部的糊剂)；通过口腔粘膜(如，舌下)吸收；皮下；经皮(如，呈涂覆于皮肤的贴片形式)；和局部(如，呈涂覆于皮肤的乳膏、软膏或喷雾形式)。化合物也可被调配以进行吸入。在某些实施例中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当投予途径和适用于其的组合物的细节可见于如美国专利第6,110,973号、第5,763,493号、第5,731,000号、第5,541,231号、第5,427,798号、第5,358,970号和第4,172,896号中，以及其中所引用的专利中。调配物宜以单位剂型呈现且可通过制药技术中熟知的任何方法来制备。可与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗的主体、特定投予模式而定。可与载剂材料组合以制备单一剂型的活性成分的量一般将为产生治疗作用的化合物的量。一般来说，这个量(以百分比计)将范围介于约1％到约99％活性成分，优选约5％到约70％，最优选约10％到约30％。制备这些调配物或组合物的方法包含使活性化合物(例如本公开的化合物)与载剂和(任选地)一或多种附属成分缔合的步骤。一般来说，通过使本公开化合物与液体载剂或细粉状固体载剂或两个均一且紧密地缔合且接着(必要时)使产物成形来制备调配物。适于经口投予的本申请案的调配物可呈以下形式：胶囊(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、锭剂、口含锭(使用调味基剂，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干物、散剂、颗粒，或水性或非水性液体中的溶液或悬浮液形式，或水包油或油包水液体乳液形式，或酏剂或糊浆形式，或片剂(使用惰性基剂，例如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口水形式和其类似形式，其各含有预定量的本申请案的化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以药团、舐剂或糊剂的形式投予。为制备用于经口投予的固体剂型(胶囊(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、锭剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒剂和其类似形式)，活性成分与一或多种药学上可接受的载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)，和/或以下中任一个混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如丙三醇；(4)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物；(7)湿润剂，例如鲸蜡醇和丙三醇单硬脂酸酯；(8)吸附剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；(10)复合剂，例如被改质和未被改质的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、锭剂和丸剂的情况下，医药组合物也可包括缓冲剂。也可使用例如乳糖、奶糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇和其类似物的赋形剂将类似类型的固体组合物用作软填充和硬填充明胶胶囊中的填充剂。锭剂可通过任选地与一或多种附属成分一起压缩或成型来制造。可使用粘合剂(如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩锭剂。成型锭剂可通过使被惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物在适合机器中成型来制造。医药组合物的锭剂和其它固体剂型(例如糖衣药丸、胶囊(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒)可任选地刻痕或使用涂层和外壳(例如肠溶衣和医药调配技术中熟知的其它涂层)来制备。其也可被调配以便使用如呈不同比例的羟丙基甲基纤维素提供活性成分于其中的缓慢或受控释放，以提供所要释放特征、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。其可通过(如)通过细菌截留过滤器过滤，或通过并入呈临用前可溶解于无菌水或一些其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物也可任选地含有失透剂且可为任选地具有以延迟方式仅仅或优选在胃肠道某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包含聚合物质和蜡。活性成分也可适当时呈与一或多种上述赋形剂一起的微囊封形式。适用于经口投予的液体剂型包含药学上可接受的乳液、用于复原的冻干物、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；环糊精和其衍生物；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、丙三醇、四氢呋喃醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。除惰性稀释剂之外，经口组合物也可包含佐剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。除活性化合物之外，悬浮液也可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂以及黄蓍胶和其混合物。