丙型肝炎病毒肽组合物及其使用方法与流程

交叉引用

本专利申请要求2018年3月16日提交的美国临时专利申请号62/644,140的权益，该专利申请全文以引用方式并入本文。

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引言

丙型肝炎病毒(hcv)是一种血源性病原体，据估计其在全世界感染1.5-2亿人。受hcv感染可为无症状的，并且可有时在不进行医学干预下由患者清除。然而，大多数患者发展成慢性hcv感染，这可能导致肝脏炎症、瘢痕形成，并且甚至导致肝衰竭或肝癌。仅在美国，就有超过3百万人患有慢性感染。

hcv病毒体含有约9.5kb的正义单链rna基因组。该基因组编码具有3,010至3,030个氨基酸的单个多蛋白。该结构蛋白包括形成病毒核衣壳的核心蛋白和两个包膜糖蛋白e1和e2。

基于来自单一基因型1a株(hcv-1)的重组包膜糖蛋白(re1e2)的疫苗保护黑猩猩在同源性和异源性基因型1a(gt1a)病毒攻击后免受慢性感染(综述于houghton,mimmunolrev2011)。据显示，来自经免疫黑猩猩的抗血清表现出体外交叉中和活性(meunier等人(2011)j.infect.dis.204:1186)。用类似抗原在人志愿者中进行了i期临床试验(frey等人(2010)vaccine28:6367)。来自所选择的经疫苗接种个体的抗血清类似地能够在体外中和表达代表所有7个主要hcv基因型的菌株的结构蛋白的嵌合细胞培养源性病毒(hcvcc)(law等人(2013)plosone8:e59776)，并且能够与具有广泛交叉中和活性的众多离散单克隆抗体竞争结合(wong等人(2014)j.virol.88:14278)。

本领域需要用于诱导对hcv的免疫应答的组合物和方法。

技术实现要素：

本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)i)丙型肝炎病毒(hcv)异二聚体多肽，所述hcv异二聚体多肽包括hcve1和e2多肽；ii)hcve1多肽；或iii)hcve2多肽；b)多肽(本文也称为“t细胞表位多肽”或“hcvt细胞表位多肽”)，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，在一些hcv基因型中保守并且通过人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和cd8⁺t细胞表位)；和c)药学上可接受的赋形剂。本公开提供了一种诱导个体中对hcv多肽的免疫应答的方法。本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)多肽，其包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的一个或多个t细胞表位(例如，在一些hcv基因型中保守并且通过人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和cd8⁺t细胞表位)；和b)药学上可接受的赋形剂。

附图说明

图1a-图1c提供了hcv基因型1病毒(具体为代表性hcv1a、1b和1c基因型)的核心-e1-e2编码区的实例的氨基酸序列比对。使用geneious软件v5.6.4对编码区核心-e1-e2的genbank数据库序列进行比对。氨基酸的编号根据菌株np_671941(h77)。共有序列：seqidno:1；avi1a129：seqidno:2；np_671491(h77)：seqidno:3；eu155269：seqidno:4；eu781810：seqidno:5；eu781771：seqidno:6；ab250610：seqidno:7；eu781752：seqidno:8；eu781759：seqidno:9；ef407439：seqidno:10；ef407427：seqidno:11；eu362905：seqidno:12；ef407413：seqidno:13；eu781808：seqidno:14；eu78170：seqidno:15；aj238799(con1)：seqidno:16；aak97744：seqidno:17；af139594：seqidno:18；af176573：seqidno:19；baa19625：seqidno:20；baa25076：seqidno:21；bac54896：seqidno:22；bad91386：seqidno:23；baf46764：seqidno:24；bag30950：seqidno:25；cab41951：seqidno:26；aak95832：seqidno:27；aat69968：seqidno:28；和baa03581：seqidno:29。

图2a-图2c提供了代表性hcv2a和hcv2b亚型的核心-e1-e2编码区的氨基酸序列的比对。使用geneious软件v5.6.4对编码区核心-e1-e2的genbank数据库序列进行比对。所描绘的氨基酸编号根据常见hcv菌株：分别为hcv2a和hcv2b的abo47639(jfh1)和hpcj8g-j8(j8)。ab047639(jfh1)：seqidno:30；ab047645：seqidno:31；af169003：seqidno:32；af169005：seqidno:33；af238482：seqidno:34；ay746460：seqidno:35；hpcpolp：seqidno:36；nc_009823：seqidno:37；hpcj8ghc-j8：seqidno:38；ab030907：seqidno:39；ay232730：seqidno:40；ay232747：seqidno:41；和dq430817：seqidno:42。

图3a-图3c提供了代表性hcv3a、3b和3k基因型的核心-e1-e2编码区的氨基酸序列比对。使用geneious软件v5.6.4对编码区核心-e1-e2的genbank数据库序列进行比对。共有序列：seqidno:43；avi3a177：seqidno:44；yp_0014696：seqidno:45；caa54244：seqidno:46；aac03058：seqidno:47；aay29642：seqidno:48；abd85062：seqidno:49；abd85063：seqidno:50；abd97104：seqidno:51；baa06044：seqidno:52；baa08372：seqidno:53；和baa09890：seqidno:54。

图4a-图4b提供了hcv基因型7a的核心-e1-e2编码区的氨基酸序列。基因型7a的编码区核心-e1-e2的氨基酸序列(分离株qc69；genbank：abn05226.1；seqidno:55)根据参考菌株np_671941(h77)的编号方案显示。

图5a-5c提供了genbank3s7g_a智人(homosapiens)igg1fc：seqidno:56；genbankaan76044智人igg2fc：seqidno:57；genbankaaw65947智人igg3fc：seqidno:58；genbankaaa52770智人igdfc：seqidno:59；genbank0308221a智人igmfc：seqidno:60；genbankp01876智人igafc：seqidno:61；genbankif6a_b智人igefc：seqidno:62；和genbankp01861智人igg4fc：seqidno:63的免疫球蛋白fc区的氨基酸序列。

图6提供了各种t细胞表位多肽在水性缓冲液中的溶解度。tp35-ns3：seqidno:133；tp35-ns3(lys)3：seqidno:302；tp42：seqidno:228；tp45(c-末端cnv用kkk替换)：seqidno:248；tp48：seqidno:254；tp48(lys)3：seqidno:257；和tp50-c：seqidno:148。

图7提供了hcv多肽的氨基酸序列的比对；并且示出了tp50-c、保守mhcii类cd4-特异性hcv表位和保守mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:309-318。

图8提供了hcv多肽的氨基酸序列的比对；并且示出了具有对应hla特异性的tp35-ns3、保守mhcii类cd4-特异性hcv表位、保守mhci类cd8-特异性hcv表位和mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:319-328。

图9提供了hcv多肽的氨基酸序列的比对；并且示出了具有对应hla特异性的tp27、tp42、保守mhcii类cd4-特异性hcv表位、保守mhci类cd8-特异性hcv表位和mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:329-338。

图10提供了hcv多肽的氨基酸序列的比对；并且示出了具有对应hla特异性的tp23、tp45、保守mhcii类cd4-特异性hcv表位、保守mhci类cd8-特异性hcv表位和mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:339-348。

图11提供了hcv多肽的氨基酸序列的比对；并且示出了tp35-ns4、tp48、保守mhcii类cd4-特异性hcv表位和保守mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:349-358。

图12提供了各种t细胞表位多肽的溶解度。tp35-ns3：seqidno:133；tp35-ns3+kkk：seqidno:302；tp42seqidno:228；tp45(-最后3个aa)+kkkseqidno:248；tp45+kkkseqidno:251；tp48seqidno:254；tp48+kkk：seqidno:257；tp50-c：seqidno:148；tp23：seqidno:186；tp23+kkk：seqidno:261；tp27：seqidno:188；tp27+kkk：seqidno:263；tp35-ns4：seqidno:203；和tp35-ns4+kkk：seqidno265。

图13提供了各种t细胞表位多肽的溶解度。tp42：seqidno:228；tp45+kkk：seqidno:251；tp48：seqidno:254。

图14提供了各种t细胞表位多肽的溶解度。tp45+kkk：seqidno:251；tp48：seqidno:254。

图15提供了hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv-3的ns3的一部分的氨基酸序列的比对以及共有序列；并且示出了在tp35-ns3中保守mhcii类cd4-特异性hcv表位和保守mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:359-364。上部条(“100％的共有序列”)指示cd8表位；下部条(“100％”)指示cd4表位。

图16提供了hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv-3的ns3的一部分的氨基酸序列的比对以及共有序列；并且示出了在tp27和tp42中保守mhcii类cd4-特异性hcv表位和保守mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:365-370。标有“100％的5个共有序列”的条指示cd8表位。标有“100％”的条指示cd4表位。

图17提供了hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv-3的ns3的一部分的氨基酸序列的比对以及共有序列；并且示出了在tp50-c中保守mhcii类cd4-特异性hcv表位和保守mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:371-376。标有“100％的5个共有序列”的条指示cd8表位。标有“100％”的条指示cd4表位。

图18提供了hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv-3的ns3的一部分的氨基酸序列的比对以及共有序列；并且示出了在tp35-ns4和tp-48中保守mhcii类cd4-特异性hcv表位和保守mhci类cd8-特异性hcv表位的位置。从上到下：seqidno:377-382。标有“100％的5个共有序列”的条指示cd8表位。标有“100％”的条指示cd4表位。

图19提供了示出报告和预测的表位的群体覆盖率(pc)分析的表。

图20描绘了在小鼠中对本公开的各种t细胞表位多肽的t细胞应答。

图21提供了来自hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv3的指定为tp42、tp42-2、tp27、tp33、tp45和tp23的t细胞表位多肽的氨基酸序列的比对。从上到下：seqidno:383-388。标有“100％的5个共…”或“100％的5个共有…”的条指示cd8表位。标有“100％”的条指示cd4表位。

图22提供了来自hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv3的tp50-ct细胞表位多肽的氨基酸序列的比对；最终共有序列；进行溶解度研究的tp50-c多肽的氨基酸序列(“有序”)；和用于表位预测分析的氨基酸序列(“预测”)。从上到下：seqidno:389-396。

图23提供了来自hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv3的tp35-ns3t细胞表位多肽的氨基酸序列的比对；最终共有序列；进行溶解度研究的tp35-ns3多肽的氨基酸序列(“有序”)；和用于表位预测分析的氨基酸序列(“预测”)。从上到下：seqidno:397-404。

图24提供了来自hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv3的tp42t细胞表位多肽的氨基酸序列的比对；最终共有序列；进行溶解度研究的tp42多肽的氨基酸序列(“有序”)；和用于表位预测分析的氨基酸序列(“预测”)。从上到下：seqidno:405-412。

图25提供了来自hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv3的tp42-2t细胞表位多肽的氨基酸序列的比对；最终共有序列；进行溶解度研究的tp42-2多肽的氨基酸序列(“有序”)；和用于表位预测分析的氨基酸序列(“预测”)。从上到下：seqidno:413-420。

图26提供了来自hcv-1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv3的tp48t细胞表位多肽的氨基酸序列的比对；最终共有序列；进行溶解度研究的tp48多肽的氨基酸序列(“有序”)；和用于表位预测分析的氨基酸序列(“预测”)。从上到下：seqidno:421-428。

图27描绘了tp33t细胞表位多肽(seqidno:279)和tp42-2t细胞表位多肽(seqidno:291)的溶解度数据。

定义

如本文所用，术语“丙型肝炎病毒”(“hcv”)是指丙型肝炎病毒的许多不同基因型和分离株中的任何一种。因此，“hcv”涵盖hcv的许多基因型、亚型或准种中的任一种，包括例如基因型1、2、3、4、6、7等以及亚型(例如1a、1b、2a、2b、3a、4a、4c等)和准种。代表性hcv基因型和分离株包括：hcv-1、h77、j6、con1、分离株1、bk、ec1、ec10、hc-j2、hc-j5；hc-j6、hc-j7、hc-j8、hc-jt、hct18、hct27、hcv-476、hcv-kf、“湖南”、“日本”、“中国台湾”、th、1型、1a型、h77型1b、1c型、1d型、1e型、1f型、10型、2型、2a型、2b型、2c型、2d型、2f型、3型、3a型、3b型、3g型、4型、4a型、4c型、4d型、4f型、4h型、4k型、5型、5a型、6型、6a型和7a型。

术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指哺乳动物，包括但不限于非人灵长类动物(例如猿猴)、马科动物(例如马)、啮齿动物(例如大鼠；小鼠)和人。

如本文所用，关于多肽的术语“经分离”是指多肽处于与所述多肽天然存在所处的环境不同的环境中。可纯化经分离多肽。所谓“经纯化”意指感兴趣的化合物(例如，多肽)已与在自然界中伴随它的组分分离。“经纯化”也可用于指多肽与可在产生所述多肽期间(例如在体外合成期间等)伴随它的组分分离。在一些实施方案中，当多肽(或多肽混合物)按重量计至少60％或至少75％不含与所述多肽天然缔合或在生产期间与其缔合的有机分子时，该多肽(或多肽混合物)为基本上纯的。在一些情况下，多肽为30％至60％纯的。在一些情况下，多肽(或多肽混合物)为按重量计至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯的。例如，在一些情况下，当e1或e2多肽(或e1和e2多肽的混合物)按重量计至少60％或至少75％不含与所述一种或多种多肽天然缔合或在生产期间与其缔合的有机分子时，e1或e2多肽(或e1和e2多肽的混合物，例如e1/e2异二聚体)基本上是纯的。在一些情况下，e1或e2多肽(或e1和e2多肽的混合物)为按重量计至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯的。在一些情况下，当组合物包含e2多肽时，e2多肽为按重量计至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯的。在一些情况下，当组合物包含e1/e2异二聚复合物多肽时，e1/e2异二聚复合物多肽为按重量计至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％纯的。在一些情况下，当组合物包含t细胞表位多肽时，t细胞表位多肽为按重量计至少60％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少99％纯的。

在本文中可互换使用的术语“多核苷酸”和“核酸”是指任何长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合形式。因此，该术语包括但不限于单链、双链或多链dna或rna、基因组dna、cdna、dna-rna杂交体、或包含嘌呤和嘧啶碱基或其他天然的、经化学或生物化学修饰的、非天然或衍生的核苷酸碱基的聚合物。在一些情况下，多核苷酸为rna。在一些情况下，多核苷酸为dna。“多核苷酸”包括并入病毒载体或细菌载体中的核酸。

术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且是指任何长度的氨基酸(其可包括编码和非编码的氨基酸、经化学或生物化学修饰或衍生的氨基酸)的聚合形式，以及具有经修饰的肽骨架的多肽。术语“多肽”包括糖基化多肽。

术语“异源性”是指由源于不同来源的结构定义的两种组分。例如，当“异源性”用于多肽的上下文时，其中多肽包括可源于一种或多种不同多肽的可操作地连接的氨基酸序列，例如在自然界中未可操作地连接至所述多肽的氨基酸序列。作为另一个实例，当组合物包含hcve1/e2异二聚体和“异源性”多肽时，所述“异源性多肽”为除hcve1或hcve2以外的多肽。作为另一个实例，当组合物包含hcve1多肽和“异源性”多肽时，所述“异源性多肽”为除hcve1以外的多肽。作为另一个实例，当组合物包含hcve2多肽和“异源性”多肽时，所述“异源性多肽为除hcve2以外的多肽。作为另一个实例，其中融合多肽包含：a)t细胞表位多肽；和b)异源性融合配偶体多肽，该“异源性融合配偶体多肽”是自然界中未发现与t细胞表位多肽相关的多肽。

“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基被具有类似化学性质(例如电荷或疏水性)的另一个具有侧链(r基团)的氨基酸残基取代的取代。通常，保守氨基酸取代将基本上不改变蛋白质的功能特性。在两个或多个氨基酸序列因保守取代而彼此不同的情况下，可向上调整序列同一性百分比或相似性程度以校正取代的保守性质。进行这种调整的手段是本领域技术人员众所周知的。参见例如，pearson(1994)methodsmol.biol.24:307-331，以引用方式并入本文。具有相似化学性质的侧链并因此构成保守氨基酸取代基团的氨基酸组的实例包括：1)含脂族侧链的氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；2)含脂族羟基侧链的氨基酸：丝氨酸和苏氨酸；3)具有含酰胺侧链的氨基酸：天冬酰胺和谷氨酰胺；4)含芳族侧链的氨基酸：苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；5)具有碱性侧链的氨基酸：赖氨酸、精氨酸和组氨酸；6)具有酸性侧链的氨基酸：天冬氨酸和谷氨酸，以及7)具有含硫侧链的氨基酸：半胱氨酸和蛋氨酸。保守氨基酸取代基团的实例为：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。

在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所述的特定实施方案，因而当然可以改变。还应当理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是旨在进行限制，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。

在提供值的范围时，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则介于该范围上限与下限之间的每个居间值(至下限单位的十分之一)以及该规定范围内的任何其它规定值或居间值均涵盖在本发明的范围内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内并且也涵盖在本发明内，以规定范围内任何明确排除的限值为条件。当规定范围包括一个或两个限值时，排除了那些所包括的限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试，但现在描述优选的方法和材料。本文提及的所有出版物均以引用方式并入本文以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。

必须注意，如本文和所附权利要求书中所用，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一”、“一种(个)”和“所述(该)”包括复数指代物。因此，例如，提及“t细胞表位”包括多个此类表位，并且提及“该e1/e2异二聚体”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种e1/e2异二聚体及其等同物等。还需注意，权利要求书可被起草以排除任何任选元素。同样，该声明旨在作为与权利要求要素的叙述一起使用此类排他性术语如“只”、“仅”等，或使用“否定性”限制的前置基础。

应当理解，为了清楚起见在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合提供。本发明特别地涵盖与本发明有关的实施方案的所有组合，并且在此公开，就如同单独地和明确地公开了每个组合一样。另外，本发明也特别地涵盖各种实施方案及其元素的所有子组合，并且在此公开，就如同每个此类子组合单独地和明确地在此公开一样。

本文所讨论的出版物仅提供其在本申请的提交日期之前的公开内容。本文的任何内容均不应解释为承认本发明无权凭借在先发明而先于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这可能需要独立地确认。

具体实施方式

本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的一个或多个t细胞表位(例如，在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位)；和b)药学上可接受的赋形剂。本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)i)丙型肝炎病毒(hcv)异二聚体多肽，所述hcv异二聚体多肽包括hcve1和e2多肽；ii)hcve1多肽；或iii)hcve2多肽；b)异源性多肽(本文也称为“t细胞表位多肽”或“hcvt细胞表位多肽”)，所述异源性多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位)；和c)药学上可接受的赋形剂。本公开提供了一种诱导个体中对hcv多肽的免疫应答的方法。

本公开的免疫原性组合物在向个体(例如，有需要的个体)施用时诱导个体中对hcv的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向个体(例如，有需要的个体)施用时诱导个体中对hcv的保护性免疫应答。对hcv的保护性免疫应答可包括以下中的一种或两种：i)hcv-特异性t细胞应答，其可包括hcv-特异性cd8⁺t细胞应答和/或hcv-特异性cd4⁺t细胞应答；和ii)产生对hcv的交叉中和抗体。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含作为单独实体(即，彼此不共价连接)的：a)hcve1/e2异二聚体；和b)t细胞表位多肽，其包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含作为单独实体(即，彼此不共价连接)的：a)hcve2多肽；和b)t细胞表位多肽，其包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含作为单独实体(即，彼此不共价连接)的：a)hcve1多肽；和b)t细胞表位多肽，其包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位。

如上所述，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽中的t细胞表位包括在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过在人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位。因此，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异源性多肽包含在一些hcv基因型中保守并且通过在人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的多个(例如2、3、4、5或大于5个)cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位。在一些情况下，t细胞表位多肽包括在hcv基因型亚组中保守的表位。例如，在一些情况下，t细胞表位多肽包括在至少3种hcv基因型中保守的表位。例如，在一些情况下，t细胞表位多肽包括仅在hcv基因型1a、1b和3(但不在例如基因型4、5、6或7)中保守的表位。在一些情况下，由t细胞表位多肽呈递的一个或多个表位在所有hcv基因型中是保守的。t细胞表位多肽可包括：i)在hcv基因型亚组中保守的一个或多个表位；和ii)在所有hcv基因型中保守的一个或多个表位。例如，t细胞表位多肽可包括：i)仅在hcv基因型1a、1b和3(但不在例如基因型4、5、6或7)中保守的一个或多个表位；和ii)在所有hcv基因型中保守的一个或多个表位。

合适的t细胞表位多肽在下面详细描述。t细胞表位多肽可在任何合适的宿主细胞(例如细菌宿主细胞、酵母宿主细胞、昆虫宿主细胞、哺乳动物宿主细胞)中作为单独的多肽表达，然后与e1/e2异二聚体、e2多肽或e1多肽组合，以形成免疫原性组合物。t细胞表位多肽用于引发对多种hcv基因型的广谱cd4⁺和cd8⁺t细胞应答，因为该t细胞表位多肽已被选择为含有在肝炎病毒属的至少一些基因型中高度保守并且在一些情况下可为免疫显性的多个t细胞表位。t细胞表位多肽还含有由在人群体中常见的各种mhc等位基因呈递的t细胞表位。e1/e2抗原也将引发交叉反应性t细胞应答；然而，t细胞表位多肽将引发更广泛的t细胞应答，其与一般人群体中的多种hcv基因型发生交叉反应。已知中和抗体和t细胞反应都可预防hcv；因此，抗原的这种组合，任选地与合适的佐剂(例如as01或mf59或明矾/mpl)一起将优化hcv疫苗的保护作用。

可例如使用化学合成多肽的标准方法化学合成t细胞表位多肽。t细胞表位多肽也可使用重组方式产生。t细胞表位多肽可被单独表达(例如，没有任何异源性多肽附加到其上)，然后常规纯化。另选地，t细胞表位多肽可在由蛋白酶切割位点(例如精确蛋白酶切割位点)分开的免疫球蛋白(ig)fc片段(或其他亲和标签)的下游或上游表达，然后纯化。

一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)hcve1/e2异二聚体、hcve2多肽或hcve1多肽；和/或b)包含t细胞表位的异源性多肽(“t细胞表位多肽”)

本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)t细胞表位多肽(除hcve1或e2多肽以外的多肽)，其包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位)；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该免疫原性组合物包含佐剂。本公开提供了一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：a)i)包括hcve1和e2多肽的hcv异二聚体多肽；ii)hcve1多肽；或iii)hcve2多肽；b)t细胞表位多肽(除hcve1或e2多肽以外的多肽)，其包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位)；和c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该免疫原性组合物包含佐剂。

如上所述，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的t细胞表位多肽中的t细胞表位包括在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过在人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位。因此，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的t细胞表位多肽包含在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守并且通过在人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈递的多个(例如2、3、4、5或大于5个)cd4⁺和/或cd8⁺t细胞表位。在一些情况下，该免疫原性组合物包含佐剂。在一些情况下，存在于本公开的t细胞表位多肽中的cd8表位通过单个hla等位基因(单个hla单倍型)呈递。在一些情况下，存在于本公开的t细胞表位多肽中的cd4表位通过多个不同的hla等位基因(多个不同的hla单倍型)呈递。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对一种或多种hcv基因型的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对一种或多种hcv基因型的免疫应答，其中该免疫应答大于通过施用包含hcve1/e2异二聚体(或e1多肽、或e2多肽)但缺乏异源性多肽的对照组合物诱导的免疫应答。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时增加以下中的一者或两者：a)抗原-特异性增殖t细胞的数量；和b)抗原-特异性细胞因子分泌t细胞的数量。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对hcv特异性的cd8⁺ctl，其中所诱导的hcv-特异性cd8⁺ctl的数量比通过施用对照组合物(例如，包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的组合物；包含e1多肽但缺乏t细胞表位多肽的组合物；包含e2多肽但缺乏t细胞表位多肽的组合物)诱导的hcv-特异性cd8⁺ctl的数量高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍、或大于100倍。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对hcv特异性的cd4⁺t细胞，其中所诱导的hcv-特异性cd4⁺t细胞的数量比通过施用对照组合物(例如，包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的组合物；包含e1多肽但缺乏t细胞表位多肽的组合物；包含e2多肽但缺乏t细胞表位多肽的组合物)诱导的hcv-特异性cd4⁺t细胞的数量高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍、或大于100倍。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导hcv-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的产生，其中hcv-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的数量增加，使得hcv-特异性的总外周cd4⁺和/或cd8⁺t细胞的百分比为0.01％至0.05％、0.05％至0.10％、0.10％至0.125％、0.125％至0.25％、0.25％至0.50％、或0.5％至10％(例如，0.5％至1％、1％至2％、2％至5％、或5％至10％)。在未用免疫原性组合物治疗的对照个体(例如，未受hcv感染的个体)中hcv-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量将是不可检测的。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导hcvns3-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的产生，其中hcvns3-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的数量增加，使得为hcvns3-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的总外周血t细胞(即外周血中cd4⁺t细胞+cd8⁺t细胞的总数量)的百分比为0.01％至10％(例如，0.01％至0.05％、0.05％至0.1％、0.1％至0.25％、0.25％至0.5％、0.5％至1％、1％到2％、2％到5％、或5％到10％)。在未用免疫原性组合物治疗的对照个体(例如，未受hcv感染的个体)中hcvns3-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量将是不可检测的。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导hcvns4-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的产生，其中hcvns4-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的数量增加，使得为hcvns4-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的总外周血t细胞(即外周血中cd4⁺t细胞+cd8⁺t细胞的总数量)的百分比为0.01％至10％(例如，0.01％至0.05％、0.05％至0.1％、0.1％至0.25％、0.25％至0.5％、0.5％至1％、1％到2％、2％到5％、或5％到10％)。在未用免疫原性组合物治疗的对照个体(例如，未受hcv感染的个体)中hcvns4-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量将是不可检测的。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导hcv核心-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的产生，其中hcv核心-特异性cd4⁺t细胞和/或cd8⁺t细胞的数量增加，使得为hcv核心-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的总外周血t细胞(即外周血中cd4⁺t细胞+cd8⁺t细胞的总数量)的百分比为0.01％至10％(例如，0.01％至0.05％、0.05％至0.1％、0.1％至0.25％、0.25％至0.5％、0.5％至1％、1％到2％、2％到5％、或5％到10％)。在未用免疫原性组合物治疗的对照个体(例如，未受hcv感染的个体)中hcv核心-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量将是不可检测的。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时使该个体中hcve1/e2-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量，与通过施用包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的对照组合物在该个体中诱导的hcve1/e2-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量相比，或与在施用该免疫原性组合物之前该个体中hcve1/e2-特异性cd4⁺t细胞和cd8⁺t细胞的数量相比，增加至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍、或大于100倍。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对hcv特异性的辅助t淋巴细胞(例如，cd4⁺t细胞)，其中所诱导的hcv-特异性辅助t淋巴细胞的数量与通过施用包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的对照组合物诱导的hcv-特异性辅助t细胞的数量相比、或与在施用该免疫原性组合物之前该个体中hcv-特异性cd4⁺t细胞的数量相比高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍、或大于100倍。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对hcv特异性的抗体，其中所诱导的hcv-特异性抗体的水平至少与通过施用包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的对照组合物诱导的hcv-特异性抗体的水平一样高。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对hcv特异性的抗体，其中所诱导的hcv-特异性抗体的水平至少等同于通过施用包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的对照组合物诱导的hcv-特异性抗体的水平，或等同于在施用该免疫原性组合物之前该个体中hcv-特异性抗体的水平。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导对hcv特异性的抗体，其中所诱导的hcv-特异性抗体的水平与通过施用包含hcve1/e2异二聚体但缺乏t细胞表位多肽的对照组合物诱导的hcv-特异性抗体的水平相比、或与在施用该免疫原性组合物之前该个体中hcv-特异性抗体的水平相比高至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少75％、至少100％(或2倍)、至少2.5倍、至少5倍、至少7.5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍、或大于100倍。