用于局部或经皮投予的剂型包含散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载剂和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶也可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。除活性化合物之外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾可另外含有习用推进剂，例如氯氟烃和挥发性未被取代的烃，例如丁烷和丙烷。经皮贴片具有提供控制本公开化合物向身体的递送的额外优势。可通过将活性化合物溶解或分散于适当介质中来制造这类剂型。也可使用吸收增进剂来增加化合物通过皮肤的通量。所述流量的速率可通过提供速率控制膜或使化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。如本文中所用的词组“肠胃外投予(parenteraladministration/administeredparenterally)”意指除肠内和局部投予以外，通常通过注射进行的投予模式，且包含(但不限于)静脉内、眼内(例如玻璃体内)、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适于肠胃外投予的医药组合物包括一或多种活性化合物以及一或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，或可在即将使用之前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(其用预期接受者的血液使调配物等渗)或悬浮剂或增稠剂。可用于本公开医药组合物中的适合水性和非水性载剂的实例包含水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇和其类似物)和其适合混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)。可如通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散液的情况下通过维持所需粒度且通过使用表面活性剂来维持适当流动性。这些组合物也可含有佐剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸和其类似物来确保微生物作用的预防。也可能需要在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠和其类似物。另外，可通过包含延迟吸收的药剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来达成可注射医药形式的延长吸收。在一些情况下，为延长药物的效果，需要减缓药物从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。药物吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可视晶体大小和结晶形态而定。替代地，肠胃外投予的药物形式的延迟吸收是通过将药物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。可注射积存形式是通过以例如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物形成目标化合物的微囊封基质而制造。视药物与聚合物的比和所用特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将药物包覆于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备可注射积存调配物。为了在本公开的方法中使用，活性化合物可本身给与或以含有如0.1到99.5％(更优选0.5到90％)活性成分以及药学上可接受的载剂的医药组合物的形式给与。也可通过可再装填或可生物降解装置提供引入方法。近年来已研发和活体内测试用于药物(包含蛋白质生物药物)的受控递送的多种缓慢释放聚合装置。包含可生物降解和不可降解聚合物的多种生物兼容性聚合物(包含水凝胶)可用于形成在特定目标位点持续释放化合物的插入物。医药组合物中活性成分的实际剂量可变化以获得针对具体患者、组合物和投予模式，有效实现所需治疗反应而对患者无毒性的活性成分的量。所选剂量将视多种因素而定，包含：所采用特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性；投予途径；投予时间；所采用特定化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所采用特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料；所治疗患者的年龄、性别、体重、病况、整体健康和先前病史；以及医学技术中熟知的类似因素。一般技术的医师或兽医容易判断和规定所需医药组合物的治疗有效量。举例来说，医师或兽医可以低于实现所要治疗作用所需的水平开始医药组合物或化合物给药，且逐渐增加剂量直到实现所要作用。“治疗有效量”意指足以引起所要治疗作用的化合物浓度。一般理解，化合物的有效量将根据个体的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包含(但不限于)患者病况的严重程度、正进行治疗的病症、化合物的稳定性和必要时与本公开化合物一起投予的另一类型的治疗剂。可通过多次投予试剂来递送较大总剂量。测定疗效和剂量的许多方法为所属领域的技术人员已知(伊塞尔巴赫(isselbacher)等人(1996)哈里森的内科原理(harrison'sprinciplesofinternalmedicine)第13版,1814-1882，其以引用的方式并入本文中)。