本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时诱导个体中对一种或多种hcv基因型的免疫应答(例如细胞免疫应答)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型1的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型2的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型3的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型1和hcv基因型3的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型1、hcv基因型2和hcv基因型3的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型1、hcv基因型2、hcv基因型3和hcv基因型7的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型1、hcv基因型2、hcv基因型3、hcb基因型4、hcv基因型5、hcv基因型6和hcv基因型7的免疫应答。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物在向有需要的个体施用时在该个体中诱导对hcv基因型1、hcv基因型2、hcv基因型3、hcv基因型4、hcv基因型5和hcv基因型6的免疫应答。

t细胞表位多肽

适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽表现出以下特征中的一者或多者：1)呈现免疫显性表位；2)呈现在两种或更多种不同hcv基因型之间或之中保守的表位；3)通过在人群体中常见的人白细胞抗原(hla)等位基因呈现；4)通过化学合成的良好产率；和5)在缓冲水溶液中良好的溶解度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽呈现1、2、3、4、5或5至10个由除e1和e2以外的hcv多肽呈现的不同表位。在一些情况下，该表位是免疫显性表位。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽呈现一个或多个在两种或更多种hcv基因型之间或之中保守的表位。例如，在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽呈现1、2、3、4、5或5至10个在hcv基因型1和hcv基因型3之间保守的表位。作为另一个实例，在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽呈现1、2、3、4、5或5至10个在hcv基因型1和hcv基因型2之间保守的表位。作为另一个实例，在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽呈现1、2、3、4、5或5至10个在hcv基因型1、2、3之中保守的表位。作为另一个实例，在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽呈现1、2、3、4、5或5至10个在hcv基因型1、2、3和6之中保守的表位。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽通过在人群体中常见的一个或多个hla等位基因呈现。此类等位基因的实例描述于实施例1中。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽可使用标准方法(例如，固相肽合成(spps)方法)化学合成，其中产率为至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或大于98％。在一些情况下，产率为95％。在一些情况下，产率为96％。在一些情况下，产率为97％。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽在缓冲水溶液中表现出溶解度。作为一个非限制性实例，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽在以下缓冲液(“e1e2”缓冲液)中表现出至少1mg/ml的溶解度：10mm柠檬酸钠、250mmnacl、1mm乙二胺四乙酸(edta)、0.1％非离子洗涤剂tween80(ph6.0)。例如，肽tp35-ns3和tp50c以至少1mg/ml的浓度可溶于e1e2缓冲液中。肽tp35-ns3和tp50c以至少1mg/ml的浓度可溶于e1e2缓冲液中，而无需添加二甲基亚砜(dms)。各种t细胞表位多肽的溶解度示于图6和图12-14中。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽以至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少50μg/ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少250μg/ml、至少500μg/ml、至少750μg/ml或至少1mg/ml的浓度可溶于e1e2缓冲液中。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽在冻干t细胞表位多肽后在e1e2缓冲液中表现出良好的溶解度；换句话讲，在一些情况下，将t细胞表位多肽冻干，然后在e1e2缓冲液中重构，其中重构后t细胞表位多肽在e1e2缓冲液中表现出良好的溶解度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽在水中表现出良好的溶解度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽以至少25μg/ml、至少30μg/ml、至少35μg/ml、至少50μg/ml、至少75μg/ml、至少100μg/ml、至少250μg/ml、至少500μg/ml、至少750μg/ml或至少1mg/ml的浓度可溶于水中。

在一些情况下，存在于t细胞表位多肽中的t细胞表位可以两种肽片段提供。例如，对于tp35-ns3或tp50c，可使用两种较短的肽的混合物。肽片段可部分重叠(例如，重叠2至10个氨基酸)或不重叠。肽片段可具有18个氨基酸至30个氨基酸的长度，例如可具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa、27个aa、28个aa、29个aa或30个aa的长度。

适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽可包括与一个或多个例如在图7-11中的一者中指定为“共有”的氨基酸(例如标记为“共有”并对应于tp35-ns3、tp50c、tp23、tp27、tp35-ns4、tp42、tp45或tp48的氨基酸序列(图7-11中的空心条))相比保守的氨基酸取代。具有保守氨基酸取代的tp35-ns3、tp50c、tp23、tp27、tp35-ns4、tp42、tp45和tp48氨基酸序列的实例提供于图7至图11中。

如下文详细描述的，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8和/或cd4表位。cd8和cd4表位的实例在下文描述，并在图7-11中描绘。在图7-11中，带有右斜斜线标记的条表示保守的mhci类cd8-特异性hcv表位；带有左斜斜线标记的条表示保守的mhcii类cd4-特异性hcv表位；点画条表示具有对应hla特异性的mhci类cd8-特异性hcv表位。标有“<5％”的点画条指示在美国群体中最不常见的hla等位基因(小于5％)；其余的点画条指示在美国群体中hla频率＞5％。所示的对应等位基因是：hla-a01:01；hla-a02:01；hla-a03:01；hla-a24:02；hla-b08:01；和hla-c03:03。

本领域技术人员知道“锚定”氨基酸位置，即，对于各种hla等位基因在特定cd8表位(结合hlai类)中更可能保守的氨基酸位置。例如，在包含cd8表位(并结合hlai类)的9个氨基酸的肽中，残基2和9可能是“锚定”氨基酸，因此对于hla等位基因hla-a01:01、hla-a02:01、hla-a03:01和hla-a24:02可能是保守的。

tp35-ns3

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133；本文也称为“tp35-ns3”)；其中该t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpx1ayx2x3qgyx4vlvlnpsvaatlgfgx5x6x7sx8(seqidno:134)，其中x1为a或v；x2为a或v；x3为a或s；x4为k或n；x5为a或s；x6为y或f；x7为m或l；并且x8为k或r；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpvayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaylsk(seqidno:135)；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpaayasqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:136)；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpaayvaqgynvlvlnpsvaatlgfgsfmsr(seqidno:137)；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsr(seqidno:138)；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpaayasqgykvlvlnpsvaatlgfgsymsk(seqidno:139)；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kstkvpaayasqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:136)；其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽可包括cd8表位，例如具有氨基酸序列ayx1x2qgyx3vl(seqidno:140)的10个连续氨基酸链段，其中x1为a或v；x2为a或s；并且x3为k或n；和/或具有氨基酸序列atlgfgx1x2x3sx4(seqidno:141)的11个连续氨基酸链段，其中x1为a或s；x2为y或f；x3为m或l；并且x4为k或r。在一些情况下，该cd8表位为具有氨基酸序列ayaaqgykvl(seqidno:142)的10个连续氨基酸链段。在一些情况下，该cd8表位为具有氨基酸序列ayasqgykvl(seqidno:187)的10个连续氨基酸链段。在一些情况下，该cd8表位为具有氨基酸序列ayvaqgynvl(seqidno:143)的10个连续氨基酸链段。适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽可包括cd8表位，例如具有氨基酸序列ayaaqgykvl(seqidno:142)的10个连续氨基酸链段和/或具有氨基酸序列atlgfgaymsk(seqidno:144)的11个连续氨基酸链段。适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽可包括：i)具有氨基酸序列ayaaqgykvl(seqidno:142)的10个连续氨基酸链段；ii)具有氨基酸序列atlgfgaymsk(seqidno:144)的11个连续氨基酸链段。

适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽可包括cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：vlvlnpsvaatlgfg(seqidno:145)。

适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽可包括：i)cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：vlvlnpsvaatlgfg(seqidno:145)；ii)第一cd8表位，例如具有氨基酸序列ayx1x2qgyx3vl(seqidno:140)的10个连续氨基酸链段，其中x1为a或v；x2为a或s；并且x3为k或n；和iii)第二cd8表位，例如具有氨基酸序列atlgfgx1x2x3sx4(seqidno:141)的11个连续氨基酸链段，其中x1为a或s；x2为y或f；x3为m或l；并且x4为k或r。适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns3t细胞表位多肽可包括：i)cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：vlvlnpsvaatlgfg(seqidno:145)；ii)第一cd8表位，例如具有氨基酸序列ayaaqgykvl(seqidno:142)的10个连续氨基酸链段；和iii)第二cd8表位，例如具有氨基酸序列atlgfgaymsk(seqidno:144)的11个连续氨基酸链段。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)；并且具有35个氨基酸至40个氨基酸(例如35个氨基酸(aa)、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa或40个aa)的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)；并且具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)；并且具有35个氨基酸的长度。

在一些情况下，合适的t细胞表位多肽是具有从n-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸和/或从c-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸的tp35-ns3多肽。因此，例如，合适的t细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：paayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:146)；并且具有30个氨基酸的长度。作为另一个实例，合适的t细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfg(seqidno:147)；并且具有30个氨基酸的长度。

tp50-c

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)；本文也称为“tp50c”)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyx1lprrgprlgvrx2trkx3sersqprgrrqx4ipkx5x6x7x8x9gx10x11wx12x13pgyp(seqidno:149)，其中x1为l或v；x2为a或g；x3为t或s；x4为p或r；x5为a或d；x6为r或a；x7为r、q或s；x8为s或p；x9为e、t或q；x10为r或k；x11为s、t、h或a；x12为a或g；并且x13为q或k；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyx1lprrgprlgvrx2trkx3sersqprgrrqx4ipkx5x6x7x8x9gx10x11wx12x13pgyp(seqidno:149)，其中x1为l或v；x2为a；x3为t；x4为p；x5为a或d；x6为r；x7为r或q；x8为s或p；x9为e或t；x10为r或k；x11为s、t、h或a；x12为a或g；并且x13为q或k；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrpegrtwaqpgyp(seqidno:150)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrpegrawaqpgyp(seqidno:151)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkdrrstgkswgkpgyp(seqidno:152)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkdrrstgkswgkpgyp(seqidno:152)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyvlprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:153)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrptgrswgqpgyp(seqidno:154)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarqptgrhwaqpgyp(seqidno:155)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvrttrkssersqprgrrqripkaassqgkawgkpgyp(seqidno:156)；其中该t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa或50个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp50-ct细胞表位多肽可包括一个或多个cd4表位，例如以下中的一者或多者：i)具有以下氨基酸序列的约25个连续氨基酸链段：rrgprlgvratrktsersqprgrrq(seqidno:157)或rrgprlgvrgtrkssersqprgrrq(seqidno:158)；ii)具有以下氨基酸序列的约24个连续氨基酸链段：ratrktsersqprgrrqpipkarr(seqidno:159)、或rgtrkssersqprgrrqripkaaq(seqidno:160)、或ratrktsersqprgrrqpipkarq(seqidno:161)、或ratrktsersqprgrrqpipkdrr(seqidno:162)；或iii)具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：rrqpipkarrsegrswaqpg(seqidno:163)、或rrqpipkarpsegrtwaqpg(seqidno:164)、或rrqpipkarrpegrawaqpg(seqidno:165)、或rrqpipkdrrstgkswgkpg(seqidno:166)、或rrqpipkdrrstgkswgkpg(seqidno:167)、或rrqpipkarrptgrswgqpg(seqidno:168)、或rrqpipkarqptgrhwaqpg(seqidno:169)、rrqripkaassqgkawgkpg(seqidno:170)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)；并且具有50个氨基酸至约60个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)；并且具有50个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)；并且具有50个氨基酸的长度。

tp23

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186；本文也称为“tp23”)；其中该t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：dvvvx1x2tdalmtgx3tgdfdsvid(seqidno:171)，其中x1为v或c；x2为a或s；并且x3为f或y；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgytgdfdsvid(seqidno:172)；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：dvvvcatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:173)；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：dvvvcstdalmtgftgdfdsvid(seqidno:174)；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：dvvvcatdalmtgytgdfdsvid(seqidno:175)；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8表位，例如以下中的一者或两者：i)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：atdalmtgf(seqidno:176)、或stdalmtgf(seqidno:177)、或atdalmtgy(seqidno:178)；或ii)具有氨基酸序列gftgdfdsv(seqidno:179)或gytgdfdsv(seqidno:180)的约9个连续氨基酸链段。

适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽可包括一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：atdalmtgftgdfds(seqidno:181)、或stdalmtgftgdfds(seqidno:182)、或atdalmtgytgdfds(seqidno:183)、或almtgftgdfdsvid(seqidno:184)、或almtgytgdfdsvid(seqidno:185)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp23t细胞表位多肽包括：a)一个或多个cd8表位，例如以下中的一者或两者：i)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：atdalmtgf(seqidno:176)、或stdalmtgf(seqidno:177)、或atdalmtgy(seqidno:178)；或ii)具有氨基酸序列gftgdfdsv(seqidno:179)或gytgdfdsv(seqidno:180)的约9个连续氨基酸链段；和b)一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：atdalmtgftgdfds(seqidno:181)、或stdalmtgftgdfds(seqidno:182)、或atdalmtgytgdfds(seqidno:183)、或almtgftgdfdsvid(seqidno:184)、或almtgytgdfdsvid(seqidno:185)。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物仅包括t细胞表位多肽，该t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186；“tp23”)；其中t细胞表位多肽具有23个氨基酸至30个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有23个氨基酸(aa)、24个aa、25个aa、26个aa、27个aa、28个aa、29个aa或30个aa的长度)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)；并且具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)；并且具有23个氨基酸的长度。

tp27

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188；本文也称为“tp27”)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3x4kggrhlifchskkkcdex5ax6x7lx8(seqidno:189)，其中x1为l或i；x2为e、a、s、v或q；x3为q、t、y、f或l；x4为i或l；x5为l或i；x6为a、k或s；x7为k、q或a；并且x8为t、r或s；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：levikggrhlifchskkkcdelaaklv(seqidno:190)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ietikggrhlifchskkkcdelaakls(seqidno:191)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：lsyikggrhlifchskkkcdelaaalr(seqidno:192)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：lafikggrhlifchskkkcdelaalr(seqidno:193)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：iaqlkggrhlifchskkkcdeiasklr(seqidno:195)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：lelikggrhlifchskkkcdelaqlt(seqidno:196)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：lxlikggrhlifchskkkcdelakqlt(seqidno:197)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：leyikggrhlifchskkkcdelakqlt(seqidno:198)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：lqhikggrhlifchskkkcdelagklt(seqidno:199)；其中该t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有22个氨基酸(aa)、23个aa、24个aa、25个aa、26个aa或27个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8表位，例如以下中的一者或两者：i)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽包括以下cd8表位：i)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)。

适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽可包括一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：kggrhlifchskkkcd(seqidno:202)或具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：grhlifchskk(seqidno:244)。

适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽可包括：a)以下cd8表位：i)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；和ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)；和b)以下cd4表位：具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：grhlifchskk(seqidno:244)。适于包括在本公开的组合物中的tp27t细胞表位多肽可包括：a)以下cd8表位：i)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；和ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)；和b)以下cd4表位：具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：kggrhlifchskkkcd(seqidno:202)。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物仅包括t细胞表位多肽，该t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188；“tp27”)；其中该t细胞表位多肽具有27个氨基酸至34个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有27个氨基酸(aa)、28个aa、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa或34个aa的长度)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)；并且具有27个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)；并且具有27个氨基酸的长度。

tp35-ns4

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少20％(例如，至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203；本文也称为“tp35-ns4”)；其中该t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10(seqidno:204)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；并且x10为v或i；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10(seqidno:204)，其中x1为i或v；x2为l；x3为r；x4为v或i；x5为p或q；x6为g或a；x7为a；x8为v或t；x9为s或a；并且x10为v；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvapthyv(seqidno:205)；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgqgegavqwmnrliafasrgnhvapthyv(seqidno:206)；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：vlrrhigpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:207)；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpaegatqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:208)；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：iikrhtgtsegvtqwmnrliafasrgnhvspthyi(seqidno:209)；其中该tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度(例如，该t细胞表位多肽具有28个氨基酸(aa)、29个aa、30个aa、31个aa、32个aa、33个aa、34个aa或35个aa的长度)。在一些情况下，该tp35-ns4t细胞表位多肽具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8表位，例如具有以下氨基酸序列的约16个连续氨基酸链段：egavqwmnrliafasr(seqidno:210)、或egatqwmnrliafasr(seqidno:211)、或egvtqwmnrliafasr(seqidno:212)；或具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：wmnrliafa(seqidno:213)。

适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽可包括一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：rhvgpgegavqwmnr(seqidno:214)、或rhvgqgegavqwmnr(seqidno:215)、或rhigpgegavqwmnr(seqidno:216)、或rhvgpaegatqwmnr(seqidno:217)、或rhtgtsegvtqwmnr(seqidno:218)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：hvgpgegavqwmnrliafas(seqidno:219)、或hvgqgegavqwmnrliafas(seqidno:220)、或higpgegavqwmnrliafas(seqidno:221)、或hvgpaegatqwmnrliafas(seqidno:222)、或htgtsegvtqwmnrliafas(seqidno:223)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：gavqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:224)、或gavqwmnrliafasrgnhva(seqidno:225)、或gatqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:226)、或gvtqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:227)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp35-ns4t细胞表位多肽包括：a)一个或多个cd8表位，例如具有以下氨基酸序列的约16个连续氨基酸链段：egavqwmnrliafasr(seqidno:210)、或egatqwmnrliafasr(seqidno:211)、或egvtqwmnrliafasr(seqidno:212)；或具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：wmnrliafa(seqidno:213)；和b)一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：rhvgpgegavqwmnr(seqidno:214)、或rhvgqgegavqwmnr(seqidno:215)、或rhigpgegavqwmnr(seqidno:216)、或rhvgpaegatqwmnr(seqidno:217)、或rhtgtsegvtqwmnr(seqidno:218)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：hvgpgegavqwmnrliafas(seqidno:219)、或hvgqgegavqwmnrliafas(seqidno:220)、或higpgegavqwmnrliafas(seqidno:221)、或hvgpaegatqwmnrliafas(seqidno:222)、或htgtsegvtqwmnrliafas(seqidno:223)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：gavqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:224)、或gavqwmnrliafasrgnhva(seqidno:225)、或gatqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:226)、或gvtqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:227)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)；并且具有35个氨基酸至40个氨基酸(例如35个氨基酸(aa)、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa或40个aa)的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)；并且具有35个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)；并且具有35个氨基酸的长度。

tp42

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)；并且具有33个氨基酸至约50个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa、42个aa或42个aa至50个aa)的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)；并且具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)；并且具有42个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13(k)n(seqidno:229)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r或s；并且x13为g或s，其中n为2至10的整数，并且其中tp42t细胞表位多肽具有34个氨基酸至52个氨基酸(例如34个氨基酸(aa)、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa、50个aa、51个aa、或52个aa的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13kkk(seqidno:230)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r或s；并且x13为g或s。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13(k)n(seqidno:229)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f、v或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r、v或s；并且x13为g或s，其中n为2至10的整数，并且其中tp42t细胞表位多肽具有34个氨基酸至52个氨基酸(例如34个氨基酸(aa)、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、48个aa、49个aa、50个aa、51个aa、或52个aa的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13kkk(seqidno:230)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f、v或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r、v或s；并且x13为g或s。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有45个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)并且具有45个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13(seqidno:232)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r或s；并且x13为g或s；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：sttgeipfygkaiplevikggrhlifchskkkcdelaaklva(seqidno:233)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：sntgeipfygkaipietikggrhlifchskkkcdelaaklsg(seqidno:234)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gqegeipfygraiplsyikggrhlifchskkkcdelaaalrg(seqidno:235)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ghegeipfygkaiplafikggrhlifchskkkcdelaalrg(seqidno:236)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gsegeipfygkaipiaqlkggrhlifchskkkcdeiasklrg(seqidno:237)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：pttgeipfygkaiplelikggrhlifchskkkcdelaqlts(seqidno:238)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：psegeipfygraiplxlikggrhlifchskkkcdelakqlts(seqidno:239)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：pttgeipfygkaipleyikggrhlifchskkkcdelakqlts(seqidno:240)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：gndgeipfygkaiplqhikggrhlifchskkkcdelagklts(seqidno:241)；其中该tp42t细胞表位多肽具有33个氨基酸至42个氨基酸(例如33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、37个aa、38个aa、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa)的长度。在一些情况下，该tp42t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8表位，例如以下中的一者或多者：i)具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：fygx1aipx2x3x4x5(seqidno:242)，其中x1为k或r；x2为l或i；x3为e、s、a、q或v；x4为q、t、y、f、l或h；并且x5为i或l；ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；和iii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽包括以下cd8表位：i)具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：fygkaipleqi(seqidno:243)；ii)ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；和iii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)。

适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽可包括一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：kggrhlifchskkkcd(seqidno:202)或具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：grhlifchskk(seqidno:244)。

适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽可包括：a)以下cd8表位：i)具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：fygkaipleqi(seqidno:243)；ii)ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；和iii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)；和b)以下cd4表位：具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：grhlifchskk(seqidno:244)。适于包括在本公开的组合物中的tp42t细胞表位多肽可包括：a)以下cd8表位：i)具有以下氨基酸序列的约11个连续氨基酸链段：fygkaipleqi(seqidno:243)；ii)ii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：lifchskkk(seqidno:200)；和iii)具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：hskkkcdel(seqidno:201)；和b)以下cd4表位：具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：kggrhlifchskkkcd(seqidno:202)。

在一些情况下，合适的t细胞表位多肽是具有从n-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸和/或从c-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸的tp42多肽。因此，例如，合适的t细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:245)；并且具有37个氨基酸的长度。作为另一个实例，合适的t细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdela(seqidno:246)；并且具有37个氨基酸的长度。

tp45

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnv(seqidno:247)；并且具有45个氨基酸至约50个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnv(seqidno:247)；并且具有45个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnv(seqidno:247)；并且具有45个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidkkk(seqidno:248)；并且具有45个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp45t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2avax3yrgx4dvx5x6ipx7x8gdvvvx9x10tdalmtgx11tgdfdsvidx12x13x14(k)n(seqidno:249)，其中x1为l或v；x2为n或t；x3为y或f；x4为l或v；x5为s或a；x6为v或i；x7为t或a；x8为s、q或t；x9为v或c；x10为a或s；x11为f或y；x12为c或k；x13为n或k；并且x14为v或k，其中n为2至10的整数，并且其中该tp45t细胞表位多肽具有36个氨基酸至55个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp45t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2avax3yrgx4dvx5x6ipx7x8gdvvvx9x10tdalmtgx11tgdfdsvidx12x13x14kkk(seqidno:250)，其中x1为l或v；x2为n或t；x3为y或f；x4为l或v；x5为s或a；x6为v或i；x7为t或a；x8为s、q或t；x9为v或c；x10为a或s；x11为f或y；x12为c或k；x13为n或k；并且x14为v或k；其中该tp45t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp45t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)并且具有48个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp45t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2avax3yrgx4dvx5x6ipx7x8gdvvvx9x10tdalmtgx11tgdfdsvidx12x13x14(seqidno:252)，其中x1为l或v；x2为n或t；x3为y或f；x4为l或v；x5为s或a；x6为v或i；x7为t或a；x8为s、q或t；x9为v或c；x10为a或s；x11为f或y；x12为c或k；x13为n或k；并且x14为v或k；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp45t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2avax3yrgx4dvx5x6ipx7x8gdvvvx9x10tdalmtgx11tgdfdsvidx12x13x14(seqidno:252)，其中x1为l；x2为n；x3为y；x4为l；x5为s；x6为v；x7为t；x8为s、q或t；x9为v或c；x10为a；x11为f或y；x12为k；x13为k；并且x14为k；其中tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度(例如，t细胞表位多肽具有18个氨基酸(aa)、19个aa、20个aa、21个aa、22个aa或23个aa的长度)。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽具有23个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp23t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，合适的t细胞表位多肽是具有从n-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸和/或从c-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸的tp45多肽。因此，例如，在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:253)；并且具有43个氨基酸的长度。例如，在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:253)；并且具有43个氨基酸的长度。

tp48

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:254)；并且具有48个氨基酸至约55个氨基酸的长度，或具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa、或48个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:254)；并且具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:254)；并且具有48个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19l(k)n(seqidno:255)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；x10为v或i；x11为p、t、a或q，x12为e或d；x13为s、t或d；x14为s或a；x15为a、q、r或k；x16为r、k或x；x17为t或m；x18为q、a、t或g；并且x19为i、l或v，其中n为2至10的整数，并且其中该tp48t细胞表位多肽具有38个氨基酸至58个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19lkkk(seqidno:256)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；x10为v或i；x11为p、t、a或q，x12为e或d；x13为s、t或d；x14为s或a；x15为a、q、r或k；x16为r、k或x；x17为t或m；x18为q、a、t或g；并且x19为i、l或v，其中该tp48t细胞表位多肽具有51个氨基酸的长度。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽包含氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19l(seqidno:266)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；x10为v或i；x11为p、t、a或q，x12为e或d；x13为s、t或d；x14为s或a；x15为a、q、r或k；x16为r、k或x；x17为t或m；x18为q、a、t或g；并且x19为i、l或v；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19l(seqidno:266)，其中x1为i或v；x2为l；x3为r；x4为v或i；x5为p或q；x6为g或a；x7为a；x8为v或t；x9为s或a；x10为v；x11为p、t或a；x12为e；x13为s或t；x14为s或a；x15为a、q或r；x16为r或k；x17为t；x18为q、a或t；并且x19为i、l或v；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtail(seqidno:267)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtqil(seqidno:268)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvapthyvtesdasqrvtqll(seqidno:269)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgqgegavqwmnrliafasrgnhvapthyvaesdasqrvtqvl(seqidno:270)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtall(seqidno:271)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtqil(seqidno:268)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：vlrrhigpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpetdasakvtqll(seqidno:272)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpaegatqwmnrliafasrgnhvspthyvpetdasrxvttil(seqidno:273)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：iikrhtgtsegvtqwmnrliafasrgnhvspthyiqdddaskrvmgil(seqidno:274)；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

在一些情况下，适于包括在本公开中的tp48t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpaegatqwmnrliafasrgnhvspthyvpetdasrxvttil(seqidno:273)，其中x为r或k；其中该tp48t细胞表位多肽具有40个氨基酸至约48个氨基酸的长度(例如，具有40个氨基酸(aa)、41个aa、42个aa、43个aa、44个aa、45个aa、46个aa、47个aa或48个aa长度)。在一些情况下，该tp48t细胞表位多肽具有48个氨基酸的长度。在一些情况下，该t细胞表位多肽为融合多肽的一部分，如下文详细所述。

适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8表位，例如具有以下氨基酸序列的约16个连续氨基酸链段：egavqwmnrliafasr(seqidno:210)、或egatqwmnrliafasr(seqidno:211)、或egvtqwmnrliafasr(seqidno:212)；或具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：wmnrliafa(seqidno:213)；或具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：pthyx1x2x3x4dax5x6x7vx8(seqidno:276)，其中x1为v或i；x2为p、t、a或q，x3为e或d；x4为s、t或d；x5为s或a；x6为a、q、r或k；x7为r、k或x；并且x8为t或m。

适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽可包括一个或多个cd8表位，例如具有以下氨基酸序列的约16个连续氨基酸链段：egavqwmnrliafasr(seqidno:210)、或egatqwmnrliafasr(seqidno:211)、或egvtqwmnrliafasr(seqidno:212)；或具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：wmnrliafa(seqidno:213)；或具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：pthyx1x2x3x4dax5x6x7vx8(seqidno:276)，其中x1为v；x2为p、t或a，x3为e；x4为s或t；x5为s或a；x6为a、q或r；x7为r或k；并且x8为t。

适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽可包括一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：rhvgpgegavqwmnr(seqidno:214)、或rhvgqgegavqwmnr(seqidno:215)、或rhigpgegavqwmnr(seqidno:216)、或rhvgpaegatqwmnr(seqidno:217)、或rhtgtsegvtqwmnr(seqidno:218)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：hvgpgegavqwmnrliafas(seqidno:219)、或hvgqgegavqwmnrliafas(seqidno:220)、或higpgegavqwmnrliafas(seqidno:221)、或hvgpaegatqwmnrliafas(seqidno:222)、或htgtsegvtqwmnrliafas(seqidno:223)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：gavqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:224)、或gavqwmnrliafasrgnhva(seqidno:225)、或gatqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:226)、或gvtqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:227)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp48t细胞表位多肽包括：a)一个或多个cd8表位，例如具有以下氨基酸序列的约16个连续氨基酸链段：egavqwmnrliafasr(seqidno:210)、或egatqwmnrliafasr(seqidno:211)、或egvtqwmnrliafasr(seqidno:212)；或具有以下氨基酸序列的约9个连续氨基酸链段：wmnrliafa(seqidno:213)；或具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：pthyx1x2x3x4dax5x6x7vx8(seqidno:276)，其中x1为v或i；x2为p、t、a或q，x3为e或d；x4为s、t或d；x5为s或a；x6为a、q、r或k；x7为r、k或x；并且x8为t或m；或具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：pthyx1x2x3x4dax5x6x7vx8(seqidno:276)，其中x1为v；x2为p、t或a，x3为e；x4为s或t；x5为s或a；x6为a、q或r；x7为r或k；并且x8为t；和b)一个或多个cd4表位，例如具有以下氨基酸序列的约15个连续氨基酸链段：rhvgpgegavqwmnr(seqidno:214)、或rhvgqgegavqwmnr(seqidno:215)、或rhigpgegavqwmnr(seqidno:216)、或rhvgpaegatqwmnr(seqidno:217)、或rhtgtsegvtqwmnr(seqidno:218)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：hvgpgegavqwmnrliafas(seqidno:219)、或hvgqgegavqwmnrliafas(seqidno:220)、或higpgegavqwmnrliafas(seqidno:221)、或hvgpaegatqwmnrliafas(seqidno:222)、或htgtsegvtqwmnrliafas(seqidno:223)；或具有以下氨基酸序列的约20个连续氨基酸链段：gavqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:224)、或gavqwmnrliafasrgnhva(seqidno:225)、或gatqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:226)、或gvtqwmnrliafasrgnhvs(seqidno:227)。

在一些情况下，合适的t细胞表位多肽是具有从n-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸和/或从c-末端去除1个氨基酸至5个氨基酸的tp48多肽。因此，例如，合适的t细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：rhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:277)；并且具有45个氨基酸的长度。作为另一个实例，合适的t细胞表位多肽可包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvt(seqidno:278)；并且具有45个氨基酸的长度。

tp33

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：hskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:279)；并且具有33个氨基酸至约37个氨基酸的长度(例如，具有33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、或37个aa的长度)，或具有30个氨基酸至约33个氨基酸的长度(例如，具有30个氨基酸(aa)、31个aa、32个aa或33个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：hskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:279)；并且具有33个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列hskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:279)；并且具有33个氨基酸的长度。此类t细胞表位多肽在本文中也称为“tp33”多肽。在一些情况下，tp33t细胞表位多肽包含cd8表位，该表位包含以下氨基酸序列中的一者的19个氨基酸的连续序列段：i)delaakltglglnavayyr(seqidno:280)；ii)delaaklvalginavayyr(seqidno:281)；iii)delaaklsglglnavayyr(seqidno:282)；iv)delaaalrgmglnavayyr(seqidno:283)；v)delaaalrgmgvnavayyr(seqidno:284)；vi)delasklrgmglnavayyr(seqidno:285)；vii)delaaklrgmglnavayyr(seqidno:286)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp33t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelax1x2lx3x4x5gx6navayyrgldvsx7ip(seqidno:287)，其中x1为a或s；x2为k或a；x3为v、s、r或t；x4为a或g；x5为l或m；x6为i、l或v；并且x7为v或i；并且具有33个氨基酸至约37个氨基酸的长度(例如，具有33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、或37个aa的长度)，或具有30个氨基酸至约33个氨基酸的长度(例如，具有30个氨基酸(aa)、31个aa、32个aa或33个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp33t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelax1x2lx3x4x5gx6navayyrgldvsx7ip(seqidno:287)，其中x1为a或s；x2为k或a；x3为v、s、r或t；x4为a或g；x5为l或m；x6为i、l或v；并且x7为v或i；其中该tp33t细胞表位多肽具有33个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp33t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelaaklx1x2x3gx4navayyrgldvsvip(seqidno:288)，其中x1为v、s、r或t；x2为a或g；x3为l或m；并且x4为i、l或v；并且具有33个氨基酸至约37个氨基酸的长度(例如，具有33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、或37个aa的长度)，或具有30个氨基酸至约33个氨基酸的长度(例如，具有30个氨基酸(aa)、31个aa、32个aa或33个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp33t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelaaklx1x2x3gx4navayyrgldvsvip(seqidno:288)，其中x1为v、s、r或t；x2为a或g；x3为l或m；并且x4为i、l或v；其中该tp33t细胞表位多肽具有33个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp33t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelaaalrgmgx1navayyrgldvsx1ip(seqidno:289)，其中x1为i、l或v；并且x2为v或i；并且具有33个氨基酸至约37个氨基酸的长度(例如，具有33个氨基酸(aa)、34个aa、35个aa、36个aa、或37个aa的长度)，或具有30个氨基酸至约33个氨基酸的长度(例如，具有30个氨基酸(aa)、31个aa、32个aa或33个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp33t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelaaalrgmgx1navayyrgldvsx1ip(seqidno:289)，其中x1为i、l或v；并且x2为v或i；其中该tp33t细胞表位多肽具有33个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列hskkkcdelaaklrgmglnavayyrgldvsvip(seqidno:290)；并且具有33个氨基酸的长度。

tp42-2

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)；并且具有42个氨基酸至约46个氨基酸的长度(例如，具有42个氨基酸(aa)、43个aa、44个aa、45个aa、或46个aa的长度)，或具有38个氨基酸至约42个氨基酸的长度(例如，具有38个氨基酸(aa)、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)；并且具有42个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)；并且具有42个氨基酸的长度。此类t细胞表位多肽在本文中也称为“tp42-2”多肽。在一些情况下，tp42-2t细胞表位多肽包含cd8表位，该表位包含以下氨基酸序列中的一者的19个氨基酸的连续序列段：i)delaakltglglnavayyr(seqidno:280)；ii)delaaklvalginavayyr(seqidno:281)；iii)delaaklsglglnavayyr(seqidno:282)；iv)delaaalrgmglnavayyr(seqidno:283)；v)delaaalrgmgvnavayyr(seqidno:284)；vi)delasklrgmglnavayyr(seqidno:285)；vii)delaaklrgmglnavayyr(seqidno:286)。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelax1x2lx3x4x5gx6navayyrgldvsx7ip(seqidno:292)，其中x1为a或s；x2为k或a；x3为v、s、r或t；x4为a或g；x5为l或m；x6为i、l或v；并且x7为v或i；并且具有42个氨基酸至约46个氨基酸的长度(例如，具有42个氨基酸(aa)、43个aa、44个aa、45个aa、或46个aa的长度)，或具有38个氨基酸至约42个氨基酸的长度(例如，具有38个氨基酸(aa)、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelax1x2lx3x4x5gx6navayyrgldvsx7ip(seqidno:292)，其中x1为a或s；x2为k或a；x3为v、s、r或t；x4为a或g；x5为l或m；x6为i、l或v；并且x7为v或i；其中该tp42-2t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaaklx1x2x3gx4navayyrgldvsvip(seqidno:293)，其中x1为v、s、r或t；x2为a或g；x3为l或m；并且x4为i、l或v；并且具有42个氨基酸至约46个氨基酸的长度(例如，具有42个氨基酸(aa)、43个aa、44个aa、45个aa、或46个aa的长度)，或具有38个氨基酸至约42个氨基酸的长度(例如，具有38个氨基酸(aa)、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaaklx1x2x3gx4navayyrgldvsvip(seqidno:293)，其中x1为v、s、r或t；x2为a或g；x3为l或m；并且x4为i、l或v；其中该tp42-2t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaaalrgmgx1navayyrgldvsx1ip(seqidno:294)，其中x1为i、l或v；并且x2为v或i；并且具有42个氨基酸至约46个氨基酸的长度(例如，具有42个氨基酸(aa)、43个aa、44个aa、45个aa、或46个aa的长度)，或具有38个氨基酸至约42个氨基酸的长度(例如，具有38个氨基酸(aa)、39个aa、40个aa、41个aa或42个aa的长度)。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：hskkkcdelaaalrgmgx1navayyrgldvsx1ip(seqidno:289)，其中x1为i、l或v；并且x2为v或i；其中该tp42-2t细胞表位多肽具有42个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的tp42-2t细胞表位多肽包含氨基酸序列kggrhlifchskkkcdelaaklrgmglnavayyrgldvsvip(seqidno:290)；并且具有42个氨基酸的长度。

单个多肽链中的多个t-细胞表位多肽

本公开提供了在单个多肽链中包含2、3、4或5个上述t细胞表位多肽的t细胞表位多肽。换句话讲，本公开提供了在单个多肽链中包含2、3、4或5个上述t细胞表位多肽的融合多肽。此类融合多肽可重组合成，例如，其中将包含编码融合多肽的核苷酸序列的核酸(例如，重组表达载体)体外引入宿主细胞，从而产生经遗传修饰的宿主细胞；宿主细胞合成编码的融合多肽。合适的宿主细胞包括，例如原核宿主细胞(例如，大肠杆菌(e.coli))；和真核宿主细胞(例如，酵母，诸如酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)、毕赤酵母(pichia)等；哺乳动物宿主细胞；和昆虫细胞)。本公开进一步提供了一种核酸，其包含编码本公开的融合多肽的核苷酸序列(例如，在单个多肽链中包含2、3、4或5个上述t细胞表位多肽的t细胞表位多肽)。核酸可存在于：i)重组表达载体中，用于例如在体外细胞中产生融合多肽)；ii)rna中，例如用于施用于个体；或iii)dna中，例如用于施用于个体)。

例如，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)；和ii)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽。因此，例如在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskgvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:295)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％)的氨基酸同一性并且具有85个氨基酸长度的多肽。

作为另一个实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽；和ii)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)。因此，例如在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypkstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:296)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％)的氨基酸同一性并且具有85个氨基酸长度的多肽。

作为另一个实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)；ii)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽；和iii)如上所述的tp23多肽(例如具有以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度的多肽)。因此，例如在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskgvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypdvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:295)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％)的氨基酸同一性并且具有108个氨基酸长度的多肽。

作为另一个实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)；ii)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽；iii)如上所述的tp23多肽(例如具有以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度的多肽)；和iv)如上所述的tp27多肽(例如具有以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度的多肽)。因此，例如在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskgvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypdvvvvatdalmtgftgdfdsvidleqikggrhlifchskkkcdelaakltseqidno:298)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％)的氨基酸同一性并且具有135个氨基酸长度的多肽。

作为另一个实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)；ii)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽；iii)如上所述的tp23多肽(例如具有以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度的多肽)；iv)如上所述的tp27多肽(例如具有以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度的多肽)；和v)如上所述的tp35-ns4多肽(例如具有以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)并且具有35个氨基酸的长度的多肽。因此，例如在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskgvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypdvvvvatdalmtgftgdfdsvidleqikggrhlifchskkkcdelaakltilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:299)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％或100％)的氨基酸同一性并且具有170个氨基酸长度的多肽。

作为另一个实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)；ii)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽；iii)如上所述的tp42多肽(例如具有以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)并且具有42个氨基酸的长度的多肽)；和iv)如上所述的tp48多肽(例如具有以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtqil(seqidno:268)并且具有48个氨基酸的长度的多肽)。

作为另一个实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)t细胞表位多肽，其按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)如上所述的tp35-ns3多肽(例如具有以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度的多肽)；ii)如上所述的tp50c多肽(例如具有以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度的多肽；iii)如上所述的tp42多肽(例如具有以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)并且具有42个氨基酸的长度的多肽)；iv)如上所述的tp48多肽(例如具有以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtqil(seqidno:268)并且具有48个氨基酸的长度的多肽)；和v)如上所述的tp42-2多肽(例如具有以下氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)并且具有42个氨基酸的长度的多肽。

融合多肽

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的t细胞表位多肽存在于融合多肽中，该融合多肽包含：a)t细胞表位多肽；和b)异源性融合配偶体多肽。

因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包括：a)i)hcve1/e2异二聚体；ii)hcve1多肽；或iii)hcve2多肽；和b)融合多肽，其包含：i)包含一个或多个t细胞表位的t细胞表位多肽(例如，存在于除hcve1多肽或hcve2多肽以外的hcv多肽中的一个或多个t细胞表位)；和ii)异源性融合配偶体多肽。

合适的异源性融合配偶体多肽包括但不限于：i)增加t细胞表位多肽在水溶液中的溶解度的多肽；ii)促进t细胞表位多肽的合成和/或纯化的多肽；和iii)呈现一个或多个除hcvt细胞表位以外的附加t细胞表位的多肽。

如上所述，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包括：a)i)hcve1/e2异二聚体；ii)hcve1多肽；或iii)hcve2多肽；和b)融合多肽，其包含：i)包含一个或多个t细胞表位的t细胞表位多肽(例如，存在于除hcve1多肽或hcve2多肽以外的hcv多肽中的一个或多个t细胞表位)；和ii)呈现一个或多个附加t细胞表位的异源性融合配偶体多肽。在一些情况下，异源性融合配偶体多肽包含一种或多种存在于以下中的t细胞表位：a)霍乱毒素或类毒素；和/或b)破伤风毒素或类毒素；和/或c)白喉毒素或类毒素；和/或d)脑膜炎球菌外膜蛋白。

在一些情况下，合适的破伤风类毒素多肽包含氨基酸序列qyikanskfigife(seqidno:132)。在一些情况下，合适的破伤风类毒素多肽包含氨基酸序列qyikanskfigite(seqidno:64)。

在一些情况下，异源性融合配偶体多肽可包含霍乱毒素(或类毒素)表位。在一些情况下，包含霍乱类毒素表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含霍乱毒素-b亚基(ct-b)的片段，例如以下氨基酸序列的5个氨基酸至25个氨基酸、或25个氨基酸至50个氨基酸的片段：miklkfgvfftvllssayahgtpqnitdlcaeyhntqihtlndkifsyteslagkremaiitfkngatfqvevpgsqhidsqkkaiermkdtlriaylteakveklcvwnnktphaiaaisman(seqidno:65)。

在一些情况下，异源性融合配偶体多肽可包含破伤风毒素(或类毒素)t细胞表位。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：ilmqyikanskfigi(seqidno:66)；并且具有15个氨基酸至20个氨基酸的长度。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：vnnesse(seqidno:67)。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：pgingkaihlvnnesse(seqidno:68)。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：pnrdil(seqidno:69)。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：figitel(seqidno:70)。在一些情况下，合适的破伤风毒素t细胞表位包含氨基酸序列：syfpsv(seqidno:71)。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：nsvddalinstkiysyfpsv(seqidno:72)。在一些情况下，包含破伤风毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：idkisdvstivpyigpalni(seqidno:73)。

在一些情况下，异源性融合配偶体多肽可包含白喉毒素t细胞表位。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性多肽包含氨基酸序列：qsialsslmvaqaip(seqidno:74)；并且具有15个氨基酸至20个氨基酸的长度。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的融合配偶体异源性多肽包含氨基酸序列：pvfaganyaawavnvaqvi(seqidno:75)。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：vhhnteeivaqsialsslmv(seqidno:76)。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：qsialsslmvaqaiplvgel(seqidno:77)。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：vdigfaaynfvesiinlfqv(seqidno:78)。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：qgesghdikitaentplpia(seqidno:79)。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含氨基酸序列：gvllptipgkldvnkskthi(seqidno:80)。在一些情况下，包含白喉毒素t细胞表位的合适的异源性融合配偶体多肽包含crm197的氨基酸序列(参见例如，giannini等人(1984)nucl.acids.res.12:4063)。

crm197的氨基酸序列如下：

addvvdssksfvmenfssyhgtkpgyvdsiqkgiqkpksgtqgnydddwkefystdnkydaagysvdnenplsgkaggvvkvtypgltkvlalkvdnaetikkelglslteplmeqvgteefikrfgdgasrvvlslpfaegsssveyinnweqakalsveleinfetrgkrgqdamyeymaqacagnrvrrsvgsslscinldwdvirdktktkieslkehgpiknkmsespnktvseekakqyleefhqtalehpelselktvtgtnpvfaganyaawavnvaqvidsetadnlekttaalsilpgigsvmgiadgavhhnteeivaqsialsslmvaqaiplvgelvdigfaaynfvesiinlfqvvhnsynrpayspghktqpflhdgyavswntvedsiirtgfqgesghdikitaentplpiagvllptipgkldvnkskthisvngrkirmrcraidgdvtfcrpkspvyvgngvhanlhvafhrsssekihsneissdsigvlgyqktvdhtkvnsklslffeiks(seqidno:81)。

在一些情况下，异源性融合配偶体多肽可包含破伤风毒素t细胞表位和白喉毒素t细胞表位。在这些情况中的一些情况下，异源性融合配偶体多肽可包含氨基酸序列：imqyikanskfigiqsialsslmvaq(seqidno:82)；并且可具有26个氨基酸至30个氨基酸的长度。

在一些情况下，融合配偶体是聚(lys)肽。融合配偶体可为(lys)n，其中n为1至10的整数。例如，融合配偶体可为(lys)n，其中n为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。例如，融合配偶体可为(lys)n，其中n为3。

具有聚(赖氨酸)的tp35-ns3

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(k)n(seqidno:300)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有37个氨基酸至约45个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)；并且具有38个氨基酸至约43个氨基酸的长度，其中c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)；并且具有38个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)；并且具有38个氨基酸的长度。

具有聚(赖氨酸)的tp42

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有44个氨基酸至约52个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)；并且具有45个氨基酸至约53个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)；并且具有45个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)；并且具有45个氨基酸的长度。

具有聚(赖氨酸)的tp45

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnv(k)n(seqidno:304)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有47个氨基酸至约57个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)；并且具有48个氨基酸至约53个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)；并且具有48个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)；并且具有48个氨基酸的长度。

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvid(k)n(seqidno:305)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有45个氨基酸至约55个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidkkk(seqidno:248)；并且具有45个氨基酸至约55个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidkkk(seqidno:248)；并且具有45个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)；并且具有48个氨基酸的长度。

具有聚(赖氨酸)的tp48

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(k)n(seqidno:306)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有50个氨基酸至约58个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)；并且具有51个氨基酸至约58个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)；并且具有51个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)；并且具有51个氨基酸的长度。

具有聚(赖氨酸)的tp50-c

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(k)n(seqidno:258)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有52个氨基酸至约62个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypkkk(seqidno:259)；并且具有53个氨基酸至约58个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypkkk(seqidno:259)；并且具有53个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgypkkk(seqidno:259)；并且具有53个氨基酸的长度。

具有聚(赖氨酸)的tp23

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(k)n(seqidno:260)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有25个氨基酸至约33个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvidkkk(seqidno:261)；并且具有26个氨基酸至约30个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvidkkk(seqidno:261)；并且具有26个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列dvvvvatdalmtgftgdfdsvidkkk(seqidno:261)；并且具有26个氨基酸的长度。

具有聚(lys)的tp27

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(k)n(seqidno:262)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有30个氨基酸至约37个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaakltkkk(seqidno:263)；并且具有30个氨基酸至约35个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaakltkkk(seqidno:263)；并且具有30个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列leqikggrhlifchskkkcdelaakltkkk(seqidno:263)；并且具有30个氨基酸的长度。

具有聚(lys)的tp35-ns4

在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(k)n(seqidno:264)，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10(例如，其中n为3或其中n为5)；并且具有38个氨基酸至约48个氨基酸的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的融合多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvkkk(seqidno:265)；并且具有38个氨基酸至约45个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含与以下氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvkkk(seqidno:265)；并且具有38个氨基酸的长度，其中该c-末端3个氨基酸为kkk。在一些情况下，适于包括在本公开的组合物中的t细胞表位多肽包含氨基酸序列ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvkkk(seqidno:265)；并且具有38个氨基酸的长度。

异源性多肽(t细胞表位多肽)的混合物

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含两种或更多种不同的t细胞表位多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位的两种或更多种不同的异源性多肽的混合物)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含两种不同的t细胞表位多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位的两种不同的异源性多肽的混合物)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含三种不同的t细胞表位多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位的三种不同的异源性多肽的混合物)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含四种不同的t细胞表位多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位的四种不同的异源性多肽的混合物)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含五种不同的t细胞表位多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位的五种不同的异源性多肽的混合物)。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含六种不同的t细胞表位多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位(例如，包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位的六种不同的异源性多肽的混合物)。在一些情况下，该免疫原性组合物包含佐剂。

例如，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)hcve1/e2异二聚体多肽；b)两种或更多种不同的异源性多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；和c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)hcve2多肽；b)两种或更多种不同的异源性多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；和c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)hcve1多肽；b)两种或更多种不同的异源性多肽，所述多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；和c)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，两种或更多种不同异源性多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，两种或更多种不同异源性多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如，包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物包含佐剂。

编号为组合物1-38的以下组合物为非限制性实例。在一些情况下，组合物1-38中的任一者都不包括：i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽。

组合物1.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物2.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物3.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物4.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)并且具有35个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物5.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物6.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物7.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)并且具有35个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物8.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物9.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)并且具有35个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物10.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)并且具有35个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物11.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有23个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

组合物12.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有27个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

组合物13.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

组合物14.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有27个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

组合物15.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

组合物16.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)并且具有23个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)并且具有27个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

组合物17.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；e)第四t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和f)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；该第四t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有23个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有27个氨基酸的长度；和f)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。

组合物18.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和f)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；并且该第四t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有23个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸的长度；和f)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。

组合物19.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和f)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度；并且该第四t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有27个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸的长度；和f)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。

组合物20.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；e)第四t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；f)第五t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和g)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有23个氨基酸的长度；该第四t细胞表位多肽可具有27个氨基酸的长度；该第五t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有23个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有27个氨基酸的长度；f)第五t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。

组合物21.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)并且具有45个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物22.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnv(k)n(seqidno:304)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有47个氨基酸至57个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)并且具有48个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物23.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(lys)n(seqidno:308)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽具有50个氨基酸至58个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物24.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；c)第二t细胞表位多肽，其包含与lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnv(k)n(seqidno:304)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有47个氨基酸至57个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)并且具有45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)并且具有48个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物25.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:254)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有48个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)并且具有45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(lys)n(seqidno:308)，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；和d)药学上可接受的赋形剂。例如，在一些情况下，第二t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物26.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)并且具有45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物27.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(lys)n(seqidno:308)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有50个氨基酸至58个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物28.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有38个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)并且具有38个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltgkkk(seqidno:231)并且具有45个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物29.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有38个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有48个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)并且具有38个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)并且具有48个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物30.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有38个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有51个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)并且具有38个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物31.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和d)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有38个氨基酸的长度；并且该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)并且具有38个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；和d)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；和c)该第二t细胞表位多肽。