一般来说，用于本公开组合物和方法中的活性化合物的适合日剂量将为作为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这类有效剂量通常视上述因素而定。必要时，活性化合物的有效日剂量可任选地以单位剂型作为一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量在一天中以适当间隔单独投予。在本公开的某些实施例中，活性化合物可每日投予两次或三次。在优选实施例中，将每日一次投予活性化合物。接受这种治疗的患者为任何有需要的动物，包含灵长类动物(特定来说，人类)，和其它哺乳动物，例如马、牛、猪、绵羊猫以及狗；且一般为家禽和宠物。在某些实施例中，本公开的化合物可单独投予或与另一类型的治疗剂结合投予。本公开包含本公开化合物的药学上可接受的盐在本公开的组合物和方法中的用途。在某些实施例中，本公开的预期盐包含(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施例中，本公开的预期盐包含(但不限于)l-精氨酸、苄苯乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基还原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1h-咪唑、锂、l-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、缓血酸胺和锌盐。在某些实施例中，本公开的预期盐包含(但不限于)na、ca、k、mg、zn或其它金属盐。在某些实施例中，本公开的预期盐包含(但不限于)1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基柳酸、乙酸、己二酸、l-抗坏血酸、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊脂酸(癸酸)、羊油酸(己酸)、羊膻酸(辛酸)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、d-葡糖庚酸、d-葡糖酸、d-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、十二酸、顺丁烯二酸、l-苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、l-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和十一碳烯酸盐。药学上可接受的酸加成盐也可以(例如)与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺和其类似物的各种溶剂合物的形式存在。也可制备这类溶剂合物的混合物。这类溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中所固有或这类溶剂外来。湿润剂、乳化剂和润滑剂(例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和其类似物；(2)油溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲氧苯(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚和其类似物；和(3)金属螯合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸和其类似物。组合物可呈可注射形式，呈液体溶液或悬浮液形式制备。适合于注射的固体形式也可制备为如乳液，或用囊封于脂质体中的抗体-药物结合物制备。抗体-药物结合物可与药学上可接受的载剂组合，所述药学上可接受的载剂包含不诱发对接受载剂的个体有害的抗体产生的任何载剂。适合载剂通常包括代谢缓慢的大分子，如蛋白质、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、脂质凝聚体和其类似物。组合物也可含有稀释剂，如水、生理食盐水、丙三醇和乙醇。其中也可存在辅助物质，如润湿剂或乳化剂、ph缓冲物质和其类似物。组合物可通过注射肠胃外投予，其中这类注射可为皮下或肌肉内注射。在一些实施例中，组合物可投予到肿瘤中。组合物可插入(如，注射)到肿瘤中。其它调配物适合于其它投予形式，例如栓剂或经口投予。口服组合物可以溶液、悬浮液、锭剂、丸剂、胶囊或持续释放调配物的形式投予。组合物可以与剂量和调配物兼容的方式投予。组合物优选包括治疗有效量的抗体-药物结合物。剂量可视待治疗的个体、个体的健康和身体状况、希望保护的程度和其它相关因素而变化。活性成分(如，抗体-药物结合物)的确切量可视医生判断而定。举例来说，可向罹患癌症或肿瘤的患者投予治疗有效量的抗体-药物结合物或含有其的组合物，以治疗癌症或肿瘤。根据本公开的抗体-药物结合物或含有其的组合物可以其药学上可接受的盐或溶剂合物的形式投予。在一些实施例中，根据本公开的抗体-药物结合物或含有其的组合物可与药学上可接受的载剂、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的添加剂一起投予。药学上可接受的盐或溶剂合物、赋形剂和添加剂的有效量和类型可使用标准方法来测量(参见如雷明顿氏医药科学,mackpublishingco.,easton,pa,第18版,1990)。可用于本文中所描述的抗体-药物结合物的药学上可接受的溶剂合物的示范性溶剂合物包含水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。可用于本文中所描述的抗体-药物结合物的药学上可接受的溶剂合物的示范性溶剂合物包含水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。在一些实施例中，本公开涉及一种治疗个体的癌症的方法，其包括向个体投予包括如本文中所描述的抗体-药物结合物的医药组合物。在优选实施例中，个体为哺乳动物。举例来说，个体可选自啮齿动物、兔类动物、猫科动物、犬科动物、猪科动物、绵羊科动物、牛类动物、马科动物和灵长类动物。在某些优选实施例中，个体为人类。可将本公开结合物(在本文中也称为“活性化合物”)和其衍生物、片段、类似物和同源物并入适用于投予的医药组合物中。这类组合物通常包括结合物和药学上可接受的载剂。如本文中所用，术语“药学上可接受的载剂”打算包含与医药投予兼容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗性和吸收延迟剂和类似物。适合载剂描述于最新版雷明顿氏医药科学(领域中的标准参考文本)中，其以引用的方式并入本文中。这类载剂或稀释剂的优选实例包含(但不限于)水、生理盐水、林格氏溶液(ringer'ssolutions)、右旋糖溶液和5％人类血清白蛋白。也可使用脂质体和非水性媒剂，例如不挥发性油。这类介质和药剂用于医药学上的活性物质的用途为所属领域中所熟知。除非任何习知介质或试剂与活性化合物不兼容，否则考虑其在组合物中的用途。也可在组合物中并入补充活性化合物。本公开的医药组合物被调配与其预期投予途径兼容。投予途径的实例包含肠胃外，如静脉内、皮内、皮下、经口(如吸入)、经皮(即，局部)、被粘膜和直肠投予。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包含以下组分：无菌稀释剂，例如注射用水、生理盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(edta)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和张力调节剂，例如氯化钠或右旋糖。可用酸或碱，例如盐酸或氢氧化钠调节ph值。肠胃外制剂可包装于由玻璃或塑料制成的安瓿、抛弃式注射器或多剂量小瓶中。适于可注射使用的医药组合物包含无菌水溶液(在水溶性情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内投予，适合载剂包含生理盐水、抑菌水、cremophoreltm(basf,parsippany,n.j.)或磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在所有情况下，组合物必须为无菌的且流动性应达到存在易注射性的程度。其在制造和存储条件下必须稳定，且必须保护其免遭例如细菌和真菌的微生物的污染作用。载剂可为溶剂或分散介质，其含有如水、乙醇、多元醇(如，丙三醇、丙二醇和液体聚乙二醇和其类似物)，和其适合混合物。可如通过使用例如卵磷脂的包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适当流动性。微生物作用的预防可通过各种抗菌剂和抗真菌剂达成，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗坏血酸、硫柳汞和其类似物。在许多情况下，在组合物中将优选包含等渗剂，如糖、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化钠。可通过将延迟吸收的试剂(如，单硬脂酸铝和明胶)包含在组合物中而实现可注射组合物的延长吸收。可通过如下方法来制备无菌可注射溶液：将适当溶剂中的所需量的活性化合物与上文所列举的成分中的一个或组合合并，视需要接着进行过滤灭菌。一般来说，通过将活性化合物并入含有碱性分散介质和来自以上所列举的成分那些的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌散剂的情况下，制备方法为真空干燥和冷冻干燥，其从其先前被无菌过滤的溶液产生活性成分加任何额外所需成分的散剂。口服组合物一般包含惰性稀释剂或可食用载剂。其可包装于明胶胶囊中或压缩成锭剂。出于经口治疗性投予的目的，活性化合物可与赋形剂合并且以锭剂、糖衣锭或胶囊的形式使用。也可使用适用作漱口剂的流体载剂制备经口组合物，其中流体载剂中的化合物经口施用且漱口并吐掉或吞咽。可包含医药学上兼容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的部分。锭剂、丸剂、胶囊、糖衣锭和其类似物可含有以下成分或具有类似性质的化合物中的任一个：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如褐藻酸、淀粉羟基乙酸钠或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或sterotes；滑动剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。对于通过吸入进行投予，化合物可以气溶胶喷雾的形式从含有适合推进剂(如，例如二氧化碳的气体)的加压容器或分配器或喷雾器递送。全身性投予也可通过被粘膜或经皮方式。对于被粘膜或经皮投予，在调配物中使用适于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂一般为所属领域中已知的，且对于被粘膜投予，包含如清洁剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。被粘膜投予可通过使用被鼻喷雾或栓剂实现。对于经皮投予，将活性化合物调配成软膏、油膏、凝胶或乳膏，如所属领域中一般已知。化合物也可以栓剂(如，具有习知栓剂基质，例如可可豆油和其它甘油酯)或保留灌肠剂的形式制备以用于直肠递送。在一个实施例中，用将保护化合物免于从身体快速消除的载剂来制备活性化合物，所述载剂例如受控释放调配物，包含植入物和微胶囊化递送系统。可使用可生物降解、生物兼容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这类调配物的方法将为所属领域的一般技术人员显而易见的。