组合物32.在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含5种不同的t细胞表位多肽。因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸至45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有48个氨基酸至55个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(lys)n(seqidno:308)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有50个氨基酸至58个氨基酸的长度；f)第五t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有50个氨基酸至60个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。例如，在一些情况下，第四t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。

组合物33.在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含5种不同的t细胞表位多肽。因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymskkkk(seqidno:302)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有38个氨基酸至45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvidcnvkkk(seqidno:251)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有48个氨基酸至55个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有51个氨基酸至58个氨基酸的长度；f)第五t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有50个氨基酸至60个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。

组合物34.在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含5种不同的t细胞表位多肽。因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸至45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与lnavayyrgldvsviptsgdvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:253)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有42个氨基酸至52个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(lys)n(seqidno:308)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有50个氨基酸至58个氨基酸的长度；f)第五t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有50个氨基酸至60个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。例如，在一些情况下，第四t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。

组合物35.在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含4种不同的t细胞表位多肽。因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有35个氨基酸至45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(lys)n(seqidno:308)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有50个氨基酸至58个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有50个氨基酸至60个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。例如，在一些情况下，第三t细胞表位多肽包含以下氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。

组合物36.在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含4种不同的t细胞表位多肽。因此，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(k)n(seqidno:300)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)并且具有37个氨基酸至45个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(k)n(seqidno:301)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中n为2至10的整数(例如，其中n为2、3、4、5、6、7、8、9或10)，并且具有44个氨基酸至52个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有51个氨基酸至58个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有50个氨基酸至60个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。

组合物37.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpx1ayx2x3qgyx4vlvlnpsvaatlgfgx5x6x7sx8(seqidno:134)具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中x1为a或v；x2为a或v；x3为a或s；x4为k或n；x5为a或s；x6为y或f；x7为m或l；并且x8为k或r，其中该tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，包含与gvyx1lprrgprlgvrx2trkx3sersqprgrrqx4ipkx5x6x7x8x9gx10x11wx12x13pgyp(seqidno:149)具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中x1为l或v；x2为a或g；x3为t或s；x4为p或r；x5为a或d；x6为r或a；x7为r、q或s；x8为s或p；x9为e、t或q；x10为r或k；x11为s、t、h或a；x12为a或g；并且x13为q或k，其中该tp50ct细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19l(k)n(seqidno:255)具有至少80％氨基酸序列同一性的氨基酸序列，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；x10为v或i；x11为p、t、a或q，x12为e或d；x13为s、t或d；x14为s或a；x15为a、q、r或k；x16为r、k或x；x17为t或m；x18为q、a、t或g；并且x19为i、l或v，其中n为2至10的整数，并且其中该tp48t细胞表位多肽具有38个氨基酸至48个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。例如，在一些情况下，免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqilkkk(seqidno:257)并且具有51个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；和e)该第四t细胞表位多肽。

组合物38.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；e)第四t细胞表位多肽，其包含与kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；f)第五t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:254)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和g)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有42个氨基酸的长度；该第四t细胞表位多肽可具有42个氨基酸的长度；该第五t细胞表位多肽可具有48个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有42个氨基酸的长度；e)第四t细胞表位多肽，其包含与kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有42个氨基酸的长度；f)第五t细胞表位多肽，其包含与ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdasarvtqil(seqidno:254)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有48个氨基酸的长度；和g)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；d)该第三t细胞表位多肽；e)该第四t细胞表位多肽；和f)该第五t细胞表位多肽。

组合物39.作为一个实例，本公开的免疫原性组合物包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含与kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；c)第二t细胞表位多肽，其包含与gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；d)第三t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；和e)药学上可接受的赋形剂。该第一t细胞表位多肽可具有35个氨基酸的长度；该第二t细胞表位多肽可具有50个氨基酸的长度；该第三t细胞表位多肽可具有42个氨基酸的长度。例如，本公开的免疫原性组合物可包含：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)第一t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)并且具有35个氨基酸的长度；c)第二t细胞表位多肽，其包含以下氨基酸序列：gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)并且具有50个氨基酸的长度；d)第三t细胞表位多肽，其包含与gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)具有至少20％氨基酸序列同一性的氨基酸序列并且具有42个氨基酸的长度；和e)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该组合物包含佐剂。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含融合配偶体。在一些情况下，t细胞表位多肽中的至少一者包含c-末端聚(lys)，例如包含2、3、4、5、6、7、8、9或10个c-末端lys链段。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何hcv多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。在一些情况下，该免疫原性组合物不包括除以下以外的任何多肽：a)i)hcve1/e2异二聚体多肽；ii)hcve2多肽；或iii)hcve1多肽；b)该第一t细胞表位多肽；c)该第二t细胞表位多肽；和d)该第三t细胞表位多肽。

hcve1/e2异二聚体；hcve2多肽；hcve1多肽

适用于本公开的免疫原性组合物的hcve1/e2异二聚体包括：包含野生型hcve1多肽的hcve1/e2异二聚体；包含野生型hcve2多肽的hcve1/e2异二聚体；包含变体hcve1多肽的hcve1/e2异二聚体；以及包含变体hcve2多肽的hcve1/e2异二聚体。适用于本公开的免疫原性组合物的hcve2多肽包括野生型e2多肽和变体e2多肽。适用于本公开的免疫原性组合物的hcve1多肽包括野生型e1多肽和变体e1多肽。

e2多肽

适于包括在e1/e2异二聚体中以包括在本公开的免疫原性组合物中或本身包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可具有约200个氨基酸(aa)至约250个aa、约250个aa至约275个aa、约275个aa至约300个aa、约300个aa至约325个aa、约325个aa至约350个aa、或约350个aa至约365个aa的长度。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve2多肽为hcve2胞外域多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve2多肽为全长hcve2多肽。

在图1a-图ac中，e2的氨基酸序列为氨基酸384至氨基酸746。在图2a-图2b中，e2的氨基酸序列为氨基酸384至氨基酸751。在图3a-图3c中，e2的氨基酸序列为氨基酸385至氨基酸754。在图4a-图4b中，e2的氨基酸序列为氨基酸384至氨基酸750。如本文所用，“e2多肽”包括包含信号序列的前体e2蛋白；包括缺乏该序列的成熟e2多肽；并且包括具有异源性信号序列的e2多肽。e2多肽可包括出现在大约氨基酸位置715-730处并且可延伸远至大约氨基酸残基746的c-末端膜锚定序列(参见，lin等人，j.virol.(1994)68:5063-5073)。

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽缺乏其c-末端区域的一部分，例如从约氨基酸715至c-末端；从约氨基酸625至c-末端；从约氨基酸661至c-末端；从约氨基酸655至c-末端；从约氨基酸500至c-末端，其中氨基酸编号参考图1a-图1c中的编号。参见，例如，美国专利6,521,423。

适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c或图4a-图4b中描绘的e2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c或图4a-图4b中描绘的e2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或75％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可包含与图1a-图1c中描绘的e2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1的e2多肽可包含与图1a-图1c中描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1a的e2多肽可包含与图1a-图1c中标识为1a并描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1b的e2多肽可包含与图1a-图1c中标识为1b并描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1c的e2多肽可包含与图1a-图1c中标识为1c并描绘的氨基酸序列的氨基酸384-746具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可包含与图2a-图2c中描绘的e2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，e2多肽可包含与图2a-图2c中描绘的氨基酸序列的氨基酸384-751具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型2a的e2多肽可包含与图2a-图2c中描绘的“共有”氨基酸序列的氨基酸384-751具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型2b的e2多肽可包含与图2a-图2c中描绘的“共有”氨基酸序列的氨基酸384-751具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可包含与图3a-图3c中描绘的e2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型3的e2多肽可包含与图3a-图3c中描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型3a的e2多肽可包含与图3a-图3c中标识为3a并描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型3b的e2多肽可包含与图3a-图3c中标识为3b并描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型3k的e2多肽可包含与图3a-图3c中标识为3k并描绘的氨基酸序列的氨基酸385-754具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e2多肽可包含与图4a-图4b中描绘的e2多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型7a的e2多肽可包含与图4a-图4b中描绘的氨基酸序列的氨基酸384-750具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

e1多肽

适于包括在e1/e2异二聚体中以包括在本公开的免疫原性组合物中或本身包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1多肽可具有约100个氨基酸(aa)至约150个aa、约150个aa至约175个aa、约175个aa至约195个aa、约131个aa至约175个aa或约175个aa至约193个aa的长度。在一些情况下，适于包括在存在于本公开的免疫原性组合物中的e1/e2异二聚体中的hcve1多肽为hcve1胞外域多肽。在一些情况下，适于包括在存在于本公开的免疫原性组合物中的e1/e2异二聚体中的hcve1多肽为全长hcve1多肽。

在图1a-图1c中，e1的氨基酸序列为氨基酸192至氨基酸383。在图2a-图2c中，e1的氨基酸序列为氨基酸192至氨基酸383。在图3a-图3c中，e1的氨基酸序列为氨基酸192至氨基酸384。在图4a-图4b中，e1的氨基酸序列为氨基酸192至氨基酸383。在约170至大约191处的氨基酸充当e1的信号序列。如本文所用，“e1多肽”包括包含信号序列的前体e1蛋白；包括缺乏该序列的成熟的e1多肽；并且包括具有异源性信号序列的e1多肽。e1多肽可包括出现在大约氨基酸位置360-383处的c-末端膜锚定序列(参见例如，wo96/04301)。在一些情况下，合适的e1多肽缺乏包括跨膜区的c-末端部分。例如，在一些情况下，合适的e1多肽缺乏从氨基酸330至氨基酸384或从氨基酸360至氨基酸384的c-末端部分。e1多肽可为hcv的任何基因型、亚型或分离株的e1多肽。基因型1的e1多肽和基因型3的e1多肽被包括在本公开的e1/e2异二聚体中。

e1多肽可包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c或图4a-图4b中描绘的e1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

e1多肽可包含与图1a-图1c中描绘的e1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1a的e1多肽可包含与图1a-图1c中标识为1a并描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1b的e1多肽可包含与图1a-图1c中标识为1b并描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型1c的e1多肽可包含与图1a-图1c中标识为1c并描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

e1多肽可包含与图2a-图2c中描绘的e1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型2a的e1多肽可包含与图2a-图2c中标识为2a并描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型2b的e1多肽可包含与图2a-图2c中标识为2b并描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

e1多肽可包含与图3a-图3c中描绘的共有e1多肽氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

e1多肽可包含与图4a-图4b中描绘的e1多肽的氨基酸序列具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。例如，基因型7a的e1多肽可包含与图4a-图4b中描绘的氨基酸序列的氨基酸192-383具有至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

包含来自可蛋白水解切割接头的氨基酸的hcve1和e2多肽

如下文更详细描述的，可使用涉及包含异源性可蛋白水解切割接头的hcve1或hcve2多肽的方法来产生hcve1/e2异二聚体。在酶切割可蛋白水解切割接头之后，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在hcve1或e2多肽上。例如，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在hcve2多肽的n-末端处。作为另一个实例，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在hcve2多肽的c-末端处。作为另一个实例，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在hcve1多肽的n-末端处。作为另一个实例，1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸可保持在hcve1多肽的c-末端处。

在一些情况下，可蛋白水解切割接头中在蛋白水解切割位点的c-末端的氨基酸为gly-pro、ser、gly或gly-ser。因此，在一些情况下，经修饰的hcve1多肽包含附加到hcve1多肽的n-末端的以下物质：gly-pro、ser、gly或gly-ser。换句话讲，在一些情况下，经修饰的hcve1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-pro、ser、gly或gly-ser；和b)hcve1多肽。

在一些情况下，可蛋白水解切割接头中在蛋白水解切割位点的c-末端的氨基酸为gly-pro、ser、gly或gly-ser。因此，在一些情况下，经修饰的hcve2多肽包含附加到hcve2多肽的n-末端的以下物质：gly-pro、ser、gly或gly-ser。换句话讲，在一些情况下，经修饰的hcve2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-pro、ser、gly或gly-ser；和b)hcve2多肽。

在一些情况下，可蛋白水解切割接头中在蛋白水解切割位点的n-末端的氨基酸为levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。因此，在一些情况下，经修饰的hcve1多肽包含附加在hcve1多肽的c-末端的以下物质：levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。换句话讲，在一些情况下，经修饰的hcve1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；和b)levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

在一些情况下，可蛋白水解切割接头中在蛋白水解切割位点的n-末端的氨基酸为levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。因此，在一些情况下，经修饰的hcve2多肽包含附加在hcve2多肽的c-末端的以下物质：levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。换句话讲，在一些情况下，经修饰的hcve2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；和b)levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

在一些情况下，在可蛋白水解切割接头与hcve1或e2多肽之间插入具有1至10个氨基酸的柔性接头。柔性接头是长度可变并且可富含极性不带电荷氨基酸的固有无序柔性接头结构域或环。柔性接头包括例如甘氨酸聚合物(g)n、甘氨酸-丝氨酸聚合物(包括例如(gs)n、(gsggs)n(seqidno:88)、(ggsggs)n(seqidno:89)和(gggs)n(seqidno:90)，其中n为至少一的整数，例如，其中n为1、2、3、4、5或6)；甘氨酸-丙氨酸聚合物，诸如gagagaga等；和丙氨酸-丝氨酸聚合物，例如sasasasa等。示例性接头可包含包括但不限于以下的氨基酸序列：ggsg(seqidno:91)、ggsgg(seqidno:92)、gsgsg(seqidno:93)、gsggg(seqidno:94)、gggsg(seqidno:95)、gsssg(seqidno:96)等。

例如，在一些情况下，经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-pro、ser、gly或gly-ser；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)hcve1多肽。

作为另一个实例，在一些情况下，经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-pro、ser、gly或gly-ser；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)hcve2多肽。

作为在一些情况下的另一种，经修饰的e1多肽从n-末端至c-末端包含：a)hcve1多肽；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

作为在一些情况下的另一种，经修饰的e2多肽从n-末端至c-末端包含：a)hcve2多肽；b)具有1至10个氨基酸的柔性接头；和c)levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

具有n-末端异源性氨基酸的e2

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含在e2多肽的n-末端上具有来自可蛋白水解切割接头的1至6个氨基酸的经修饰的hcve2多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含：a)hcve1多肽；和b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；和ii)hcve2多肽。

可蛋白水解切割接头在本文其他地方描述。在蛋白水解切割如本文所述的前体多肽之后，产生经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽在其n-末端处包含在可蛋白水解切割接头内的蛋白酶切割位点的c-末端氨基酸。

例如，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的prescission切割位点(levlfqgp；seqidno:97)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚体e1/e2多肽中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-pro；和b)hcve2多肽。作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与丝氨酸之间的tev切割位点(enlyfqs；seqidno:98)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚体e1/e2多肽中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)ser；和b)hcve2多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的tev切割位点(enlyfqg；seqidno:99)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚体e1/e2多肽中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly；和b)hcve2多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶切割位点(lvprgs；seqidno:100)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚体e1/e2多肽中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-ser；和hcve2多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与x之间的因子xa切割位点(i(e/d)grx，其中x为除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；seqidno:101)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的异二聚体e1/e2多肽中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)x(其中x为除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸)；和hcve2多肽。

因此，例如，在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含：a)hcve1多肽；和b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；和ii)hcve2多肽。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为gly-pro。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为ser。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为gly。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为gly-ser。

作为另一个实例，在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含：a)hcve2多肽；和b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个(例如1、2、3、4、5或6个)异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；和ii)hcve1多肽。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为gly-pro。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为ser。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为gly。在一些情况下，该1至6个异源性氨基酸为gly-ser。

具有n-末端异源性氨基酸的e1

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含在e1多肽的n-末端上具有来自可蛋白水解切割接头的1-6个氨基酸的经修饰的hcve1多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含：a)hcve2多肽；和b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；和ii)hcve1多肽。

可蛋白水解切割接头在本文其他地方描述。在蛋白水解切割前体多肽(例如，按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)fc多肽或hcve2多肽；b)可蛋白水解切割接头；和c)hcve1多肽的前体多肽)之后，产生经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽在其n-末端处包含在可蛋白水解切割接头内的蛋白酶切割位点c-末端的氨基酸。

例如，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的prescission切割位点(levlfqgp；seqidno:97)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-pro；和b)hcve1多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与丝氨酸之间的tev切割位点(enlyfqs；seqidno:98)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)ser；和b)hcve1多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的tev切割位点(enlyfqg；seqidno:99)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly；和b)hcve1多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶切割位点(lvprgs；seqidno:100)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)gly-ser；和hcve1多肽。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与x之间的因子xa切割位点(i(e/d)grx，其中x为除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；seqidno:101)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)x(其中x为除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸)；和hcve1多肽。

具有c-末端异源性氨基酸的e2

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含在e2多肽的c-末端上具有来自可蛋白水解切割接头的1-6个氨基酸的经修饰的hcve2多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含：a)hcve1多肽；和b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)hcve2多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的n-末端。

可蛋白水解切割接头在本文其他地方描述。在蛋白水解切割前体多肽(例如，按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；b)可蛋白水解切割接头；c)fc多肽或hcve1多肽的前体多肽)之后，产生经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽在其c-末端处包含在可蛋白水解切割接头内的蛋白酶切割位点的n-末端的氨基酸。

例如，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的prescission切割位点(levlfqgp；seqidno:97)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；和b)levlfq(seqidno:83)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在lys的c-末端的肠激酶切割位点(ddddk；seqidno:87)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；和b)ddddk(seqidno:87)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的tev切割位点(enlyfqg；seqidno:99)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；和b)enlyfq。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶切割位点(lvprgs；seqidno:100)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；和lvpr(seqidno:85)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与x之间的因子xa切割位点(i(e/d)grx，其中x为除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；seqidno:101)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve2多肽；和i(e/d)gr(seqidno:86)。

具有c-末端异源性氨基酸的e1

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含在e1多肽的c-末端上具有来自可蛋白水解切割接头的1-6个氨基酸的经修饰的hcve1多肽。在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体包含：a)hcve2多肽；和b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)hcve1多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的n-末端。

可蛋白水解切割接头在本文其他地方描述。在蛋白水解切割前体多肽(例如，按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；b)可蛋白水解切割接头；和c)fc多肽或hcve2多肽的前体多肽)之后，产生经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽在其c-末端处包含在可蛋白水解切割接头内的蛋白酶切割位点的n-末端的氨基酸。

例如，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的prescission切割位点(levlfqgp；seqidno:97)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；和b)levlfq(seqidno:83)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在lys的c-末端的肠激酶切割位点(ddddk；seqidno:87)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；和b)ddddk(seqidno:87)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在谷氨酰胺与甘氨酸之间的tev切割位点(enlyfqg；seqidno:99)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；和b)enlyfq(seqidno:102)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与甘氨酸之间的凝血酶切割位点(lvprgs；seqidno:100)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；和lvpr(seqidno:85)。

作为另一个实例，当可蛋白水解切割接头包含其中切割发生在精氨酸与x之间的因子xa切割位点(i(e/d)grx，其中x为除精氨酸或脯氨酸之外的任何氨基酸；seqidno:101)时，存在于适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体中的经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)hcve1多肽；和i(e/d)gr(seqidno:86)。

附加多肽

在上述实施方案的任一个中，e1/e2异二聚体的多肽链中的一者或两者可包括一种或多种附加多肽。例如，e1多肽、e2多肽或e1和e2多肽两者可包括亲和标签。合适的亲和标签包括例如免疫球蛋白fc多肽、聚(组氨酸)标签(例如，his6)、麦芽糖结合蛋白(mbp)、谷胱甘肽-s-转移酶(gst)多肽、钙调蛋白结合肽(cbp)、链霉亲和素结合肽(sbp)、strep-标签ii、flag(例如，dykddddk(seqidno:103)、血凝素(ha)(例如，ypydvpdya(seqidno:104)、c-myct7((例如，eqkliseedl；seqidno:105)、glu-glu、淀粉结合结构域(sbd)和flag-酸性-靶标签(fatt)等。

在一些情况下，包括在本公开的组合物中的e1/e2异二聚体包括变体e2多肽。在一些情况下，e1多肽或变体e2多肽可在e1多肽或变体e2多肽的c-末端处包括igfc多肽。作为另一个实例，在一些情况下，e1多肽或变体e2多肽可在e1多肽或变体e2多肽的n-末端处包括igfc多肽。igfc多肽是本领域已知的，并且在本文其他地方描述。

药学上可接受的赋形剂

本公开提供了一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：a)一种或多种本文所述的t细胞表位多肽；和b)药学上可接受的载体。本公开提供了一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：a)一种或多种本文所述的t细胞表位多肽；b)药学上可接受的载体；和c)佐剂。本公开提供了一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：a)hcv异二聚体多肽，该hcv异二聚体多肽包含：i)hcve1多肽；和ii)hcve2多肽；b)异源性多肽(“t细胞表位多肽”)，该多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；和c)药学上可接受的载体。本公开提供了一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：a)hcve2多肽；b)异源性多肽，该异源性多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；和c)药学上可接受的载体。本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)hcve1多肽；b)异源性多肽，该异源性多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；和c)药学上可接受的载体。本公开提供了一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：a)hcve1多肽；b)异源性多肽，该异源性多肽包含存在于除e1和e2以外的hcv蛋白中的t细胞表位；c)药学上可接受的载体；和d)佐剂(例如免疫刺激量的佐剂)。

除上述hcv多肽以外，本公开的免疫原性组合物还可包含以下中的一者或多者：i)缓冲液；ii)盐；iii)螯合剂；和iv)非离子洗涤剂。合适的盐包括例如柠檬酸钠；氯化钠等。例如，该组合物可包含浓度为约50mm至约500mm的nacl；例如，本公开的免疫原性组合物可包含浓度为约50mm至约75mm、约75mm至约100mm、约100mm至约150mm、约150mm至约200mm、约200mm至约300mm、约300mm至约400mm、或约400mm至约500mm的nacl。作为一个非限制性实例，本公开的免疫原性组合物除上述hcv多肽以外还可包含以下组分：10mm柠檬酸钠、250mmnacl、1mm乙二胺四乙酸(edta)、0.1％非离子洗涤剂tween80(ph6.0)。作为另一个非限制性实例，本公开的免疫原性组合物除上述hcv多肽以外还可包含以下成分：10mm柠檬酸钠、100mmnacl、1mmedta、0.1％非离子洗涤剂tween80(ph6.0)。作为另一个非限制性实例，本公开的免疫原性组合物除上述hcv多肽以外还可包含以下成分：10mm柠檬酸钠、400mmnacl、1mmedta、0.1％非离子洗涤剂tween80(ph6.0)。

在一些情况下，当本公开的免疫原性组合物包括hcve1多肽和hcve2多肽时，hcve2多肽与hcve1多肽的比率在约2:1至1:1(例如约2:1至1.5:1、或1.5:1至1:1)的范围内。在一些情况下，当本公开的免疫原性组合物包括hcve1多肽和hcve2多肽时，hcve2多肽与hcve1多肽的摩尔比在约1:1至1.5:1、1.5:1至2:1、2:1至3:1、3:1至4:1、4:1至6:1、或6:1至8:1的范围内。

hcve1多肽、hcve2多肽和异源性多肽(例如，t细胞表位多肽)可与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制以产生本公开的免疫原性组合物。多种药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的，并且在本文中不需要详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在各种出版物中充分描述，包括，例如，a.gennaro(2000)“remington:thescienceandpracticeofpharmacy”，第20版，lippincott,williams,&wilkins；pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems(1999)h.c.ansel等人编辑，第7版，lippincott,williams,&wilkins；和handbookofpharmaceuticalexcipients(2000)a.h.kibbe等人编辑，第3版，amer.pharmaceuticalassoc。

在一些实施方案中，将hcve1多肽、hcve2多肽(例如，作为hcve1/e2异二聚体)和异源性多肽(例如，t细胞表位多肽)配制在水性缓冲液中。合适的水性缓冲液包括但不限于强度从约5mm至约100mm变化的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。此类试剂包括但不限于：氯化钠；和糖，例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等。在一些实施方案中，水性缓冲液还包含非离子表面活性剂，诸如聚山梨酯20或聚山梨酯80例如，水性缓冲液中的hcve1多肽、hcve2多肽(例如，作为hcve1/e2异二聚体)和异源性多肽(例如，t细胞表位多肽)的制剂可包括例如约0.01％至约0.05％的聚山梨酯-20非离子洗涤剂。任选地，该制剂还可包含防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等。在许多情况下，该制剂储存在约4℃下。制剂也可被冻干，在这种情况下，它们通常包括冷冻保护剂，诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。冻干制剂即使在环境温度下也可储存延长的时间。在一些情况下，水性缓冲液还包括非离子表面活性剂。在一些情况下，水性缓冲液包括非离子表面活性剂triton^tmx-100，例如0.1％triton^tmx-100。

hcve1多肽、hcve2多肽(例如，作为hcve1/e2异二聚体)和异源性多肽可通过将它们溶解、悬浮或乳化在水性或非水溶剂中而配制成注射用制剂，所述溶剂诸如植物油或其他类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇；并且如果需要，可与常规添加剂诸如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂一起配制。

本公开的免疫原性组合物可包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐等。组合物可含有接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，诸如ph调节和缓冲剂、毒性调节剂等，例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。

制剂中的hcve1多肽、hcve2多肽(例如，作为hcve1/e2异二聚体)和异源性多肽的浓度可变化很大(例如，从小于约0.1重量％到至少约2重量％，到至多20重量％至50重量％或更多)，并且可根据所选的特定施用模式和患者需要主要基于流体体积、粘度和基于患者的因素进行选择。

本公开的免疫原性组合物可以溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、凝胶、乳膏、洗剂、软膏、气溶胶等形式提供。公认的是口服施用可能需要保护组合物免受消化。这通常通过将组合物与使其对酸和酶水解具有抗性的试剂缔合或通过将组合物包装在适当的抗性载体中来实现。保护免受消化的方式是本领域熟知的。