材料也可商业上获自alzacorporationandnovapharmaceuticals,inc。脂质体悬浮液(包含靶向具有针对病毒抗原的单克隆抗体的被感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载剂。这些物质可根据如如美国专利第4,522,811号中所描述的适合方法来制备。为了易于投药和剂量均一性而按单位剂型来调配经口或肠胃外组合物为尤其有利的。如本文中所用的单位剂型是指适合作为单位剂量用于待治疗的个体的物理个别单元；各单元含有被计算以产生与所需医药载剂结合的所需治疗效果的预定数量的活性化合物。本公开的单位剂型的规格通过以下情况指定且直接视以下情况而定：活性化合物的独特特征和欲达成的特定治疗性效应，和混配用于治疗个体敏感性的这类活性化合物的技术中的固有限制。医药组合物可与投药说明书一起包含于容器、包装或分配器中。本申请案中所提及的所有上述和任何其它公开案、专利和公开专利申请案特定来说以引用的方式并入本文中。在冲突的情况下，以本说明书(包含其特定定义)为主。将在以下实例中进一步描述本公开，所述实例并不限制权利要求书中所描述的本公开的范围。下文中，本公开的构型将通过实例来详细描述，但以下实例仅用以帮助理解本公开。本公开的范围不限于此。此外，除非另外特定描述，否则本说明书中所描述的试剂、溶剂和起始材料可容易地获自商业供货商。实例下表列出贯穿以下实例所使用的缩写：实例实例1：合成抗体-药物结合物实例2：本文中所公开的抗体-药物结合物可通过任何适合方法(包含所属领域中已知的方法)来制备。如参见：i)wo2018/182341，其描述吡咯并苯并二氮呯二聚物和因此抗体-药物结合物的制备；ii)wo2015/182984，其描述包括葡糖醛酸部分的抗体-药物结合物的制备；和iii)wo2018/083535，其描述某些抗cd-19抗体的制备。前述公开案中的每一个的内容以全文引用的方式并入本文中。抗cd19抗体的结淋巴细胞合分析评估本公开的各种抗cd19抗体结合各种人类b淋巴细胞细胞系的能力。特定来说，评估人类igg15f5、7f11、9g8、f6、7f1、和10d8抗cd19抗体结合以下的能力：(i)六种人类b淋巴细胞细胞系：raji、ramos、nalm6、su-dhl6、su-dhl4和mec2，(ii)cd19沉默b细胞系：rajisirna；和阴性细胞系(jurkat)。在4℃下在facs缓冲液(pbs，bsa2％)中制备所有培育。用10％小鼠血清阻断b细胞上的fc受体。测试四个higg1剂量：10、1、0.1和0.01μg/ml。用小鼠抗人类iggfc-pemab检测细胞表面结合higg1。这个研究的结果显示于图1a到1f中。如图1a到1f中所示，尽管具有不同概况和/或不同亲和力，但所有被测试抗cd19抗体结合于所有六种不同b淋巴细胞。举例来说，7f1和10d8与结合于raji细胞相比更加结合于nalm6，而其它抗体显示相反结合概况。所有被测试抗体对cd19具有明显特异性，且所有被测试抗体失去在cd19沉默细胞系rajisirna中结合cd19的能力。所述所述细胞系中无一个结合于阴性细胞系。实例3：抗cd19抗体的交叉反应性分析评估抗cd19抗体结合人类和/或食蟹猕猴cd19的能力。特定来说，评估人类igg15f5、7f11、9g8、f6、7f1和10d8抗cd19抗体结合被食蟹猕猴cd19转染的cho细胞系和阴性对照细胞系(cho)的能力。在4℃下在facs缓冲液(pbs，bsa2％)中制备所有培育。用10％小鼠血清阻断b细胞上的fc受体。测试四个higg1剂量：10、1、0.1和0.01μg/ml。这个研究的结果显示于图2中。9g8抗cd19抗体与食蟹猕猴cd19具有明显交叉反应。抗cd19抗体5f5、7f11和f6也与食蟹猕猴具有轻微交叉反应，如图2中的facs覆层上所见。抗cd19抗体7f1和10d8不结合于被转染chocynocd19细胞。实例4：抗cd19抗体的外周血单核细胞(pbmc)结合分析本公开的各种抗cd19抗体结合各种周边血液单核细胞(pbmc)的能力。测试来自含冷冻等分试样的柠檬酸盐缓冲液的人类和食蟹猕猴pbmc。在30μg/ml和3μg/ml下测试两种剂量的以下人类igg1抗cd19抗体：5f5、7f11、9g8、f6、10d8、7f1，mdx为阳性对照，且称为ni-0801的抗ip-10抗体为阴性对照。用对人类和食蟹猕猴物种两个均具有交叉反应的抗cd20-pe单克隆抗体(mab)、抗cd14-fitcmab和抗cd3-percpmab标记pbmc。用小鼠抗人类iggfc-apcmab检测细胞表面结合higg1。用抗cd20mab对b淋巴细胞群体、用抗cd3对t淋巴细胞群体且用抗cd14对单核细胞群体执行facs选通。这些研究的结果显示于图3a到3f中。如图3c中所示，被测试抗cd19抗体中无一个在30μg/ml的高剂量下结合于人类pbmccd3+。所有被测试抗体显示与如通过由于细胞表面fc受体而结合的阴性对照ni-0801所见相同的单核细胞上的结合水平。如图3a中所示，所有被测试抗cd19抗体结合于人类pbmccd20+，在3μg/ml下可见较小亲和力差。图3c显示所有抗cd19抗体的交叉反应性。结合在人类上比在食蟹猕猴pbmc上高至多十倍，其处于如针对阳性对照mdx所见的相同范围内。实例5：抗cd19抗体9g8的示范性异种移植研究抗cd19ad(9g8)在raji非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkinlymphoma)异种移植模型中的抗肿瘤功效在皮下移植有raji伯基特氏淋巴瘤(burkitt'slymphoma)细胞的免疫缺乏cb17scid小鼠中评估抗cd19(9g8)抗体药物结合物的抗肿瘤活性。7周龄的cb17-scid小鼠(charlesriver)在右侧腹皮下植入(s.c.)有5×106个raji细胞(获自atcc)。在植入后4天通过数字测径规测量肿瘤体积(使用公式tv＝0.5×[长度×宽度2]计算)，且将小鼠分配到不同组(参见下表)，以便获得群组之间的均质平均肿瘤体积(n＝7-8只小鼠/组。d4的平均肿瘤体积：higg1对照6mg/kg：180mm3±63；抗cd19adc0.3mg/kg：187mm3±61；抗cd19adc1mg/kg：200mm3±49；利妥昔单抗6mg/kg：194mm3±63)。同一天，用单剂量的higg1对照(6mg/kg)、0.3或1mg/kg的抗cd19adc或利妥昔单抗(6mg/kg)在尾部静脉中静脉内(i.v.)治疗小鼠。接着每周2次监测小鼠的体重且每周3次监测其肿瘤生长，直到实验端点为止(肿瘤体积＝1500mm3)。动物机构和实验被日内瓦州动物研究委员会(animalresearchcommitteeofgenevacanton)审批通过，且根据瑞士联邦兽医局指南(swissfederalveterinaryofficeguidelines)进行实验。用9g8抗cd19adc治疗的小鼠展现肿瘤生长的消退(图4a到4h)。抗cd19adc(9g8)在ramos非霍奇金淋巴瘤异种移植模型中的抗肿瘤功效在皮下移植有ramos伯基特氏淋巴瘤细胞的免疫缺乏cb-17scid小鼠中评估抗cd19(9g8)抗体药物结合物的抗肿瘤活性。7周龄的cb17-scid小鼠(charlesriver)在右侧腹皮下植入(s.c.)有5×106个ramos细胞(获自atcc)。通过数字测径规每周3次测量肿瘤体积(使用公式tv＝0.5×[长度×宽度2]计算)，且在肿瘤体积达到200-250mm3时募集小鼠进行治疗。将小鼠分配到不同组(参见下表)，以便获得群组之间的均质平均肿瘤体积(n＝7-8只小鼠/组。平均肿瘤体积：higg1对照1mg/kg，注射1次：243mm3±26；抗cd19caax1mg/kg，注射1次：233mm3±18；higg1adc1mg/kg，注射1次：224mm3±20；抗cd19adc0.33mg/kg，注射1次：242mm3±28；抗cd19adc0.66mg/kg，注射1次：234mm3±23；抗cd19adc1mg/kg，注射1次：234mm3±31；抗cd19adc0.33mg/kg，在3周期间每周注射1次：251mm3±25；利妥昔单抗6mg/kg，注射1次：242mm3±31)。在尾部静脉中静脉内(i.v.)注射单剂量或多剂量(仅针对群组抗cd19adc0.33mg/kg1×/周，3周)治疗。接着每周3次监测小鼠的体重且每周3次监测其肿瘤生长，直到实验端点为止(肿瘤体积＝1500mm3)。动物机构和实验被日内瓦州动物研究委员会审批通过，且根据瑞士联邦兽医局指南进行实验。组治疗n剂量注射频率1人类igg1同型对照81mg/kg单次29g8抗cd19caax体81mg/kg单次3非肿瘤特异性人类igg1抗her2-adc81mg/kg单次49g8抗cd19adc81mg/kg单次59g8抗cd19adc80.66mg/kg单次69g8抗cd19adc80.33mg/kg单次79g8抗cd19adc80.33mg/kg3次注射(1×/周)8利妥昔单抗86mg/kg单次9g8抗cd19adc组在第70天呈现肿瘤消退，且所有小鼠存活到第70天(图5a到5b)。接受higg1同型对照、抗cd199g8-caaxab和非肿瘤特异性adc(抗her2)的组显示肿瘤生长，且这些组内的所有小鼠达到肿瘤大小端点。无一个存活到第70天。在用利妥昔单抗治疗的组中，七只小鼠中的四只达到端点，而三只存活到第70天。观测到消极副作用与9g8抗cd19adc的投予无关。实例6：抗cd19抗体9g8的示范性活体外研究通过抗增殖分析评估抗cd19(9g8)抗体-药物结合物的活体外抗肿瘤活性。使用可商购的6种b细胞淋巴瘤癌细胞系dohh-2(dsmz，#acc47)、nalm-6(dsmz，#acc58)、ramos(ecacc，#85030802)、su-dhl-6(atcc，#crl-2959)、wsu-dlcl2(dsmz，#acc575)和wsu-nhl(dsmz，#acc58)。sg2057用作无毒素药物。对于96小时治疗组，在96孔培养板中以2000到10000个/孔接种癌细胞系中的每一个，培育2小时，且接着在0.00025到100nm浓度(5倍连续稀释液)下用药物和adc治疗。96小时后，使用celltiter-glo发光细胞活力分析(promega-g7573)定量活细胞数量。通过下式测定药物和adc的抑制率(inhibitionrate，ir)：ir(％)＝(1-(rlu化合物-rlu空白组)/(rlu对照-rlu空白组))*100％。样本的不同剂量的抑制在excel文件中进行计算，且接着用于绘制抑制曲线并评估相关参数，例如底限(％)、顶限(％)和相对ic50。数据由graphpadprism解释且显示于图6中。计算各实验和治疗的ic50(参见下表)。9g8抗cd19adc的抑制率与无毒素dpbd(sg2057)的抑制率相当。参考文献并入本文中所提及的所有公开案和专利均以引用的方式并入本文中，其引用的程度就如同已特定或个别地将各个别公开案或专利以引用的方式并入本文中一般。在有冲突的情况下，以本申请案(包含本文中的任何定义)为准。等效物尽管已论述本公开的特定实施例，但以上说明为说明性而非限制性的。当回顾本说明书和下文权利要求书时，本公开的许多变化形式对于所属领域的技术人员将变得显而易见。本公开的完整范围以及其等效物的完整范围，和说明书，以及这类变化形式，应参照权利要求书来确定。