还可提供本公开的免疫原性组合物以便在施用后增加多肽(hcve1多肽、hcve2多肽(例如，作为hcve1/e2异二聚体)和异源性多肽)的血清半衰期。例如，当配制分离的hcve1多肽、hcve2多肽(例如，作为hcve1/e2异二聚体)和异源性多肽用于注射时，该多肽可以脂质体制剂提供，制备为胶体，或用于延长血清半衰期的其他常规技术。有多种方法可用于制备脂质体，如例如szoka等人，ann.rev.biophys.bioeng.9:467(1980)、美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中所述。制剂也可以控释或缓释形式提供。

佐剂

本公开的免疫原性组合物可包括佐剂(例如，免疫刺激量的佐剂)。本公开的免疫原性组合物可包括免疫刺激量的佐剂。可用于人的已知合适佐剂的实例包括但不一定限于明矾、磷酸铝、氢氧化铝、mf59(4.3％w/v角鲨烯、0.5％w/vtween80^tm、0.5％w/vspan85)、含cpg的核酸(其中胞嘧啶未甲基化)、qs21、单磷酰脂质a(mpl)、3-q-脱酰基-4'-单磷酰脂质a(3dmpl)、aquilla提取物、免疫刺激复合物(iscoms；胆固醇、磷脂和皂树(quillaja)皂苷的复合物)、lt/ct突变体、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(plg)微粒、quila、白细胞介素等。对于实验动物，可使用弗氏不完全佐剂或弗氏完全佐剂。还适合使用的是n-乙酰基-胞壁酰-l-苏氨酰-d-异谷氨酰胺(thr-mdp)、n-乙酰基-去甲-胞壁酰-l-丙氨酰-d-异谷氨酰胺(cgp11637，称为nor-mdp)、n-乙酰基胞壁酰-l-丙氨酰-d-异谷氨酰胺酰-l-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(cgp19835a，称为mtp-pe)和ribi，其含有在2％角鲨烯/tween80乳液中从细菌中提取的三种组分：单磷酰脂质a、海藻糖二霉菌酸酯和细胞壁骨架(mpl+tdm+cws)。佐剂的有效性可通过以下中的一者或多者确定：i)测量针对免疫原性抗原或其抗原表位的抗体的量；ii)测量对抗原的细胞毒性t淋巴细胞应答；和iii)测量辅助t细胞对抗原的应答。

增强组合物有效性的其他示例性佐剂包括但不限于：(1)水包油乳液制剂(含有或不含其他特异性免疫刺激剂诸如胞壁肽(见下文)或细菌细胞壁组分)，例如(a)含有5％角鲨烯、0.5％tween80和0.5％span85(任选地含有mtp-pe)的mf59^tm(参见例如wo90/14837)，使用微流化器配制成亚微米颗粒，(b)含有10％角鲨烷、0.4％tween80、5％普朗尼克嵌段聚合物l121和thr-mdp的saf，微流化成亚微米乳液或涡旋以产生更大粒径的乳液，和(c)ribi^tm佐剂系统(ras)(ribiimmunochem,hamilton,mont.)含有2％角鲨烯、0.2％tween80和一种或多种细菌细胞壁组分诸如单磷酸酰脂质a(mpl)、海藻糖二分枝菌酸酯(tdm)和细胞壁骨架(cws)，例如mpl+cws(detoxtm)；(2)皂苷佐剂，诸如可使用qs21或stimulon^tm(cambridgebioscience,worcester,mass；皂树(quillajasaponaria)的纯化提取物)或由其产生的颗粒，诸如iscom(免疫刺激复合物)，所述iscoms可不含附加的洗涤剂，例如wo00/07621；(3)完全弗氏佐剂(cfa)和不完全弗氏佐剂(ifa)；(4)细胞因子，诸如白细胞介素(例如il-1、il-2、il-4、il-5、il-6、il-7、il-12(wo99/44636)等)、干扰素(例如γ干扰素)、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、肿瘤坏死因子(tnf)等；(5)单磷酰脂质a(mpl)或3-o-脱酰化mpl(3dmpl)，例如gb-2220221、ep-a-0689454，任选地当与肺炎球菌糖一起使用时基本上不含明矾，例如wo00/56358；(6)3dmpl与例如qs21和/或水包油乳液的组合(参见例如ep-a-0835318、ep-a-0735898、ep-a-0761231)；(7)包含含有至少一个cg二核苷酸的cpg基序的寡核苷酸，其中胞嘧啶未甲基化(参见，例如，wo96/02555、wo98/16247、wo98/18810、wo98/40100、wo98/55495、wo98/37919和wo98/52581)；(8)聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯(例如，参见wo99/52549)；(9)聚氧乙烯脱水山梨醇酯表面活性剂与辛苯聚醇的组合(wo01/21207)或聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂与至少一种另外的非离子表面活性剂诸如辛苯聚醇的组合(wo01/21152)；(10)皂苷和免疫刺激性寡核苷酸(例如cpg寡核苷酸)(wo00/62800)；(11)免疫刺激剂和金属盐颗粒(参见，例如wo00/23105)；(12)皂苷和水包油乳液(参见例如wo99/11241)；(13)皂苷(例如qs21)+3dmpl+im2(任选地包括甾醇)(参见例如wo98/57659)；(14)充当免疫刺激剂以增强组合物功效的其他物质。胞壁酰肽包括n-乙酰基-胞壁酰-l-苏氨酰-d-异谷氨酰胺(thr-mdp)、n-25乙酰基-去甲胞壁酰-l-丙氨酰-d-异谷氨酰胺(nor-mdp)、n-乙酰基胞壁酰-l-丙氨酰-d-异谷氨酰胺酰-l-丙氨酸-2-(1'-2'-二棕榈酰-sn-甘油-3-羟基磷酰氧基)-乙胺mtp-pe)等。还适于使用的是matrix-m^tm；matrix-m^tm是包含40nm的纳米颗粒的佐剂，所述纳米颗粒包含皂树皂苷、胆固醇和磷脂。特别感兴趣的是适合施用于人的佐剂。在一些情况下，佐剂是增强对免疫原的cd4⁺t辅助应答的佐剂。还适合使用的是聚肌苷:胞嘧啶(聚i:c)核酸。聚i:c是一种合成的双链rna。还适于使用的是sting途径的环状二核苷酸激活剂。合适的环状二核苷酸佐剂的实例包括但不限于：1)双-(3',5')-环状二聚单磷酸腺苷(c-di-amp)；2)双-(3',5')-环状二聚单磷酸鸟苷(c-di-gmp)；和双-(3',5')-环状二聚单磷酸肌苷(c-di-imp)。还适于使用的是聚(i:c)。

qs21具有以下结构：

mpl具有以下结构：

在一些情况下，该佐剂是具有或不具有含cpg的寡核苷酸的mf59。在其他情况下，该佐剂是具有或不具有含cpg的寡核苷酸的明矾。在其他情况下，该佐剂是具有或不具有含cpg的寡核苷酸的聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。在其他情况下，该佐剂是具有或不具有含cpg的寡核苷酸的mpl。在一些情况下，该佐剂是具有或不具有含cpg的寡核苷酸的matrix-m^tm。在一些情况下，该佐剂是匙孔血蓝蛋白。在一些情况下，该佐剂是明矾。在一些情况下，该佐剂是磷酸铝。在一些情况下，该佐剂是氢氧化铝。在一些情况下，该佐剂是明矾+mpl。在一些情况下，该佐剂是mf59。在一些情况下，该佐剂是明矾+mf59。在一些情况下，该佐剂是as01。as01含有qs-21佐剂、mpl和脂质体。在一些情况下，该佐剂包含脂质体制剂中的qs21和mpl。在一些情况下，该佐剂是as03。一剂as03含有：10.69mg角鲨烯；11.86mgdl-α-生育酚；和4.86mg聚山梨酯-80。在一些情况下，该佐剂包含氢氧化铝和mpl。在一些情况下，该佐剂是as04。as04包含氢氧化铝和mpl。在一些情况下，该佐剂是as15。as15为qs-21佐剂、单磷酰脂质a和cpg7909(序列5′-tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt-3′的寡核苷酸)；(seqidno:106)在脂质体制剂中的组合。在一些情况下，该佐剂是环状二核苷酸(cdn)。合适的cdn如下所述。

在一些情况下，该佐剂选自由以下项组成的组：铝盐、ribi、toll样受体激动剂、as01、as02、as03、as04、as05、cpg-寡脱氧核苷酸、mf-59、montanideisa-51vg、montanideisa-720、quila、qs21、合成皂苷、免疫刺激复合物、硬脂基酪氨酸、病毒样颗粒、重构流感病毒体、细胞因子、肥大细胞激活剂化合物48/80、脂质体、胞壁酰二肽、saf-1以及它们的组合。在一些情况下，该佐剂选自由以下项组成的组：铝盐、明矾、phad、cdn、as01、as04、cpg寡脱氧核苷酸、mf59、以及前述两种或更多种的组合。

在一些情况下，该佐剂是二糖合成脂质化合物，例如，如美国专利9,518,078中所述。二糖合成脂质化合物可为磷酸化六酰基二糖(phad)。

在一些情况下，该佐剂是具有以下结构的phad：

在一些情况下，二糖合成脂质化合物是在美国专利9,518,078中被称为mpla-b的化合物；并且具有以下结构：

在一些情况下，二糖合成脂质化合物是在美国专利9,518,078中被称为mpla-d的化合物；并且具有以下结构：

在一些情况下，二糖合成脂质化合物是在美国专利9,518,078中称为mpla-c的化合物；并且具有以下结构：

在一些情况下，该佐剂是phad(也称为吡喃葡萄糖基脂质佐剂(gla))。在一些情况下，该佐剂是明矾和phad的组合。

环状二核苷酸

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含环状二核苷酸(cdn)。

在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物的cdn具有式(i)：

其中：

a为s或o；

x为s、n、o、ch2；

y、y'为nh、ch2、o；

z、z'为nh、ch2、o；

r1表示氢或可被取代的nh2；

r2为氢或不存在；

r3表示nh2、o、oh、h或卤素；

r4表示氢、卤素或可任选被取代的直链或支链c1-c6烷基基团；

r5表示氢、oh或可任选被取代的c1-c6直链或支链烷基链或c1-c6直链或支链烷氧基链；

为单键或双键；

或其缀合物，及其盐或溶剂化物。参见，例如，us2008/0286296。

在式(i)中，嘌呤残基在一些情况下为鸟嘌呤(g)、腺嘌呤(a)、黄嘌呤或次黄嘌呤(x)或肌苷(i)残基。该化合物可具有相同的嘌呤残基，例如c-digmp、c-diamp、c-diimp或c-dxmp，或可含有不同的嘌呤残基，例如c-gpap、c-gpip、c-gpxp、c-apip、c-apxp或c-ipxp。此外，在一些情况下，r5为oh基团。另外，x在一些情况下为氧原子。在一个实施方案中，y、y’、z和z’为氧原子o。因此，在一个实施方案中，式(i)的化合物是环状双(3'-5')二鸟苷酸(c-digmp)或其缀合物、或环状双(3'-5')二腺苷酸(c-diamp)或其缀合物、或它们的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，式(i)的化合物为环状双(3'-5')腺苷酸，其也被称为c-di-amp；或聚乙二醇化的缀合物。术语“可被取代”是指被直链或支链的c1-c6烷基或直链或支链的c1-c6烷氧基和/或被卤素、羟基基团或羧基基团取代。

在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物的cdn选自由以下项组成的组：环状二磷酸腺苷(c-di-amp)、环状二磷酸鸟苷(c-di-gmp)和环状单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cgamp)。在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物的cdn是cgamp(2'-3'-环状gmp-amp)或cgamp(3'-3'-环状gmp-amp)。在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物的cdn是cgamp(2'-3'-环状gmp-amp)。在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物的cdn是cgamp(3'-3'-环状gmp-amp)。

在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物的cdn具有式(ii)：

其中：

a、c、a’和c’独立地选自nh、o和s；

x、y、x’和y’独立地选自o或s；

z和z’独立地选自o、s、nh和ch2；并且

b1和b2独立地为选自以下的嘌呤：

其中：

q为氢或nh2；

氮任选被c1-c6烷基或c1-c6酰基基团取代；并且

r为o或s。

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的cdn为氟化cnd。在一些情况下，氟化cdn为具有以下结构的2'-f-c-digmp：

古细菌糖脂

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含古细菌脂质体。例如，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含古细菌脂质体，所述古细菌脂质体包含至少一种极性合成脂质，其中所述至少一种极性合成脂质包含通过共价键合连接至古细菌核心脂质的至少一个游离羟基基团的至少一个碳水化合物或阴离子基团。

适用于本公开的免疫原性组合物的古细菌脂质包括基于2,3-二烷基甘油骨架的极性脂质。这些2,3-二烷基甘油基团为类异戊二烯，并且最简单的分子为2,3-二双植烷基-o-sn-甘油(古菌醇(archeol))的衍生物；例如，两个20个碳的类异戊二烯单元在甘油的sn-2和sn-3位置处接合。这些烷基链通常是饱和的；然而，一些形式在不同位置具有双键。这些脂质具有一个或两个极性头部基团，它们可能可与由也为类异戊二烯分子的c40烷基部分接合的2,3-sn-甘油单元不同。例如，卡克醇(calarcheol)(这样称呼是因为它是一些嗜热古细菌的主要形式)具有两个从位置2至3'和从位置3至2’键合的c40类异戊二烯单元。

在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物中的古细菌佐剂包括与多个含有水性区室的球形古细菌极性脂质结构(例如，“amvad结构”)的聚集体缔合的多价阳离子，其中所述古细菌极性脂质是从古细菌物种获得的总极性脂质提取物或古细菌磷脂酰基(archaetidyl)甘油磷酸-o-甲基。该多价阳离子可为二价或三价阳离子。该多价阳离子可为二价ca²⁺或mg²⁺或三价al³⁺。ca²⁺可以cacl2提供。al³⁺可以alcl3或alk(so4)2提供。在一些情况下，将从古细菌物种提取的总极性脂质与来自古细菌物种的中性脂质混合。参见，例如，美国专利公开2013/0195932。

在一些情况下，适用于本公开的免疫原性组合物中的脂质包括1,2-二-o-十六烷基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱和1,2-二-o-植烷基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺。在一些情况下，1,2-二-o-十六烷基-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱和1,2-二-o-植烷基-sn-甘油基-3-磷脂酰乙醇胺形成均匀尺寸的颗粒；例如，颗粒可包括：脂质体、纳米脂质体、类脂囊泡(niosomes)、微球体、纳米球体、纳米颗粒、胶束或古细菌脂质体。

在一些情况下，古细菌脂质体包含至少一种极性合成脂质，其中所述至少一种极性合成脂质包含通过共价键合连接至古细菌核心脂质的至少一个游离羟基基团的至少一个碳水化合物或阴离子基团。在一些情况下，该古细菌核心脂质是古菌醇(2,3-二-o-二植烷基-sn-甘油)。在一些情况下，该古细菌核心脂质是卡克醇(2,2',3,3'-四-o-二双植烷基-sn-二甘油)。在一些情况下，该碳水化合物基团选自由以下项组成的组：β-d-glc-(1,6)-β-d-glc-；β-d-glc-(1,6)-α-d-glc-；α-d-glc-(1,6)-β-d-glc-；β-d-glc-(1,4)-β-d-glc-；α-d-glc-(1,4)-β-d-glc-；β-d-gal-(1,4)-β-d-glc-；α-d-gal-(1,6)-β-d-glc-；β-d-glc-(1,6)-β-d-glc-(1,6)-β-d-glc-；α-d-glc-(1,4)-α-d-glc-(1,4)-β-d-glc-；α-d-man-(1,2)-α-d-man-(1,2)-α-d-man-；和α-d-man-(1,2)-α-d-man-(1,2)-α-d-man-(1,2)-α-d-man-。在一些情况下，该碳水化合物基团在(1,6)键中包含两个或三个β-d-glc-单元。在一些情况下，该碳水化合物基团为半乳糖-葡萄糖(gal-glc)基团。在一些情况下，该阴离子基团选自由以下项组成的组：磷酸丝氨酸、磷酸乙醇胺、磷酸肌醇和磷酸甘油。在一些情况下，该至少一种阴离子脂质选自由以下项组成的组：古细菌磷脂酰甘油、古细菌磷脂酰甘油磷酸-甲酯、古细菌磷脂酰丝氨酸和古细菌磷脂酰肌醇。在一些情况下，该古细菌脂质体包含至少一种常规脂质。在一些情况下，该至少一种常规脂质选自由以下项组成的组：磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、硫代异鼠李糖二酰甘油(sqdg)和胆固醇。在一些情况下，该至少一种常规脂质包括胆固醇，并且其中胆固醇以在总脂质组合物的10摩尔％至45摩尔％之间的量存在。在一些情况下，该磷脂酰甘油以在脂质组合物的20摩尔％至80摩尔％之间的量存在。在一些情况下，该磷脂酰丝氨酸以在脂质组合物的10摩尔％至30摩尔％之间的量存在。在一些情况下，该至少一种极性合成脂质包括至少一种合成免疫活性糖脂和至少一种阴离子脂质，并且该古细菌脂质体还包含至少一种稳定脂质。在一些情况下，该至少一种极性合成脂质包括具有一个碳水化合物头部基团和一个阴离子头部基团的卡克醇。在一些情况下，该碳水化合物头部基团包含龙胆二糖，并且该阴离子头部基团包含磷酸肌醇。在一些情况下，该至少一种极性合成脂质包括具有两个碳水化合物头部基团的第一卡克醇和具有两个阴离子头部基团的第二卡克醇，并且其中该至少一种稳定脂质是第一卡克醇和/或第二卡克醇。在一些情况下，该至少一种极性合成脂质包括龙胆三糖-古菌醇，并且其中该至少一种稳定脂质包含胆固醇以及磷脂酰乙醇胺、古细菌磷脂酰甘油、古细菌磷脂酰丝氨酸或古细菌磷脂酰甘油磷酸-甲酯中的至少一者。

卡克醇也称为二双植烷基二甘油四醚。两个甘油单元通过两个由两个植烷连接在一起以形成具有32个碳原子的直链所组成的拉力连接在一起。卡克醇具有以下结构：

古细菌脂质可从广古菌门(euryarchaeota)、泉古菌门(crenarchaeota)、初古菌门(korarchaeota)或纳古菌门(nanoarchaea)的任何古细菌获得。古细菌脂质可从热球菌属(thermococcus)、硫化叶菌属(sulfolobus)、盐杆菌属(halobacterium)、甲烷球菌属(methanococcus)、铁丸菌属(ferroglobus)、热原体属(thermoplasma)、古丸菌属(archaeoglobus)、盐方菌属(haloquadratum)或盐红菌属(halorubrum)的任何古细菌获得。古细菌脂质的适合来源包括但不限于水生栖热菌(thermusaquaticus)、嗜热栖热菌(thermusthermophilus)；史氏甲烷短杆菌(methanobrevibactersmithii)；嗜酸热原体(thermoplasmaacidophilum)；硫化叶菌属物种，例如嗜酸热硫化叶菌(sulfolobusacidocaldarius)、硫磺矿硫化叶菌(sulfolobussolfataricus)、冰岛硫化叶菌(sulfolobusislandicus)、头寇岱硫化叶菌(sulfolobustokodaii)等；火棒菌属(pyrobaculum)物种，例如冰岛火棒菌(pyrobaculumislandicum)或喜气火棒菌(pyrobaculumaerophilum)；甲烷球菌属物种，例如火山甲烷暖球菌(methanocaldococcusvulcanius)、詹氏甲烷暖球菌(methanocaldococcusjannaschii)、杂色甲烷球菌(methanococcusacolicus)、沃氏甲烷球菌(methanococcusvoltae)；或盐杆菌属物种，诸如盐沼盐杆菌(halobacteriumsalinarum)；坎氏甲烷嗜高热菌(methanopyruskandleri)；依斯帕诺拉甲烷杆菌(methanobacteriumespanolae)；斯氏甲烷球形菌(methanosphaerastadtmanae)；马氏甲烷八叠球菌(methanosarcinamazei)；马加蒂嗜盐碱杆菌(natronobacteriummagadii)；等。

总极性脂质(tpl)可从古细菌中提取并以丙酮不溶性级分形式收集。choquet等人(1994)appl.microbiol.biotechnol.42:375；bligh和dyer(1959)can.j.biochem.physiol.37:911。极性脂质由20、25或40个碳长度的规则支化的且通常为完全饱和的植烷基链组成组成，其中20和40个碳是最常见的。古细菌脂质体可通过在缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水)中使tpl水合来制备。可对tpl缓冲液进行超声处理(例如，在60hz下持续10分钟)。

tpl可通过使细胞(其可为冻干的)与氯仿-甲醇(2:1，v/v)一起在室温下搅拌1小时而从古细菌中提取。使悬浮液通过烧结玻璃过滤器，并再提取残余物一小时。蒸发合并的滤液，将其溶于氯仿-甲醇-水(60:30:4.5，v/v/v)中，并且通过sephadexg-25去除非脂质污染物。langworthy等人(1977)j.bacteriol.130:1326。

古细菌脂质体制剂中的古细菌脂质体的平均直径可在约50nm至600nm(例如50nm至100nm、100nm至150nm、150nm至200nm、200nm至250nm、250nm至300nm、300nm至400nm、400nm至450nm、450nm至500nm、500nm至550nm、或550nm至600nm)的范围内。

容器

本公开提供了包含本公开的免疫原性组合物的容器。容器可为无菌的。免疫原性组合物可为无菌的。所述免疫原性组合物可适于施用于人受试者；例如，免疫原性组合物可不含热原、变应原或对人受试者可能有害的其他物质。合适的容器包括单位剂量容器、多剂量密封容器、安瓿、小瓶、注射器等。在一些情况下，容器为注射器。

制备hcve1/e2异二聚体的方法和制备t细胞表位多肽的方法

可使用用于在宿主中产生多肽的标准方法来产生适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体、hcve2多肽、hcve1多肽和t细胞表位多肽。

可使用包括重组和非重组方法(例如化学合成)的任何合适方法来产生适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体、hcve2多肽、hcve1多肽和t细胞表位多肽。可使用用于在宿主中产生多肽的标准方法来产生适于包括在本公开的免疫原性组合物中的hcve1/e2异二聚体、hcve1多肽和t细胞表位多肽。

当化学合成多肽时，合成可通过液相或固相进行。固相肽合成(spps)允许掺入非天然氨基酸和/或肽/蛋白质骨架修饰。各种形式的spps诸如fmoc和boc可用于合成多肽。化学合成的细节是本领域已知的(例如，ganesana.2006minirev.medchem.6:3-10；camareroja等人2005proteinpeptlett.12:723-8)。

当使用重组技术产生多肽时，可使用任何合适的构建体和任何合适的宿主细胞，将多肽作为胞内蛋白或作为分泌蛋白产生，所述宿主细胞可为原核或真核细胞，诸如细菌(例如大肠杆菌escherichiacoli)细胞或酵母宿主细胞。可用作宿主细胞的真核细胞的其他实例包括昆虫细胞、哺乳动物细胞、丝状真菌和植物细胞。合适的酵母细胞包括例如酿酒酵母(saccharomycescerevisiae)和毕赤酵母(例如巴斯德毕赤酵母(pichiapastoris))。

在一些情况下，该异源性多肽与hcve1/e2异二聚体分开产生(例如，在单独的宿主细胞中)。在一些情况下，该异源性多肽在第一宿主细胞中产生；并且hcve1/e2异二聚体在第二宿主细胞中产生。一旦hcve1/e2异二聚体和异源性多肽分别产生，它们可与药学上可接受的赋形剂组合在一起以产生本公开的免疫原性组合物。在一些情况下，hcve1/e2异二聚体和异源性多肽两者在组合以产生免疫原性组合物之前被纯化。例如，hcve1/e2异二聚体和异源性多肽两者可为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或大于99％纯，例如不含其他多肽、其他大分子等。

制备t细胞表位多肽的方法

可使用任何已知的制备多肽的方法来产生存在于本公开的免疫原性组合物中的t细胞表位多肽。t细胞表位多肽可化学合成。t细胞表位多肽可经由液相或固相化学合成。固相肽合成(spps)允许掺入非天然氨基酸和/或肽/蛋白质骨架修饰。各种形式的spps诸如fmoc和boc可用于合成多肽。化学合成的细节是本领域已知的(例如，ganesana.2006minirev.medchem.6:3-10和camareroja等人2005proteinpeptlett.12:723-8)。

在一些情况下，将包含编码t细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)引入宿主细胞，产生经遗传修饰的(重组)宿主细胞，其中所述重组表达载体提供t细胞表位多肽在所述经遗传修饰的宿主细胞中的表达。

在一些情况下，该t细胞表位多肽作为融合多肽产生，所述融合多肽包含：a)t细胞表位多肽；和b)融合配偶体，其中该融合配偶体为亲和标签。合适的亲和标签包括例如免疫球蛋白fc多肽、聚(组氨酸)标签(例如，his6)、麦芽糖结合蛋白(mbp)、谷胱甘肽-s-转移酶(gst)多肽、钙调蛋白结合肽(cbp)、链霉亲和素结合肽(sbp)、strep-标签ii、flag(例如，dykddddk(seqidno:103)、血凝素(ha)(例如，ypydvpdya(seqidno:104)、c-myct7((例如，eqkliseedl；seqidno:105)、glu-glu、淀粉结合结构域(sbd)和flag-酸性-靶标签(fatt)等。

在一些情况下，该t细胞表位多肽作为融合多肽产生，所述融合多肽包含：a)异源性多肽；和b)融合配偶体(例如，其中该融合配偶体为igfc多肽)。在一些情况下，在t细胞表位多肽与融合配偶体之间插入可蛋白水解切割接头，使得所述融合多肽包含：a)异源性多肽；b)可蛋白水解切割接头；和c)融合配偶体(例如，igfc多肽)。

该可蛋白水解切割接头可包括由选自由以下项组成的组的蛋白酶识别的蛋白酶识别序列：丙氨酸羧肽酶、蜜环菌虾红素、细菌亮氨酰氨肽酶、癌促凝物质、组织蛋白酶b、梭菌蛋白酶、胞质溶胶丙氨酰氨肽酶、弹性蛋白酶、内切蛋白酶arg-c、肠激酶、胃亚蛋白酶、明胶酶、gly-x羧肽酶、甘氨酰基内肽酶、人鼻病毒3c蛋白酶、皮蝇素c、iga-特异性丝氨酸内肽酶、亮氨酰基氨肽酶、亮氨酰基内肽酶、lysc、溶酶体pro-x羧肽酶、赖氨酰基氨肽酶、甲硫氨酰基氨肽酶、粘球菌(myxobacter)、苯乙肼裂解酶(nardilysin)、胰腺内肽酶e、细小核糖核酸病毒内肽酶(picornain)2a、细小核糖核酸病毒内肽酶3c、内肽酶原、脯氨酰基氨肽酶、原蛋白转化酶i、原蛋白转化酶ii、拉塞尔溶素(russellysin)、糖胃蛋白酶(saccharopepsin)、semenogelase、t-纤维蛋白溶酶原活化因子、凝血酶、组织激肽释放酶、烟草蚀刻病毒(tobaccoetchvirus)(tev)、批膜病毒素(togavirin)、色氨酰基氨肽酶、u-纤维蛋白溶酶原活化因子、v8、蛇毒凝血酶样酶a(venombina)、蛇毒凝血酶样酶ab和xaa-pro氨基肽酶。

例如，可蛋白水解切割接头可包含基质金属蛋白酶切割位点，例如选自胶原酶-1、-2和-3(mmp-1、-8和-13)、明胶酶a和b(mmp-2和-9)、溶基质素1、2和3(mmp-3、-10和-11)、基质溶素(mmp-7)和膜金属蛋白酶(mt1-mmp和mt2-mmp)的mmp的切割位点。例如，mmp-9的切割序列为pro-x-x-hy(其中，x表示任意残基；hy，疏水残基)，例如pro-x-x-hy-(ser/thr)，例如，pro-leu/gln-gly-met-thr-ser(seqidno:107)或pro-leu/gln-gly-met-thr(seqidno:108)。蛋白酶切割位点的另一个实例为纤溶酶原激活物切割位点，例如upa或组织纤溶酶原激活物(tpa)切割位点。在一些情况下，切割位点为弗林蛋白酶切割位点。upa和tpa的切割序列的具体实例包括包含val-gly-arg的序列。可包括在可蛋白水解切割接头中的蛋白酶切割位点的另一个实例为烟草蚀刻病毒(tev)蛋白酶切割位点，例如其中蛋白酶在谷氨酰胺与丝氨酸之间切割的enlytqs(seqidno:109)。可包括在可蛋白水解切割接头中的蛋白酶切割位点的另一个实例为肠激酶切割位点，例如其中切割发生在赖氨酸残基之后的ddddk(seqidno:87)。可包括在可蛋白水解切割接头中的蛋白酶切割位点的另一个实例为凝血酶切割位点，例如lvpr(seqidno:85)。包含蛋白酶切割位点的附加合适的接头包括包含以下氨基酸序列中的一者或多者的接头：levlfqgp(seqidno:97)，由prescission蛋白酶(包含人鼻病毒3c蛋白酶和谷胱甘肽-s-转移酶的融合蛋白；walker等人(1994)biotechnol.12:601)切割；凝血酶切割位点，例如cglvpagsgp(seqidno:110)；sllksrmvpnfn(seqidno:111)或slliarrmpnfn(seqidno:112)，由组织蛋白酶b切割；sklvqasasgvn(seqidno:113)或ssylkasdapdn(seqidno:114)，由爱泼斯坦-巴尔(epstein-barr)病毒蛋白酶切割；由mmp-3(溶基质素)切割的rpkpqqffglmn(seqidno:115)；由mmp-7(基质溶素)切割的slrplalwrsfn(seqidno:116)；由mmp-9切割的spqgiagqrnfn(seqidno:117)；由嗜热菌蛋白酶样mmp切割的dvderdvrgfasflseqidno:118)；由基质金属蛋白酶2(mmp-2)切割的slplglwapnfn(seqidno:119)；由组织蛋白酶l切割的sllifrswanfn(seqidno:120)；由组织蛋白酶d切割的sgvviatvivit(seqidno:121)；由基质金属蛋白酶1(mmp-1)切割的slgpqgiwgqfn(seqidno:122)；由尿激酶型纤溶酶原激活物切割的kkspgrvvggsv(seqidno:123)；由1型膜基质金属蛋白酶(mt-mmp)切割的pqgllgapgilg(seqidno:124)；由溶基质素3(或mmp-11)、嗜热菌蛋白酶、成纤维细胞胶原酶和溶基质素-1切割的hgpeglrvgfyesdvmgrgharlvhveepht(seqidno:125)；由基质金属蛋白酶13(胶原酶-3)切割的gpqglagqrgiv(seqidno:126)；由组织型纤溶酶原激活物(tpa)切割的ggsgqrgrkale(seqidno:127)；由人前列腺-特异性抗原切割的slsallssdifn(seqidno:128)；由激肽释放酶(hk3)切割的slprfkiiggfn(seqidno:129)；由嗜中性粒细胞弹性蛋白酶切割的sllgiavpgnfn(seqidno:130)；和由钙蛋白酶(钙激活的中性蛋白酶)切割的ffknivtprtpp(seqidno:131)。

取决于可蛋白水解切割接头，异源性多肽(t细胞表位多肽)在其n-末端或在其c-末端可包含为可蛋白水解切割接头的切割位点的n-末端处或c-末端处的1至6个附加的氨基酸。以下是非限制性实例。在一些情况下，异源性多肽(t细胞表位多肽)为经修饰的t细胞表位多肽，其在所述经修饰的t细胞表位多肽的n-末端处包含1至6个附加的氨基酸，其中所述1至6个附加的氨基酸为gly-pro、ser、gly或gly-ser。在一些情况下，异源性多肽(t细胞表位多肽)为经修饰的t细胞表位多肽，其在所述经修饰的t细胞表位多肽的c-末端处包含1至6个附加的氨基酸，其中所述1至6个附加的氨基酸为levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

fc区可为人igg1fc、人igg2fc、人igg3fc、人igg4fc等。在一些情况下，fc区包含与图5a-5c中描绘的fc区的氨基酸序列具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fc区包含与图5a中描绘的人igg1fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fc区包含与图5a中描绘的人igg2fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，fc区包含与5a中描绘的人igg2fc多肽的氨基酸99-325具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。在一些情况下，fc区包含与图5a中描绘的人igg3fc多肽具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列；例如，fc区包含与图5a中描绘的人igg3fc多肽的氨基酸19-246具有至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

合适的表达载体包括但不限于杆状病毒载体、噬菌体载体、质粒、噬菌粒、粘粒、f粘粒、细菌人工染色体、病毒载体(例如基于痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、腺伴随病毒、sv40的病毒载体、单纯疱疹病毒、基于人免疫缺陷病毒的慢病毒载体、基于鼠白血病病毒(mvl)的γ逆转录病毒载体等)、基于p1的人工染色体、酵母质粒、酵母人工染色体和对特定感兴趣的宿主(诸如大肠杆菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞或酵母细胞)特异的任何其他载体。

合适的宿主细胞包括真核细胞，诸如酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。在一些情况下，宿主细胞为哺乳动物细胞系的细胞。合适的哺乳动物细胞系包括人细胞系、非人灵长类动物细胞系、啮齿动物(例如小鼠、大鼠)细胞系等。

合适的原核细胞包括但不限于大肠杆菌、乳酸杆菌(lactobacillus)属、沙门氏菌(salmonella)属、志贺氏菌(shigella)属等各种实验室菌株中的任何一种。参见例如，carrier等人(1992)j.immunol.148:1176-1181；美国专利6,447,784；和sizemore等人(1995)science270:299-302。

合适的真核宿主细胞包括但不限于巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母(pichiafinlandica)、喜海藻糖毕赤酵母(pichiatrehalophila)、考拉姆毕赤酵母(pichiakoclamae)、膜醒毕赤酵母(pichiamembranaefaciens)、仙人掌毕赤酵母(pichiaopuntiae)、耐热毕赤酵母(pichiathermotolerans)、柳毕赤酵母(pichiasalictaria)、松栎毕赤酵母(pichiaguercuum)、皮杰普毕赤酵母(pichiapijperi)、树干毕赤酵母(pichiastiptis)、甲醇毕赤酵母(pichiamethanolica)、毕赤酵母属(pichia)、酿酒酵母、酵母属、多形汉逊酵母(hansenulapolymorpha)、克鲁维酵母属(kluyveromycessp.)、乳酸克鲁维酵母(kluyveromyceslactis)、白色念珠菌(candidaalbicans)、构巢曲霉(aspergillusnidulans)、黑曲霉(aspergillusniger)、米曲霉(aspergillusoryzae)、里氏木霉(trichodermareesei)、卢克诺文思金抱子菌(chrysosporiumlucknowense)、镰刀菌属(fusariumsp.)、禾谷镰孢(fusariumgramineum)、镶片镰孢(fusariumvenenatum)、粗厚神经孢子菌(neurosporacrassa)、莱茵衣藻(chlamydomonasreinhardtii)等。合适的酵母细胞包括例如酿酒酵母和毕赤酵母(例如巴斯德毕赤酵母)。

合适的昆虫细胞包括例如草地贪夜蛾(spodopterafrugiperda)细胞，例如sf9细胞；草地贪夜蛾sf-21细胞；粉纹夜蛾(trichoplusiani)细胞(例如tn-368细胞；high-five^tmbti-tn5b1-4细胞)；等。

合适的哺乳动物细胞系包括但不限于hela细胞(例如美国典型培养物保藏中心(atcc)编号ccl-2)、cho细胞(例如，atcc编号crl9618、ccl61、crl9096)、293细胞(例如，atcc编号crl-1573)、vero细胞、nih3t3细胞(例如，atcc编号crl-1658)、huh-7细胞、bhk细胞(例如，atcc编号ccl10)、pc12细胞(atcc编号crl1721)、cos细胞、cos-7细胞(atcc编号crl1651)、rat1细胞、小鼠l细胞(atcc编号ccli.3)、人胚肾(hek)细胞(atcc编号crl1573)、hlhepg2细胞、mrc4成纤维细胞等。

将核酸导入宿主细胞的方法包括例如转化、电穿孔、缀合、磷酸钙方法等。可选择转移的方法，以便提供所引入的编码多肽的核酸的稳定表达。编码多肽的核酸可以作为可遗传的附加型元件(例如质粒)提供，或者可基因组整合。

在一些情况下，t细胞表位多肽在经遗传修饰的宿主细胞中产生；并且从一种或多种细胞培养基和由经遗传修饰的宿主细胞制备的细胞裂解物中纯化异源性多肽。从细胞培养基和/或细胞裂解物中纯化多肽的方法是本领域已知的，包括例如亲和色谱、尺寸排阻色谱，

在一些情况下，当t细胞表位多肽为包含t细胞表位多肽和融合配偶体的融合蛋白时，融合蛋白在亲和柱上纯化，所述亲和柱包含固定在不溶性支持物上的对融合配偶体特异性的抗体或结合融合配偶体的其他亲和配偶体。在一些情况下，当t细胞表位多肽为包含t细胞表位多肽和融合配偶体的融合蛋白，并且当融合配偶体为igfc多肽时，融合蛋白可在蛋白a柱(即，使用固定在不溶性支持物上的蛋白a的亲和色谱)上纯化。

在一些情况下，当t细胞表位多肽为包含异源性多肽和融合配偶体的融合蛋白，并且当融合配偶体为igfc多肽，并且当在igfc与t细胞表位多肽之间插入可蛋白水解切割接头时，融合蛋白可在蛋白a柱(即，使用固定在不溶性支持物上的蛋白a的亲和色谱)上纯化。融合蛋白可固定在蛋白a柱上；并且将切割该可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的酶施加到包含该固定化融合蛋白的柱上；酶从蛋白a柱释放异源性多肽。

制备hcve1/e2异二聚体的方法

hcve1/e2异二聚体可使用任何合适的方法产生，包括重组和非重组方法(例如化学合成)。

当化学合成多肽时，合成可通过液相或固相进行。固相肽合成(spps)允许掺入非天然氨基酸和/或肽/蛋白质骨架修饰。各种形式的spps诸如fmoc和boc可用于合成多肽。化学合成的细节是本领域已知的(例如，ganesana.2006minirev.medchem.6:3-10和camareroja等人2005proteinpeptlett.12:723-8)。

当使用重组技术产生多肽时，可使用任何合适的构建体和任何合适的宿主细胞，将多肽作为胞内蛋白或作为分泌蛋白产生，所述宿主细胞可为原核或真核细胞，诸如细菌(例如大肠杆菌)细胞或酵母宿主细胞。可用作宿主细胞的真核细胞的其他实例包括昆虫细胞、哺乳动物细胞、丝状真菌和植物细胞。合适的酵母细胞包括例如酿酒酵母和毕赤酵母(例如巴斯德毕赤酵母)。

合适的哺乳动物细胞包括人细胞系、非人灵长类动物细胞系、啮齿动物(例如小鼠，大鼠)细胞系等。合适的哺乳动物细胞系包括但不限于hela细胞(例如美国典型培养物保藏中心(atcc)编号ccl-2)、cho细胞(例如，atcc编号crl9618、ccl61、crl9096)、293细胞(例如，atcc编号crl-1573)、vero细胞、nih3t3细胞(例如，atcc编号crl-1658)、huh-7细胞、bhk细胞(例如，atcc编号ccl10)、pc12细胞(atcc编号crl1721)、cos细胞、cos-7细胞(atcc编号crl1651)、rat1细胞、小鼠l细胞(atcc编号ccli.3)、人胚肾(hek)细胞(atcc编号crl1573)、hlhepg2细胞、mrc5细胞(atcc编号ccl-171)等。当使用哺乳动物宿主细胞时，此类宿主细胞可包括人细胞(例如，hela、293、h9和jurkat细胞)；小鼠细胞(例如，nih3t3、l细胞和c127细胞)；灵长类动物细胞(例如cos1、cos7和cv1)；mrc4细胞；和仓鼠细胞(例如，中国仓鼠卵巢(cho)细胞)。

根据本领域已知的标准方法，可采用多种适于多肽表达的宿主-载体系统。参见例如，sambrook等人，1989currentprotocolsinmolecularbiologycoldspringharborpress,newyork；ausubel等人1995currentprotocolsinmolecularbiology编辑。wiley和sons；“proteinexpression:apracticalapproach”(1999)s.j.higgins和b.d.james编辑，oxforduniversitypress；“proteinexpressioninmammaliancells:methodsandprotocols(methodsinmolecularbiology)”(2012)jamesl.hartley编辑，humanapress；和“productionofrecombinantproteins”(2005)gerdgellisen编辑，wiley-vch。将核酸导入宿主细胞的方法包括例如转化、电穿孔、缀合、磷酸钙方法等。可选择转移的方法，以便提供所引入的编码多肽的核酸的稳定表达。编码多肽的核酸可以作为可遗传的附加型元件(例如质粒)提供，或者可基因组整合。用于生产感兴趣的肽的多种合适的载体可商购获得。

合适的表达载体包括但不限于杆状病毒载体、噬菌体载体、质粒、噬菌粒、粘粒、f粘粒、细菌人工染色体、病毒载体(例如基于痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒、腺病毒、腺伴随病毒、sv40的病毒载体、单纯疱疹病毒、基于hiv的慢病毒载体、基于鼠白血病病毒(mvl)的γ逆转录病毒载体等)、基于p1的人工染色体、酵母质粒、酵母人工染色体和对特定感兴趣的宿主(诸如大肠杆菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞或酵母细胞)特异的任何其他载体。

e1多肽、e2多肽或e1/e2异二聚体可通过将包含编码e1多肽、e2多肽或e1/e2异二聚体的核苷酸序列的重组表达载体引入合适的宿主细胞中来产生，其中所述宿主细胞产生经编码的e1多肽、e2多肽或e1/e2异二聚体。在表达载体中，将包含编码e1多肽、e2多肽或e1/e2异二聚体的一种或多种核苷酸序列的多核苷酸适当地连接至调节序列以获得期望的表达特性。这些调节序列可包括启动子、增强子、终止子、操纵子、阻抑物和诱导物。启动子可为调控的或组成型的。表达载体通常具有位于启动子序列附近的方便的限制性位点，以提供编码感兴趣蛋白的核酸序列的插入。在表达宿主细胞中可存在操作性的可选择标记。

在一些情况下，e1/e2异二聚体在适于在真核宿主细胞(例如昆虫细胞；酵母细胞；哺乳动物宿主细胞，诸如cho细胞、hela细胞、293细胞、mrc5细胞等)中表达的重组表达载体中编码。在一些情况下，重组表达载体包含编码e1和e2多肽(其可为野生型或变体)作为单一多肽链的核苷酸序列；将重组表达载体引入真核宿主细胞中以产生经遗传修饰的宿主细胞。在一些情况下，e1和e2多肽最初作为单一多肽链产生，其在经遗传修饰的宿主细胞的内质网(er)中切割以产生单独的e1和e2多肽。单独的e1和e2多肽可在er中形成异二聚体(例如，非共价连接的异二聚体)。e1/e2异二聚体可通过例如使用非离子洗涤剂裂解或使用冻融法从经遗传修饰的宿主细胞中分离。参见例如，frey等人(2010)vaccine28:6367。可使用多种方法中的任何一种从细胞裂解物和/或细胞培养基中纯化e1/e2异二聚体，所述方法包括尺寸排阻色谱、亲和色谱等或此类方法的组合。在一些情况下，使用雪花莲(galanthusnivalis)(gna)凝集素亲和色谱从细胞裂解物和/或细胞培养基中纯化e1/e2异二聚体。在一些情况下，从细胞裂解物中纯化e1/e2异二聚体。在一些情况下，e1/e2异二聚体从细胞分泌并从细胞培养基中纯化。可用于纯化e1/e2异二聚体的合适方法描述于例如美国专利6,121,020；美国专利6,274,148；和mazzocca等人(2005)j.biol.chem.280:11329。例如，在一些情况下，可通过以下方法制备e1/e2异二聚体，该方法包括通过微滤去除细胞并清除碎片，然后使用三个后续色谱步骤进行纯化：凝集素亲和色谱，羟基磷灰石色谱和离子交换色谱。

另选地，e1和e2多肽可在单独的重组表达载体上编码；并且在细胞(例如，相同的宿主细胞或单独的宿主细胞)中作为单独的多肽产生。

如果在真核宿主细胞中表达全长e1和e2多肽，则e1和e2多肽作为脱唾液酸糖蛋白保持与内质网(er)膜结合。如果e1和e2多肽具有c-末端截短使得c-末端跨膜区被去除，则截短的多肽被分泌并可获得复杂的聚糖诸如唾液酸。e2的大约氨基酸660-746或e2的氨基酸715-746的去除以及e1的大约氨基酸330-383的去除导致从真核宿主细胞分泌e2和e1。如果e1和e2在9种相同的真核宿主细胞中作为全长多肽共表达，则它们作为异二聚体保持在er腔中。

在一些情况下，适用于e1/e2异二聚体的e2多肽缺乏跨膜区。例如，在一些情况下，适用于e1/e2异二聚体的e2多肽包含天然存在的e2多肽的氨基酸384-659但缺乏氨基酸660-746；并且可被称为“e2胞外域多肽”。例如，在一些情况下，适用于e1/e2异二聚体的e2多肽包含天然存在的e2多肽的氨基酸384-659但缺乏氨基酸660-746，并且具有276个氨基酸的长度。

在一些情况下，适用于e1/e2异二聚体的e1多肽缺乏跨膜区。例如，在一些情况下，适用于e1/e2异二聚体的e1多肽包含天然存在的e1多肽的氨基酸191-329但缺乏氨基酸330-383；并且可被称为“e1胞外域多肽”。例如，在一些情况下，适用于e1/e2异二聚体的e1多肽包含天然存在的e1多肽的氨基酸191-329但缺乏氨基酸330-383，并且具有139个氨基酸的长度。

在宿主细胞中产生后，可从宿主细胞中纯化e1多肽、e2多肽或e1/e2异二聚体(例如，作为单独的多肽或作为异二聚体)。从宿主细胞纯化重组产生的多肽的方法是本领域已知的，包括例如洗涤剂裂解(例如，用非离子洗涤剂)或冻融裂解，然后进行尺寸排阻柱色谱、高效液相色谱、亲和色谱等中的一者或多者。

在一些情况下，适于包括在本公开的免疫原性组合物中的e1/e2异二聚体通过在亲和柱上纯化e1/e2异二聚体来产生，其中该e1或e2多肽包含经由可蛋白水解切割接头连接到e1或e2多肽的igfc多肽。例如，该方法可包括：a)培养用包含编码e1/e2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)进行遗传修饰的经遗传修饰的真核宿主细胞，该多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)在e1/e2多肽翻译后将e1/e2多肽导向至er的信号肽；b)hcve1多肽；c)igfc区；d)可蛋白水解切割接头；和e)hcve2多肽)；b)使该培养的经遗传修饰的真核宿主细胞的裂解物与包含igfc结合部分的固体支持物接触，从而产生包含该hcve1多肽和融合多肽的固定化异二聚体，该融合多肽包含：a)igfc；b)可蛋白水解切割接头；和c)e2多肽；c)使该固定化的异二聚体与切割可蛋白水解切割接头的酶接触，从而释放该异二聚体；和d)收集释放的异二聚体。

在一些情况下，使用包括以下步骤的方法产生e1/e2异二聚体：a)培养用包含编码e1/e2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)进行遗传修饰的经遗传修饰的真核宿主细胞，该多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)在e1/e2多肽翻译后将e1/e2多肽导向至er的信号肽；b)hcve1多肽；c)igfc区；d)可蛋白水解切割接头；和e)hcve2多肽；b)使该培养的经遗传修饰的真核宿主细胞的裂解物与包含igfc结合部分的固体支持物接触，从而产生包含该hcve1多肽和融合多肽的固定化异二聚体，该融合多肽包含：a)igfc；b)可蛋白水解切割接头；和c)e2多肽；c)使该固定化的异二聚体与切割可蛋白水解切割接头的酶接触，从而释放该异二聚体；和d)收集释放的异二聚体。

在一些情况下，使用包括以下步骤的方法产生e1/e2异二聚体：a)培养用包含编码e1/e2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)进行遗传修饰的经遗传修饰的真核宿主细胞，该多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)在e1/e2多肽翻译后将e1/e2多肽导向至er的信号肽；b)hcve1多肽；c)igfc区；d)可蛋白水解切割接头，其包含氨基酸序列levlfqgp(seqidno:97)，并且具有8个氨基酸至15个氨基酸的长度；和e)hcve2多肽；b)使该培养的经遗传修饰的真核宿主细胞的裂解物与包含igfc结合部分的固体支持物接触，从而产生包含该hcve1多肽和融合多肽的固定化异二聚体，该融合多肽包含：a)igfc；b)可蛋白水解切割接头；和c)e2多肽；c)使该固定化的异二聚体与切割可蛋白水解切割接头的酶(例如鼻病毒3c蛋白酶)接触，从而释放该异二聚体；和d)收集释放的异二聚体。

在一些情况下，使用包括以下步骤的方法产生e1/e2异二聚体：a)培养用包含编码e1/e2多肽的核苷酸序列的核酸(例如重组表达载体)进行遗传修饰的经遗传修饰的真核宿主细胞，该多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：a)在e1/e2多肽翻译后将e1/e2多肽导向至er的信号肽；b)hcve1多肽；c)igfc区；d)可蛋白水解切割接头，其包含氨基酸序列levlfqgp(seqidno:97)，并且具有8个氨基酸至15个氨基酸的长度；和e)hcve2多肽；b)使该培养的经遗传修饰的真核宿主细胞的裂解物与包含igfc结合部分的固体支持物接触，从而产生包含该hcve1多肽和融合多肽的固定化异二聚体，该融合多肽包含：a)igfc；b)可蛋白水解切割接头；和c)e2多肽；c)使该固定化的异二聚体与切割可蛋白水解切割接头的酶(例如，包含谷胱甘肽-s-转移酶和人鼻病毒3c蛋白酶(gst-hrv3c蛋白酶)的融合多肽)接触，从而释放该e1e2异二聚体；和d)收集释放的e1e2异二聚体。在一些情况下，将包含释放的e1e2异二聚体的溶液施加到固定在固体支持物上的谷胱甘肽，以去除gst-hrv3c蛋白酶。例如，可将包含释放的异二聚体的溶液施加到谷胱甘肽-琼脂糖4b柱，其中gst-hrv3c与谷胱甘肽-琼脂糖4b结合；流过物(未结合的物质)包含释放的e1e2异二聚体。在一些情况下，将释放的e1e2异二聚体进一步进行羟磷灰石色谱。羟基磷灰石色谱可如例如mazzocca等人(2005)j.biol.chem.280:11329中所述进行。

合适的igfc结合部分包括但不限于蛋白a(graille等人(2000)proc.natl.acad.sci.usa97:5399)；蛋白质g(等人(1991)j.biol.chem.266:399)；和蛋白a/g融合多肽(eliasson等人(1988)j.biol.chem.263:4323)。

igfc结合部分可固定到固体支持物上，其中该固体支持物可为多种形式例如珠、磁珠、板等中的任一种。固体支持物可由多种材料中的任一种制成，包括但不限于聚苯乙烯、琼脂糖、聚酯、聚乙烯等。

作为fc的替代物，可使用亲和标签，例如聚组氨酸(例如，(his)6)、谷胱甘肽-s-转移酶(gst)、钙调蛋白结合肽(cbp)、链霉亲和素结合肽(sbp)、strep-标签ii、flag(例如，dykddddk(seqidno:103)、血凝素(ha)(例如，ypydvpdya(seqidno:104)、c-myct7((例如，eqkliseedl；seqidno:105)、glu-glu等。(woodd.2014.currentopinioninstructuralbiology2654-61；kimpleme等人2013.currentprotocolsinproteinscience9.9.1-9.9.23)。其他合适的亲和标签包括例如淀粉结合结构域(sbd)；和flag-酸性-靶标签(fatt)。参见例如woodd.2014.currentopinioninstructuralbiology2654-61)。