序列表<110>乐高化学生物科学股份有限公司(legochembiosciences)<120>与抗cd19抗体药物结合物相关的组合物及方法<130>lch-00925(33138.00925)<140><141><150>62/669,183<151>2018-05-09<160>51<170>patentinversion3.5<210>1<211>366<212>dna<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成聚核苷酸<400>1gaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatc60tcctgtaagggttctggatacagctttaccagctactggatcggctgggtgcgccagatg120cccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatac180agcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctac240cttcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagaggtata300agtgggatctacaatttacacggttttgatatctggggccagggaaccctggtcacagtc360tcgagc366<210>2<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<400>2gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu151015serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr202530trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet354045glyileiletyrproglyaspseraspthrargtyrserproserphe505560glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr65707580leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys859095alaargglyileserglyiletyrasnleuhisglypheaspiletrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>3<211>324<212>dna<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成聚核苷酸<400>3gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcacc60atcacttgccgggcaagtcagagcattagcagctatttaaattggtatcagcagaaacca120gggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatca180aggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacct240gaagattttgcaacttactactgtcagcaggcgagcttggacagcccgttgaccttcggc300caagggaccaaggtggaaatcaaa324<210>4<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<400>4aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnserilesersertyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyralaalaserserleuglnserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnalaserleuaspserpro859095leuthrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>5<211>366<212>dna<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成聚核苷酸<400>5gaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatc60tcctgtaagggttctggatacagctttaccagctactggatcggctgggtgcgccagatg120cccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatac180agcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctac240cttcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagaggtgta300agtgggatctacaatttacacggttttgatatctggggccagggaaccctggtcacagtc360tcgagc366<210>6<211>122<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<400>6gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu151015serleulysilesercyslysglyserglytyrserphethrsertyr202530trpileglytrpvalargglnmetproglylysglyleuglutrpmet354045glyileiletyrproglyaspseraspthrargtyrserproserphe505560glnglyglnvalthrileseralaasplysserileserthralatyr65707580leuglntrpserserleulysalaseraspthralamettyrtyrcys859095alaargglyvalserglyiletyrasnleuhisglypheaspiletrp100105110glyglnglythrleuvalthrvalserser115120<210>7<211>324<212>dna<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成聚核苷酸<400>7gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcacc60atcacttgccgggcaagtcagagcattagcagctatttaaattggtatcagcagaaacca120gggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatca180aggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacct240gaagattttgcaacttactactgtcagcagggcatgtgggacaacccgttcaccttcggc300caagggaccaaggtggaaatcaaa324<210>8<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<400>8aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnserilesersertyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyralaalaserserleuglnserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglymettrpaspasnpro859095phethrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>9<211>324<212>dna<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成聚核苷酸<400>9gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcacc60atcacttgccgggcaagtcagagcattagcagctatttaaattggtatcagcagaaacca120gggaaagcccctaagctcctgatctatgctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatca180aggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccatcagcagtctgcaacct240gaagattttgcaacttactactgtcagcagggcaggttcgggtccccgttcaccttcggc300caagggaccaaggtggaaatcaaa324<210>10<211>108<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<400>10aspileglnmetthrglnserproserserleuseralaservalgly151015aspargvalthrilethrcysargalaserglnserilesersertyr202530leuasntrptyrglnglnlysproglylysalaprolysleuleuile354045tyralaalaserserleuglnserglyvalproserargphesergly505560serglyserglythraspphethrleuthrileserserleuglnpro65707580gluaspphealathrtyrtyrcysglnglnglyargpheglyserpro859095phethrpheglyglnglythrlysvalgluilelys100105<210>11<211>372<212>dna<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成聚核苷酸<400>11gaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaaaaagcccggggagtctctgaagatc60tcctgtaagggttctggatacagctttaccagctactggatcggctgggtgcgccagatg120cccgggaaaggcctggagtggatggggatcatctatcctggtgactctgataccagatac180agcccgtccttccaaggccaggtcaccatctcagccgacaagtccatcagcaccgcctac240cttcagtggagcagcctgaaggcctcggacaccgccatgtattactgtgcgagagtctgg300tattacgatttttggagtggggccgatgcttttgatatctggggccagggaaccctggtc360acagtctcgagc372<210>12<211>124<212>prt<213>人工序列<220><223>人工序列的描述：合成多肽<400>12gluvalglnleuvalglnserglyalagluvallyslysproglyglu1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