可进行一个或多个附加纯化步骤。例如，可对如上所述产生的包含释放的异二聚体的溶液进行尺寸排阻色谱、羟基磷灰石色谱等。羟基磷灰石色谱可如例如mazzocca等人(2005)j.biol.chem.280:11329中所述进行。

可纯化e1/e2异二聚体，使得e1/e2异二聚体为至少60％纯的、至少65％纯的、至少70％纯的、至少75％纯的、至少80％纯的、至少85％纯的、至少90％纯的、至少95％纯的、至少98％纯的、至少99％纯的、或大于99％纯的。

核酸免疫原性组合物

本公开提供了一种核酸组合物，其包含：a)一种或多种包含编码如上所述的多肽(例如，hcve1/e2；hcve1；hcve2；t细胞表位多肽)的一种或多种核苷酸序列的核酸。本公开提供了一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物包含：a)包含编码以下中的一者或多者的一种或多种核苷酸序列的核酸(例如一种或多种重组病毒表达载体)：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽，其中此类多肽如上所述。多肽可在同一核酸中或在单独的核酸上编码。例如，当一种或多种核酸是重组表达载体时，多肽可在同一重组表达载体或单独的重组表达载体中编码。

在一些情况下，该一种或多种核酸为dna。在一些情况下，该一种或多种核酸为rna。在一些情况下，该一种或多种核酸存在于一种或多种表达载体中，从而产生包含该一种或多种核酸的一种或多种重组表达载体。在一些情况下，该一种或多种重组表达载体是重组细菌载体。在一些情况下，该一种或多种重组表达载体是一种或多种重组病毒载体。在一些情况下，该一种或多种重组病毒载体被包装成病毒颗粒。在一些情况下，该一种或多种核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体的非病原性细菌(例如减毒细菌))中。当重组表达载体是细菌载体或病毒载体时，载体被适合地减毒以便不在个体中引起重大病理。

在一些情况下，该核酸存在于表达载体中。合适的表达载体包括但不限于复制缺陷性腺病毒载体；复制缺陷性痘苗病毒载体；慢病毒载体(例如，自失活慢病毒载体)；逆转录病毒载体(例如，自失活逆转录病毒载体)；腺相关病毒载体；等。在一些情况下，该载体是经修饰的安卡拉痘苗(mva)载体或基于mva的载体(例如，参见verheust等人(2012)vaccine30:2623)。在一些情况下，该载体是复制缺陷性腺病毒载体。在一些情况下，该载体是复制缺陷性腺病毒6(ad6)载体。在一些情况下，该载体是复制缺陷性猿猴腺病毒载体(例如，chad3)。合适的病毒载体描述于例如zhou等人(2012)invest.ophthalmol.vis.sci.53:2804；swadling等人(2014)sci.transl.med.6:261ra153；以及choi和chang(2013)clin.exp.vaccineres.2:97。在许多情况下，该重组病毒载体被包装成病毒颗粒；并且将病毒颗粒与药学上可接受的载体一起配制在免疫原性组合物中。合适的药学上可接受的载体如上所述。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组病毒载体：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码以下的核苷酸序列的重组病毒载体：hcve1/e2异二聚体；和t细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码以下的核苷酸序列的重组病毒载体：hcve1多肽；和t细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物包含：a)包含编码以下的核苷酸序列的重组病毒载体：hcve2多肽；和t细胞表位多肽；和b)药学上可接受的赋形剂。

在一些情况下，本公开提供：a)第一免疫原性组合物，该第一免疫原性组合物包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组病毒载体：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂；和b)第二免疫原性组合物，该第二免疫原性组合物包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的重组病毒载体：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂。

在一些情况下，本公开提供：a)第一免疫原性组合物，该第一免疫原性组合物包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的第一重组病毒载体：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂；和b)第二免疫原性组合物，该第二免疫原性组合物包含：i)包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的第二重组病毒载体：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，该第一重组病毒载体是基于复制缺陷性腺病毒的重组病毒载体；并且该第二重组病毒载体是基于mva的重组病毒载体。在一些情况下，该第一重组病毒载体是基于黑猩猩腺病毒的重组病毒载体；并且该第二重组病毒载体是基于mva的重组病毒载体。

在一些情况下，该一种或多种核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体的非病原性细菌)中。在一些情况下，该一种或多种核酸存在于一种或多种重组表达载体中，该重组表达载体存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体的非病原性细菌)中。因此，本公开提供了包含非病原性细菌的免疫原性组合物，该非病原性细菌具有包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的一种或多种核酸：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽，其中此类多肽如上所述。本公开提供了包含非病原性细菌的免疫原性组合物，所述非病原性细菌具有包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的一种或多种重组表达载体：hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；和t细胞表位多肽，其中此类多肽如上所述。在一些情况下，该细菌是活的。在一些情况下，该细菌是减毒活细菌。在一些情况下，该细菌是杀灭的。

适于一种或多种递送核酸(所述一种或多种核酸可存在于一种或多种表达载体中)的细菌包括但不限于乳酸杆菌属；乳球菌属(lactococcus)(例如乳酸乳球菌(lactococcuslactis))；沙门氏菌属，例如减毒非病原性沙门氏菌，例如肠道沙门氏菌伤寒血清型变种(salmonellaentericaserovartyphi)、肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种(salmonellaentericaserovartyphimurium)；氏菌属(francisella)的非病原性菌株；大肠杆菌的非病原性菌株；百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)的非病原性菌株；李斯特菌属(listeria)的非病原性菌株；志贺氏菌属的非病原性菌株；弧菌属(vibrio)的非病原性菌株(例如霍乱弧菌(vibriocholera))；格氏链球菌(streptococcusgordonii)；小肠结肠炎耶尔森氏菌(yersiniaenterocolitica)的非病原性菌株；福氏志贺氏菌(shigellaflexneri)的非病原性菌株；绿脓假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)的非病原性菌株；枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)的非病原性菌株；等。

在一些情况下，细菌中的一个或多个毒性基因全部或部分缺失。例如，对于肠道沙门氏菌伤寒血清型变种和肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种，可进行aroa、aroc和arod突变。可使病原性减弱的其他突变影响核苷酸腺嘌呤(pur)和鸟嘌呤(guaba)以及外膜蛋白c和f(ompc、ompf)的生物合成，以及camp受体(cya/crp)的表达，udp-半乳糖向udp-葡萄糖的转化(gale)，dna重组和修复(reca、recbc)，以及对毒性基因的调控(phop、phoq)。对于单核细胞增多性李斯特菌(listeriamonocytogenes)，减毒可用营养缺陷型突变体实现，或使诸如基因acta和内化蛋白b(intb)的毒性因子缺失来实现。

诱导对hcv的免疫应答的方法

本公开提供了一种在哺乳动物受试者中诱导对至少一个hcv基因型的免疫应答(例如，保护性免疫应答)的方法。在一些情况下，本公开的用于诱导个体中对至少一个hcv基因型的免疫应答的方法包括施用本公开的免疫原性组合物，其中该免疫原性组合物包含多肽(例如，hcve1/e2；hcve1；hcve2；t细胞表位多肽)。在一些情况下，本公开的用于在个体诱导对至少一个hcv基因型的免疫应答的方法包括施用本公开的免疫原性组合物，其中该免疫原性组合物包含一种或多种核酸，所述核酸包含编码多肽(例如，hcve1/e2；hcve1；hcve2；t细胞表位多肽)的核苷酸序列。

施用包含多肽的免疫原性组合物

在一些情况下，所述方法包括向有需要的个体施用有效量的本公开的免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：a)hcve1/e2异二聚体；b)包含存在于除e1和e2以外的hcv多肽中的t细胞表位的t细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂；或其中所述免疫原性组合物包含：a)hcve2多肽；b)包含存在于除e1和e2以外的hcv多肽中的t细胞表位的t细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂；或其中所述免疫原性组合物包含：a)hcve1多肽；b)包含存在于除e1和e2以外的hcv多肽中的t细胞表位的t细胞表位多肽；和c)药学上可接受的赋形剂。

施用包含一种或多种核酸的免疫原性组合物

在一些情况下，本公开的用于诱导个体中对hcv的免疫应答的方法包括向所述个体施用有效量的一种或多种核酸，所述核酸包含编码以下的核苷酸序列：1)hcve1/e2异二聚体和t细胞表位多肽；2)hcve2多肽和t细胞表位多肽；或3)hcve1多肽和t细胞表位多肽。多肽可在同一核酸中或在单独的核酸上编码。例如，当一种或多种核酸是重组表达载体时，多肽可在同一重组表达载体或单独的重组表达载体中编码。

在一些情况下，该一种或多种核酸为dna。在一些情况下，该一种或多种核酸为rna。在一些情况下，该一种或多种核酸存在于一种或多种表达载体中，使得施用包含所述一种或多种核酸的一种或多种重组表达载体。在一些情况下，该一种或多种重组表达载体是一种或多种重组病毒载体。在一些情况下，该一种或多种重组病毒载体被包装成病毒颗粒。在一些情况下，该一种或多种核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体的非病原性细菌(例如减毒细菌))中。

在一些情况下，该核酸存在于表达载体中，从而产生重组表达载体。合适的表达载体包括但不限于复制缺陷性腺病毒载体；复制缺陷性痘苗病毒载体；慢病毒载体(例如，自失活慢病毒载体)；逆转录病毒载体(例如，自失活逆转录病毒载体)；腺相关病毒载体；等。在一些情况下，该载体是经修饰的安卡拉痘苗(mva)载体或基于mva的载体(例如，参见verheust等人(2012)vaccine30:2623)。在一些情况下，该载体是复制缺陷性腺病毒载体。在一些情况下，该载体是复制缺陷性腺病毒6(ad6)载体。在一些情况下，该载体是复制缺陷性猿猴腺病毒载体(例如，chad3)。合适的病毒载体描述于例如zhou等人(2012)invest.ophthalmol.vis.sci.53:2804；swadling等人(2014)sci.transl.med.6:261ra153；以及choi和chang(2013)clin.exp.vaccineres.2:97。在许多情况下，该重组病毒载体被包装成病毒颗粒；并且将病毒颗粒与药学上可接受的载体一起配制在免疫原性组合物中。

在一些情况下，hcve1/e2异二聚体由存在于第一重组病毒载体例如腺病毒载体、痘苗病毒载体、mva载体或基于mva的载体中的核苷酸序列编码；并且t细胞表位多肽由存在于第二重组病毒载体例如腺病毒载体、痘苗病毒载体、mva载体或基于mva的载体中的核苷酸序列编码。

在一些情况下，使用初免-加强疫苗方案。在一些情况下，施用第一(初免)免疫原性组合物，其中所述第一免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列：a)hcve1/e2异二聚体；b)hcve2多肽；c)hcve1多肽；和d)t细胞表位多肽；并且在一定时间之后，施用第二(加强)免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列：a)hcve1/e2异二聚体；b)hcve2多肽；c)hcve1多肽；和d)t细胞表位多肽。在一些情况下，第一重组病毒载体和第二重组病毒载体是相同的。在一些情况下，第一重组病毒载体和第二重组病毒载体是不同的。例如，在一些情况下，第一重组病毒载体是基于痘苗的重组病毒载体；并且第二重组病毒载体是基于腺病毒的重组病毒载体。通常，重组病毒载体被包装成病毒颗粒。第二免疫原性组合物可在施用第一免疫原性组合物之后1天至1年的时间段内施用。例如，第二免疫原性组合物可在施用第一免疫原性组合物之后1天至1周、1周至2周、2周至1个月、1个月至2个月、2个月至6个月、或6个月至1年的时间段内施用。

例如，在一些情况下，包含含有编码hcve1/e2异二聚体的核苷酸序列的重组腺病毒(例如，ad6或黑猩猩ad(例如chad3))的第一(初免)疫苗之后是包含含有编码t细胞表位多肽的核苷酸序列的重组mva载体的第二(加强)疫苗。可使用其他初免-加强方案。例如，可施用多次初免和/或多次加强。

在一些情况下，施用第一(初免)免疫原性组合物，其中所述第一免疫原性组合物包含如上所述的以下中的一者或多者：a)hcve1/e2异二聚体；b)hcve2多肽；c)hcve1多肽；和d)t细胞表位多肽；并且施用第二(加强)免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码如上所述的以下中的一者或多者的一种或多种核苷酸序列：a)hcve1/e2异二聚体；b)hcve2多肽；c)hcve1多肽；和d)t细胞表位多肽。

在一些情况下，施用第一(初免)免疫原性组合物，其中所述第一免疫原性组合物包含重组病毒载体，所述重组病毒载体包含编码如上所述的以下中的一者或多者的一种或多种核苷酸序列：a)hcve1/e2异二聚体；b)hcve2多肽；c)hcve1多肽；和d)t细胞表位多肽；并且施用第二(加强)免疫原性组合物，其中所述第二免疫原性组合物包含如上所述的以下中的一者或多者：a)hcve1/e2异二聚体；b)hcve2多肽；c)hcve1多肽；和d)t细胞表位多肽。

在一些情况下，进行共免疫方案，其中一种或多种多肽本身与编码所述一种或多种多肽的一种或多种核酸基本上同时施用。例如，在一些情况下，本公开的用于诱导对hcv多肽的免疫应答的方法可包括施用：a)如上所述的本公开的第一免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)hcve1/e2异二聚体；ii)t细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；或i)hcve1多肽；ii)t细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；或i)hcve2多肽；ii)t细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；和b)如上所述的本公开的第二免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)一种或多种包含编码以下中的一者或多者的核苷酸序列的核酸：hcve1/e2异二聚体、hcve1多肽、hcve2多肽和t细胞表位多肽；和ii)药学上可接受的载体。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物处于单一制剂中。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物处于单独的制剂中。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物通过相同的施用途径施用。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物通过不同的施用途径施用。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物处于单独的制剂中，所述单独的制剂基本上同时(例如在彼此的1分钟内、1分钟至5分钟内、5分钟至15分钟内、或15分钟至30分钟内)施用。在一些情况下，向个体多次施用第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物。

在一些情况下，进行共免疫方案，其中一种或多种多肽本身与编码所述一种或多种多肽的一种或多种核酸基本上同时施用。例如，在一些情况下，本公开的用于诱导对hcv多肽的免疫应答的方法可包括施用：a)如上所述的本公开的第一免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)hcve1/e2异二聚体；ii)t细胞表位多肽；和iii)药学上可接受的载体；和b)如上所述的本公开的第二免疫原性组合物，其中所述免疫原性组合物包含：i)一种或多种包含编码hcve1/e2异二聚体和t细胞表位多肽的核苷酸序列的核酸；和ii)药学上可接受的载体。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物处于单一制剂中。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物处于单独的制剂中。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物通过相同的施用途径施用。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物通过不同的施用途径施用。在一些情况下，该第一免疫原性组合物和该第二免疫原性组合物处于单独的制剂中，所述单独的制剂基本上同时(例如在彼此的1分钟内、1分钟至5分钟内、5分钟至15分钟内、或15分钟至30分钟内)施用。在一些情况下，向个体多次施用第一免疫原性组合物和第二免疫原性组合物。在一些情况下，该一种或多种核酸是重组病毒载体。

在一些情况下，本公开的用于诱导个体中对hcv的免疫应答的方法包括向所述个体施用有效量的一种或多种核酸，所述核酸包含编码以下的核苷酸序列：1)hcve1/e2异二聚体和t细胞表位多肽；2)hcve2多肽和t细胞表位多肽；或3)hcve1多肽和t细胞表位多肽。在一些情况下，该核酸是包含编码如本文所述的本公开的多肽(例如，hcve1/e2异二聚体；hcve1多肽；hcve2多肽；t细胞表位多肽的核苷酸序列的rna。参见例如，weiner(2013)molec.therapy21:506；和ulmer等人(2012)vaccine30:4414。在一些情况下，包含编码本公开的多肽的核苷酸序列的rna(例如单一mrna分子；或2种mrna分子；或3种mrna分子)与脂质体一起配制。在一些情况下，包含编码本公开的多肽的核苷酸序列的rna(例如单一mrna分子；或2种mrna分子)与鱼精蛋白复合。在一些情况下，包含编码本公开的多肽的核苷酸序列的rna(例如单一mrna分子；或2种mrna分子)与1,2-二油酰基-3-三甲铵-丙烷/1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(dotap/dope)复合。

在一些情况下，该一种或多种核酸存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体的非病原性细菌)中。在一些情况下，该一种或多种核酸存在于一种或多种重组表达载体中，该重组表达载体存在于细菌(例如适于将核酸递送至个体的非病原性细菌)中。在一些情况下，该细菌是活的。在一些情况下，该细菌是减毒活细菌。在一些情况下，该细菌是杀灭的。适于递送一种或多种核酸(其可存在于表达载体中)的细菌包括但不限于乳酸杆菌属；乳球菌属(例如乳酸乳球菌)；沙门氏菌属，例如减毒非病原性沙门氏菌，例如肠道沙门氏菌伤寒血清型变种、肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种；大肠杆菌的非病原性菌株；百日咳博德特氏菌的非病原性菌株；李斯特菌属的非病原性菌株；志贺氏菌属的非病原性菌株；弧菌属的非病原性菌株(例如霍乱弧菌)；格氏链球菌；小肠结肠炎耶尔森氏菌的非病原性菌株；福氏志贺氏菌的非病原性菌株；绿脓假单胞菌的非病原性菌株；枯草芽孢杆菌的非病原性菌株；等。在一些情况下，细菌中的一个或多个毒性基因全部或部分缺失。例如，对于肠道沙门氏菌伤寒血清型变种和肠道沙门氏菌鼠伤寒血清型变种，可进行aroa、aroc和arod突变。可使病原性减弱的其他突变影响核苷酸腺嘌呤(pur)和鸟嘌呤(guaba)以及外膜蛋白c和f(ompc、ompf)的生物合成，以及camp受体(cya/crp)的表达，udp-半乳糖向udp-葡萄糖的转化(gale)，dna重组和修复(reca、recbc)，以及对毒性基因的调控(phop、phoq)。对于单核细胞增多性李斯特菌，减毒可用营养缺陷型突变体实现，或使诸如基因acta和内化蛋白b(intb)的毒性因子缺失来实现。

一般注意事项

通常将本公开的免疫原性组合物施用于以下人受试者：i)患有hcv感染；ii)处于获得hcv感染的风险下(例如，处于比一般群体获得hcv感染的更大风险下)；或iii)对于hcv感染是幼稚的，以防止或至少部分阻止疾病及其并发症的发展。将足以实现此目的的量定义为“治疗有效剂量”或“治疗有效量”。主题免疫原性组合物的“防治性”使用通常是指向尚未受hcv感染的个体(例如“幼稚”个体)进行施用。主题免疫原性组合物的“治疗性”使用可指“防治性”使用(向尚未受hcv感染的个体进行施用)和/或向患有hcv感染的个体进行施用。本公开的免疫原性组合物的“治疗有效量”可为在以一次或多次剂量向未受hcv感染的个体施用时在所述个体中有效诱导对hcv的免疫应答的量。本公开的免疫原性组合物的“治疗有效量”可为在以一次或多次剂量向受hcv感染的个体施用时在所述个体中有效增强对hcv的免疫应答的量。

对于治疗用途有效的量将取决于例如施用方式、患者的重量和总体健康状态、以及处方医师的判断。根据患者需要和耐受的剂量和频率以及施用途径，可施用单次剂量或多次剂量的主题免疫原性组合物。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量是在以一次或多次剂量向个体施用时在所述个体中有效诱导对hcv的抗体应答(例如中和抗体应答)的量。例如，可诱导针对hcv(例如细胞外hcv)和/或针对受hcv感染细胞的抗体。

本公开的免疫原性组合物的有效量可为在以一次或多次剂量向个体施用时，有效诱导对多种基因型(例如基因型1；基因型3；等)的hcv的中和抗体应答的量。中和抗体应答使hcv与hcv的一种或多种宿主受体的结合降低，并且抑制hcv进入细胞中。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)为在以一次或多次剂量向个体施用时有效诱导对hcv的细胞毒性t淋巴细胞(ctl)应答的量。例如，可诱导对受hcv感染细胞的ctl应答。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)为在以一次或多次剂量向个体施用时在个体中有效诱导对hcv的辅助t淋巴细胞(例如cd4⁺t细胞)应答的量。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)为在以一次或多次剂量向个体施用时有效诱导对hcv基因型1的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或ctl应答和/或辅助t细胞应答的量。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)为在以一次或多次剂量向个体施用时有效诱导对hcv基因型3的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或ctl应答和/或辅助t细胞应答的量。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)为在以一次或多次剂量向个体施用时有效诱导对hcv基因型1和hcv基因型3的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或ctl应答和/或辅助t细胞应答的量。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的有效量(例如治疗有效量)为在以一次或多次剂量向个体施用时有效诱导对任何基因型的hcv的抗体应答(例如中和抗体应答)和/或ctl应答和/或辅助t细胞应答的量。

本公开的免疫原性组合物通常以在哺乳动物受试者中有效引发免疫应答例如体液免疫应答(例如抗体应答)和/或ctl应答的量施用。用于免疫的e1/e2、e1或e2多肽的有效量将变化，并且通常可在约1μg至100μg/70kg患者(例如约5μg/70kg至约50μg/70kg)的范围内。hcve1/e2、e1或e2多肽的较高剂量(例如10mg至100mg或更多)可能适合口服、经鼻或局部施用途径。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的剂量包含4μg至100μg量的hcve1/e2异二聚体。例如，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的剂量包含4μg至5μg、5μg至10μg、10μg至15μg、15μg至20μg、20μg至25μg、25μg至30μg、30μg至40μg、40μg至50μg、50μg至60μg、60μg至70μg、70μg至80μg、80μg至90μg或90μg至100μg量的hcve1/e2异二聚体。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的剂量包含约100μg至约200μg量的hcve1/e2异二聚体。

在一些情况下，给定剂量的t细胞表位多肽的量在0.5μg至125μg范围内；例如，t细胞表位多肽的合适剂量在0.5μg至1μg、1μg至5μg、5μg至10μg、10μg至15μg、15μg至20μg、20μg至25μg、25μg至30μg、30μg至40μg、40μg至50μg、50μg至60μg、60μg至75μg、75μg至100μg或100μg至125μg范围内。在一些情况下，当免疫原性组合物中包括两种或更多种不同的t细胞表位多肽时，剂量将包括0.5μg至125μg的每种t细胞表位多肽。在一些情况下，当免疫原性组合物中包括两种(或更多种)不同的t细胞表位多肽时，剂量将包括1μg至10μg(例如1μg、2μg、3μg、4μg、5μg、6μg、7μg、8μg、9μg或10μg)的每种t细胞表位多肽。作为一个非限制性实例，当本公开的免疫原性组合物包含2种或更多种不同的t细胞表位多肽时，该组合物可包括1μg的每种不同的t细胞表位多肽。作为另一个非限制性实例，当本公开的免疫原性组合物包含2种或更多种不同的t细胞表位多肽时，该组合物可包括3μg的每种不同的t细胞表位多肽。作为另一个非限制性实例，当本公开的免疫原性组合物包含2种或更多种不同的t细胞表位多肽时，该组合物可包括6μg的每种不同的t细胞表位多肽。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的单剂量包含：a)约10μg至约15μg量的hcve1/e2异二聚体(例如10μg、11μg、12μg、13μg、14μg或15μge1/e2异二聚体)；和b)约5μg每种不同的t细胞表位多肽至约15μg每种不同的t细胞表位多肽(例如5μg、6μg、7μg、8μg、9μg、10μg、11μg、12μg、13μg、14μg或15μg每种不同的t细胞表位多肽量的两种或更多种不同的t细胞表位多肽。作为一个非限制性实例，在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的单剂量包含：a)15μge1/e2异二聚体；和b)45μgt细胞表位多肽(tp35-ns3、tp50c、tp23、tp27和tp35-ns4各9μg)。

在一些情况下，本公开的免疫原性组合物的剂量包含e1/e2异二聚体和t细胞表位多肽，其中组合物中t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比为约0.1:1至约25:1。例如，在本公开的免疫原性组合物中，t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比为约0.1:1至约0.2:1、约0.2:1至0.3:1、约0.3:1至约0.4:1、约0.4:1至约0.5:1、或约0.5:1至1:1。当本公开的免疫原性组合物中存在多种不同的t细胞表位多肽时，不同的t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比可各自独立地为约0.1:1至约0.2:1、约0.2:1至0.3:1、约0.3:1至约0.4:1、约0.4:1至约0.5:1或约0.5:1至1:1。作为另一实例，任何给定的t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比为1:1至25:1，例如1:1至5:1、5:1至10:1、10:1至15:1、15:1至20:1或20:1至25:1。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物中t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比为约10:1至20:1。在一些情况下，本公开的免疫原性组合物中t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比为约10:1至15:1。在一些情况下，本公开的组合物中t细胞表位多肽与e1/e2异二聚体的摩尔比为15:1。

初始施用后可以是相同免疫原性组合物或不同免疫原性组合物的加强免疫。在一些情况下，诱导免疫应答的主题方法涉及本公开的免疫原性组合物的初始施用，随后是至少一次加强，并且在一些情况下涉及两次或更多次(例如，三次、四次或五次)加强。初始施用与加强之间、或给定加强与随后加强之间的间隔可为约1周至约12周，例如约1周至约2周、约2周至约4周、约4周至约6周、约6周至约8周、约8周至约10周、或约10周至约12周。初始施用与加强之间、或给定加强与随后加强之间的间隔可为4个月至6个月、或6个月至1年。

通常，免疫可以片剂、固体、粉末、液体、气溶胶形式、局部或全身方式，在添加或不添加赋形剂的情况下，通过任何合适的途径施用本公开的免疫原性组合物来实现，包括口服、经鼻、经鼻咽、肠胃外、经肠、经胃、局部、经皮、皮下、肌内施用组合物。用于制备可肠胃外施用组合物的实际方法对于本领域技术人员是已知的或显而易见的，并且在这些出版物中有更详细的描述：remington'spharmaceuticalscience，第15版，mackpublishingcompany,easton,pa.(1980)。在一些情况下，免疫通过肌内注射本公开的免疫原性组合物来实现。

适于施用的个体

适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括免疫幼稚个体(例如尚未受hcv感染和/或尚未用hcv疫苗施用的个体)。适于施用的个体包括人。

适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括比一般群体处于变得受hcv感染的更大风险下的个体，其中此类个体包括例如静脉内药物使用者；为来自一种或多种另一(供体)个体的血液或血液产品的接受者或预期接受者的个体；为来自另一(供体)个体的非自体细胞、组织或器官的接受者或预期接受者的个体；健康护理工作人员；急救医务人员和非医务人员(例如，第一响应者；消防员；急救医疗队人员；等)等。

适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括最近变得暴露于hcv或最近变得受hcv感染的个体。例如，主题免疫原性组合物可在可能或疑似暴露于hcv之后或在受hcv感染之后约24小时至约48小时、约48小时至约1周、或约1周至约4周内向个体施用。

适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括先前受hcv感染、接受过hcv治疗和已治愈的个体。

适于用本公开的免疫原性组合物施用的个体包括已被诊断为患有hcv感染的个体，并且包括慢性感染个体。在一些情况下，用抗病毒剂和本公开的免疫原性组合物治疗已被诊断为患有hcv感染的个体。用于治疗hcv感染的合适的抗病毒剂包括例如利巴韦林(1-β-d-呋喃核糖基-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)；干扰素-α(ifn-α)(其中“ifn-α”包括ifn-α2a；ifn-α2b；与聚乙二醇缀合的ifn-α(“聚乙二醇化ifn-α”)，其中聚乙二醇化ifn-α可为聚乙二醇化ifn-α2a或聚乙二醇化ifn-α2b)；hcvns3蛋白酶抑制剂(例如波普瑞韦(boceprevir)；特拉瑞韦(telaprevir))；和hcvns5蛋白酶抑制剂。

在一些情况下，用以下治疗已被诊断为患有hcv感染的个体：1)ifn-α+利巴韦林；和本公开的免疫原性组合物；2)ifn-α+利巴韦林+hcv蛋白酶抑制剂(例如波普瑞韦或特拉瑞韦)；和本公开的免疫原性组合物；3)哈瓦尼(harvoni)；和本公开的免疫原性组合物；4)hcvns5b的抑制剂；和本公开的免疫原性组合物；5)hcvns5a的抑制剂；和本公开的免疫原性组合物；或6)hcvns5b的抑制剂+hcvns5a的抑制剂；和本公开的免疫原性组合物。用于治疗hcv感染的合适抗病毒剂包括索华迪(sovaldi)(索非布韦(sofosbuvir)；充当ns5b聚合酶抑制剂的核苷酸类似物)，单独地或与聚乙二醇化ifn-α和利巴韦林组合；和哈瓦尼。哈瓦尼为包含90mg雷迪帕韦(ledipasvir)和400mg索非布韦的制剂。雷迪帕韦为hcvns5a的抑制剂。

本公开的非限制性方面的实例

方面集a

上述本发明主题的包括各实施方案的各方面可在单独或与一个或多个其他方面或实施方案组合的情况下是有益的。在不限制前述描述的情况下，下面提供本公开的编号为1-27的某些非限制性方面。如本领域的技术人员在阅读本公开后将显而易见的，单独编号方面中的每一者可与先前或随后单独编号方面中的任一者一起使用或组合。这旨在为各方面的所有此类组合提供支持，并且不限于以下明确提供的各方面的组合：

方面1.一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：

a)一种或多种选自以下的t细胞表位多肽：

i)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpx1ayx2x3qgyx4vlvlnpsvaatlgfgx5x6x7sx8(seqidno:134)，其中x1为a或v；x2为a或v；x3为a或s；x4为k或n；x5为a或s；x6为y或f；x7为m或l；并且x8为k或r，其中所述tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

ii)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyx1lprrgprlgvrx2trkx3sersqprgrrqx4ipkx5x6x7x8x9gx10x11wx12x13pgyp(seqidno:149)，其中x1为l或v；x2为a或g；x3为t或s；x4为p或r；x5为a或d；x6为r或a；x7为r、q或s；x8为s或p；x9为e、t或q；x10为r或k；x11为s、t、h或a；x12为a或g；并且x13为q或k，其中所述tp50ct细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；

iii)tp23t细胞表位多肽，所述tp23t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvx1x2tdalmtgx3tgdfdsvid(seqidno:171)，其中x1为v或c；x2为a或s；并且x3为f或y，其中所述tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度；

iv)tp27t细胞表位多肽，所述tp27t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3x4kggrhlifchskkkcdex5ax6x7lx8(seqidno:189)，其中x1为l或i；x2为e、a、s、v或q；x3为q、t、y、f或l；x4为i或l；x5为l或i；x6为a、k或s；x7为k、q或a；并且x8为t、r或s，其中所述tp27t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度；

v)tp35-ns4t细胞表位多肽，所述tp35-ns4t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10(seqidno:204)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；并且x10为v或i，其中所述tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；

vi)tp42t细胞表位多肽，所述tp42t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13(k)n(seqidno:229)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r或s；并且x13为g或s，其中n为2至10的整数，并且其中所述tp42t细胞表位多肽具有34个氨基酸至52个氨基酸的长度；

vii)tp45t细胞表位多肽，所述tp45t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2avax3yrgx4dvx5x6ipx7x8gdvvvx9x10tdalmtgx11tgdfdsvidx12x13x14(k)n(seqidno:249)，其中x1为l或v；x2为n或t；x3为y或f；x4为l或v；x5为s或a；x6为v或i；x7为t或a；x8为s、q或t；x9为v或c；x10为a或s；x11为f或y；x12为c或k；x13为n或k；并且x14为v或k，其中n为2至10的整数，并且其中所述tp45t细胞表位多肽具有36个氨基酸至55个氨基酸的长度；以及

viii)tp48t细胞表位多肽，所述tp48t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19l(k)n(seqidno:255)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；x10为v或i；x11为p、t、a或q，x12为e或d；x13为s、t或d；x14为s或a；x15为a、q、r或k；x16为r、k或x；x17为t或m；x18为q、a、t或g；并且x19为i、l或v，其中n为2至10的整数，并且其中所述tp48t细胞表位多肽具有38个氨基酸至58个氨基酸的长度；以及

b)免疫刺激量的佐剂。

方面2.如方面1所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含异源性融合配偶体。

方面3.如方面2所述的免疫原性组合物，其中所述异源性融合配偶体为(lys)n，其中n为2至10的整数。

方面4.如方面3所述的免疫原性组合物，其中n为3，并且其中所述融合配偶体在所述t细胞表位多肽的c-末端处。

方面5.如方面1-4中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含2、3、4或5种不同的t细胞表位多肽。

方面6.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述tp50ct细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度。

方面7.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；以及

c)一种或多种选自以下的t细胞表位多肽：

i)tp23t细胞表位多肽，所述tp23t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)，其中所述tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度；

ii)tp27t细胞表位多肽，所述tp27t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)，其中所述tp27t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度；以及

iii)tp35-ns4t细胞表位多肽，所述tp35-ns4t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)，其中所述tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度。

方面8.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；以及

c)tp23t细胞表位多肽，所述tp23t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)，其中所述tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度；

d)tp27t细胞表位多肽，所述tp27t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)，其中所述tp27t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度；以及

e)tp35-ns4t细胞表位多肽，所述tp35-ns4t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％(至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)，其中所述tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度。

方面9.如方面2所述的免疫原性组合物，其中所述异源性融合配偶体为以下中的一者或多者：

a)霍乱毒素或类毒素；

b)破伤风毒素或类毒素；和/或

c)白喉毒素或类毒素；和/或

d)crm197。

方面10.如方面1-9中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含存在于以下中的一个或多个t细胞表位：

a)霍乱毒素或类毒素；和/或

b)破伤风毒素或类毒素；和/或

c)白喉毒素或类毒素；和/或

d)crm197。

方面11.如方面1-10中任一项所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物还包含丙型肝炎病毒(hcv)e1/e2异二聚体多肽，所述hcve1/e2异二聚体多肽包含：

i)hcve1多肽；以及

ii)hcve2多肽；

方面12.如方面11所述的免疫原性组合物，其中所述hcve1多肽包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c和图4a-图4b中描绘的e1多肽具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

方面13.如方面11所述的免疫原性组合物，其中所述hcve2多肽包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c和图4a-图4b中的一者中描绘的e2多肽具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

方面14.如方面11-13中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述e2多肽和/或所述e1多肽缺乏c-末端跨膜结构域。

方面15.如方面11-14中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述hcve2多肽和所述hcve1多肽源于相同基因型的hcv。

方面16.如方面11-15中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述hcve2多肽和所述hcve1多肽源于不同基因型的hcv。

方面17.如方面11-16中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述hcve1/e2异二聚多肽包含：

a)hcve1多肽；以及

b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：

i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；以及

ii)hcve2多肽；或

a)hcve2多肽；以及

b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：

i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；以及

ii)hcve1多肽；或

a)hcve1多肽；以及

b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：

i)hcve2多肽；以及

ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的n-末端；或

a)hcve2多肽；以及

b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：

i)hcve1多肽；以及

ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的n-末端。

方面18.如方面17所述的免疫原性组合物，其中：

a)在所述经修饰的e2多肽或所述经修饰的e1多肽的所述n-末端处的所述1至6个异源性氨基酸为gly-pro、ser、gly或gly-ser；或

b)在所述经修饰的e2多肽或所述经修饰的e1多肽的所述c-末端处的所述1至6个异源性氨基酸为levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

方面19.如方面1-18中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括：mf59；明矾；聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；cpg寡核苷酸；包含3’-o-脱酰基-4’-单磷酰脂质a(mpl)和皂树21(qs21)的脂质体悬浮液；明矾和mpl的混合物；磷酸化六酰基二糖(phad)；明矾和phad的混合物；或环状二核苷酸。

方面20.如方面1-18中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括mf59。

方面21.如方面1-18中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括明矾。

方面22.一种诱导个体中对丙型肝炎病毒(hcv)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用：

a)有效量的如方面1-21中任一项所述的免疫原性组合物；或

b)一种或多种核酸，所述核酸包含编码所述一种或多种t细胞表位多肽和/或所述hcve1/e2异二聚体多肽的核苷酸序列。

方面23.如方面22所述的方法，其中所述施用为通过肌内施用。

方面24.如方面22所述的方法，其中所述施用为通过皮下施用。

方面25.一种容器，所述容器包含如方面1-21中任一项所述的免疫原性组合物。

方面26.如方面25所述的容器，其中所述容器和所述组合物为无菌的。

方面27.如方面25或方面26所述的容器，其中所述容器为注射器。

方面集b

上述本发明主题的包括各实施方案的各方面可在单独或与一个或多个其他方面或实施方案组合的情况下是有益的。在不限制前述描述的情况下，下面提供本公开的编号为1-30的某些非限制性方面。如本领域的技术人员在阅读本公开后将显而易见的，单独编号方面中的每一者可与先前或随后单独编号方面中的任一者一起使用或组合。这旨在为各方面的所有此类组合提供支持，并且不限于以下明确提供的各方面的组合：

方面1.一种免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含：

a)一种或多种选自以下的t细胞表位多肽：

i)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpx1ayx2x3qgyx4vlvlnpsvaatlgfgx5x6x7sx8(seqidno:134)，其中x1为a或v；x2为a或v；x3为a或s；x4为k或n；x5为a或s；x6为y或f；x7为m或l；并且x8为k或r，其中所述tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

ii)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyx1lprrgprlgvrx2trkx3sersqprgrrqx4ipkx5x6x7x8x9gx10x11wx12x13pgyp(seqidno:149)，其中x1为l或v；x2为a或g；x3为t或s；x4为p或r；x5为a或d；x6为r或a；x7为r、q或s；x8为s或p；x9为e、t或q；x10为r或k；x11为s、t、h或a；x12为a或g；并且x13为q或k，其中所述tp50ct细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；

iii)tp23t细胞表位多肽，所述tp23t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvx1x2tdalmtgx3tgdfdsvid(seqidno:171)，其中x1为v或c；x2为a或s；并且x3为f或y，其中所述tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度；

iv)tp27t细胞表位多肽，所述tp27t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3x4kggrhlifchskkkcdex5ax6x7lx8(seqidno:189)，其中x1为l或i；x2为e、a、s、v或q；x3为q、t、y、f或l；x4为i或l；x5为l或i；x6为a、k或s；x7为k、q或a；并且x8为t、r或s，其中所述tp27t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度；

v)tp35-ns4t细胞表位多肽，所述tp35-ns4t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10(seqidno:204)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；并且x10为v或i，其中所述tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；

vi)tp42t细胞表位多肽，所述tp42t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3geipfygx4aipx5x6x7x8kggrhlifchskkkcdex9ax10x11lx12x13(k)n(seqidno:229)，其中x1为g、p或s；x2为t、n、q、h或s；x3为e、t或d；x4为k或r；x5为l或i；x6为e、a、s或q；x7为q、t、y、f或l；x8为i或l；x9为l或i；x10为a、k或s；x11为k、q或a；x12为t、r或s；并且x13为g或s，其中n为2至10的整数，并且其中所述tp42t细胞表位多肽具有34个氨基酸至52个氨基酸的长度；

vii)tp45t细胞表位多肽，所述tp45t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2avax3yrgx4dvx5x6ipx7x8gdvvvx9x10tdalmtgx11tgdfdsvidx12x13x14(k)n(seqidno:249)，其中x1为l或v；x2为n或t；x3为y或f；x4为l或v；x5为s或a；x6为v或i；x7为t或a；x8为s、q或t；x9为v或c；x10为a或s；x11为f或y；x12为c或k；x13为n或k；并且x14为v或k，其中n为2至10的整数，并且其中所述tp45t细胞表位多肽具有36个氨基酸至55个氨基酸的长度；以及

viii)tp48t细胞表位多肽，所述tp48t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：x1x2x3rhx4gx5x6egx7x8qwmnrliafasrgnhvx9pthyx10x11x12x13dax14x15x16vx17x18x19l(k)n(seqidno:255)，其中x1为i或v；x2为l或i；x3为r或k；x4为v、i或t；x5为p、q或t；x6为g、a或s；x7为a或v；x8为v或t；x9为s或a；x10为v或i；x11为p、t、a或q，x12为e或d；x13为s、t或d；x14为s或a；x15为a、q、r或k；x16为r、k或x；x17为t或m；x18为q、a、t或g；并且x19为i、l或v，其中n为2至10的整数，并且其中所述tp48t细胞表位多肽具有38个氨基酸至58个氨基酸的长度；

ix)tp33t细胞表位多肽，所述tp33t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：hskkkcdelax1x2lx3x4x5gx6navayyrgldvsx7ip(seqidno:287)，其中x1为a或s；x2为k或a；x3为v、s、r或t；x4为a或g；x5为l或m；x6为i、l或v；并且x7为v或i；其中所述tp33t细胞表位多肽具有30个氨基酸至36个氨基酸的长度；

x)tp42-2t细胞表位多肽，所述tp42-2t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelax1x2lx3x4x5gx6navayyrgldvsx7ip(seqidno:292)，其中x1为a或s；x2为k或a；x3为v、s、r或t；x4为a或g；x5为l或m；x6为i、l或v；并且x7为v或i；其中所述tp42-2t细胞表位多肽具有38个氨基酸至46个氨基酸的长度；以及

b)免疫刺激量的佐剂。

方面2.如方面1所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含异源性融合配偶体。

方面3.如方面2所述的免疫原性组合物，其中所述异源性融合配偶体为(lys)n，其中n为2至10的整数。

方面4.如方面3所述的免疫原性组合物，其中n为3，并且其中所述融合配偶体在所述t细胞表位多肽的c-末端处。

方面5.如方面1-4中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含2、3、4或5种不同的t细胞表位多肽。

方面6.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述tp50ct细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度。

方面7.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；以及

c)一种或多种选自以下的t细胞表位多肽：

i)tp23t细胞表位多肽，所述tp23t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)，其中所述tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度；

ii)tp27t细胞表位多肽，所述tp27t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)，其中所述tp27t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度；以及

iii)tp35-ns4t细胞表位多肽，所述tp35-ns4t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)，其中所述tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度。

方面8.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；以及

c)tp23t细胞表位多肽，所述tp23t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：dvvvvatdalmtgftgdfdsvid(seqidno:186)，其中所述tp23t细胞表位多肽具有18个氨基酸至23个氨基酸的长度；

d)tp27t细胞表位多肽，所述tp27t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：leqikggrhlifchskkkcdelaaklt(seqidno:188)，其中所述tp27t细胞表位多肽具有22个氨基酸至27个氨基酸的长度；以及

e)tp35-ns4t细胞表位多肽，所述tp35-ns4t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyv(seqidno:203)，其中所述tp35-ns4t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度。

方面9.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；

c)tp42t细胞表位多肽，所述tp42t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)，其中所述t细胞表位多肽具有38个氨基酸至45个氨基酸的长度；以及

d)tp48t细胞表位多肽，所述tp48t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtqil(seqidno:268)，其中所述t细胞表位多肽具有45个氨基酸至55个氨基酸的长度。

方面10.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述tp35-ns3t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；以及

b)tp50-ct细胞表位多肽，所述tp50-ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述tp50-ct细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；

c)tp42t细胞表位多肽，所述tp42t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)，其中所述tp42t细胞表位多肽具有38个氨基酸至45个氨基酸的长度；

d)tp48t细胞表位多肽，所述tp48t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：ilrrhvgpgegavqwmnrliafasrgnhvspthyvpesdaaarvtqil(seqidno:268)，其中所述t细胞表位多肽具有45个氨基酸至55个氨基酸的长度；以及

e)tp42-2t细胞表位多肽，所述tp42-2t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：kggrhlifchskkkcdelaakltglglnavayyrgldvsvip(seqidno:291)，其中所述tp42-2t细胞表位多肽具有38个氨基酸至45个氨基酸的长度。

方面11.如方面1-5中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述一种或多种t细胞表位多肽包含：

a)tp35-ns3t细胞表位多肽，所述tp35-ns3t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

kstkvpaayaaqgykvlvlnpsvaatlgfgaymsk(seqidno:133)，其中所述t细胞表位多肽具有28个氨基酸至35个氨基酸的长度；

b)tp50ct细胞表位多肽，所述tp50ct细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：

gvyllprrgprlgvratrktsersqprgrrqpipkarrsegrswaqpgyp(seqidno:148)，其中所述t细胞表位多肽具有40个氨基酸至50个氨基酸的长度；以及

c)tp42t细胞表位多肽，所述tp42t细胞表位多肽包含与以下序列具有至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性的氨基酸序列：gtegeipfygkaipleqikggrhlifchskkkcdelaakltg(seqidno:228)，其中所述t细胞表位多肽具有38个氨基酸至45个氨基酸的长度。

方面12.如方面2所述的免疫原性组合物，其中所述异源性融合配偶体为以下中的一者或多者：

a)霍乱毒素或类毒素；

b)破伤风毒素或类毒素；以及

c)白喉毒素或类毒素；以及

d)crm197。

方面13.如方面1-12中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述组合物包含多肽，所述多肽包含存在于以下中的一个或多个t细胞表位：

a)霍乱毒素或类毒素；和/或

b)破伤风毒素或类毒素；和/或

c)白喉毒素或类毒素；和/或

d)crm197。

方面14.如方面1-13中任一项所述的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物还包含丙型肝炎病毒(hcv)e1/e2异二聚体多肽，所述hcve1/e2异二聚体多肽包含：i)hcve1多肽；和ii)hcve2多肽；

方面15.如方面14所述的免疫原性组合物，其中所述hcve1多肽包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c和图4a-图4b中描绘的e1多肽具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

方面16.如方面14所述的免疫原性组合物，其中所述hcve2多肽包含与图1a-图1c、图2a-图2c、图3a-图3c和图4a-图4b中的一者中描绘的e2多肽具有至少20％(至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少98％、至少99％或100％)氨基酸序列同一性的氨基酸序列。

方面17.如方面14-16中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述e2多肽和/或所述e1多肽缺乏c-末端跨膜结构域。

方面18.如方面14-17中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述hcve2多肽和所述hcve1多肽源于相同基因型的hcv。

方面19.如方面14-18中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述hcve2多肽和所述hcve1多肽源于不同基因型的hcv。

方面20.如方面14-19中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述hcve1/e2异二聚体多肽包含：

a)hcve1多肽；以及

b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；和ii)hcve2多肽；或

a)hcve2多肽；以及

b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的c-末端；和ii)hcve1多肽；或

a)hcve1多肽；以及

b)经修饰的e2多肽，所述经修饰的e2多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)hcve2多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的n-末端；或

a)hcve2多肽；以及

b)经修饰的e1多肽，所述经修饰的e1多肽按从n-末端至c-末端的顺序包含：i)hcve1多肽；和ii)1至6个异源性氨基酸，其中所述1至6个异源性氨基酸在可蛋白水解切割接头中的蛋白水解切割位点的n-末端。

方面21.如方面20所述的免疫原性组合物，其中：

a)在所述经修饰的e2多肽或所述经修饰的e1多肽的所述n-末端处的所述1至6个异源性氨基酸为gly-pro、ser、gly或gly-ser；或

b)在所述经修饰的e2多肽或所述经修饰的e1多肽的所述c-末端处的所述1至6个异源性氨基酸为levlfq(seqidno:83)、enlyyfq(seqidno:84)、lvpr(seqidno:85)、i(e/d)gr(seqidno:86)或ddddk(seqidno:87)。

方面22.如方面1-21中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括：mf59；明矾；聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)；cpg寡核苷酸；包含3’-o-脱酰基-4’-单磷酰脂质a(mpl)和皂树21(qs21)的脂质体悬浮液；明矾和mpl的混合物；磷酸化六酰基二糖(phad)；明矾和phad的混合物；或环状二核苷酸。

方面23.如方面1-21中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括mf59。

方面24.如方面1-21中任一项所述的免疫原性组合物，其中所述佐剂包括明矾。

方面25.一种诱导个体中对丙型肝炎病毒(hcv)多肽的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用：

a)有效量的如方面1-24中任一项所述的免疫原性组合物；或

b)一种或多种核酸，所述核酸包含编码所述一种或多种t细胞表位多肽和/或所述hcve1/e2异二聚体多肽的核苷酸序列。

方面26.如方面25所述的方法，其中所述施用为通过肌内施用。

方面27.如方面25所述的方法，其中所述施用为通过皮下施用。

方面28.一种容器，所述容器包含如方面1-24中任一项所述的免疫原性组合物。

方面29.如方面28所述的容器，其中所述容器和所述组合物为无菌的。

方面30.如方面28或方面29所述的容器，其中所述容器为注射器。

实施例

给出以下实施例以便向本领域普通技术人员提供对如何制备和使用本发明的完整公开和描述，并且不旨在限制发明者所视为的他们的发明的范围，它们也不旨在表示以下实验是所进行的所有或仅有实验。已努力确保关于所用数值(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度，压力为大气压或接近大气压。可使用标准缩写，例如，bp，碱基对；kb，千碱基；pl，皮升；s或sec，秒；min，分钟；h或hr，小时；aa，氨基酸；kb，千碱基；bp，碱基对；nt，核苷酸；i.m.，肌内；i.p.，腹膜内；s.c.，皮下；等。

实施例1：

截至2013年7月12日，所有报告的cd8t细胞表位均摘自免疫表位数据库和分析资源(ideb)。通过基于北美常见的hlamhci类等位基因进行替代搜索，缩小了这些cd8表位的范围。根据来自2013年的最新人口统计学统计，作为北美代表的美国群体由不同种族组成，所述种族包括白人(64％)、黑人(12％)、西班牙人(16％)、亚洲或太平洋岛民(5％)以及包括土著人、阿拉斯加人等在内的其他种族(3％)(https://en(dot)wikipedia(dot)org/wiki/race_and_ethnicity_in_the_united_states)。

使用美国前四个常见群体中的每一个的前30个常见mhc-i等位基因(频率>～6-7％)来搜索针对这些单个等位基因中的任一者报告的任何hcv表位，这些单个等位基因包括：a*01:01、a*02:03、a*02:06、a*02:07、a*03:01、a*11:01、a*23:01、a*24:02、a*25:01、a*26:01、a*29:02、a*30:01、a*30:02、a*31:01、a*32:01、a*33:03、a*34:02、a*68:01、a*68:02、a*74:01、b*07:02、b*08:01、b*14:02、b*15:01、b*15:02、b*15:03、b*18:01、b*35:01、b*38:02、b*40:01、b*40:02、b*42:01、b*44:01、b*44:03、b*45:01、b*46:01、b*49:01、b*51:01、b*52:01、b*53:01、b*54:01、b*55:02、b*57:01、b*58:01、c*01:02、c*02:02、c*03:03、c*03:04、c*04:01、c*05:01、c*06:02、c*07:01、c*07:02、c*08:01、c*08:02、c*14:02和c*16:01(https://www.proimmune.com/ecommerce/page.php？page＝mhc_alleles)。使用ideb数据库，直到2013年7月12日，总共发现了106个限于上述等位基因中的每一个的mhc-icd8t细胞表位。搜索每个表位的序列并输入进行比对，其中包括来自hcv基因型1a、1b和3的序列，作为可能用于北美的疫苗的感兴趣基因型。在106个表位中，有64个被定位并标注在hcv基因型1a、1b和3的序列上。在表位的序列中有1-3个氨基酸与hcv序列错配的情况下，该表位仍被包括在分析中。排除的42个表位由位于hcv多蛋白结构区(核心、e1、e2和p7)、其他表位的重复或未发现的那些表位组成。

实施例2

t细胞表位多肽tp35-ns3、tp35-ns3(lys)3、tp42、tp45(c-末端cnv用kkk替换)、tp45(lys)3、tp48,tp48(lys)3、tp50c、tp23、tp23(lys)3、tp27、tp27(lys)3、tp35-ns4和tp35-ns4(lys)3使用固相肽合成来合成。在各种条件下并使用各种方案测试这些肽的溶解度。

方案1测定t细胞表位多肽在e1e2缓冲液中的溶解度。e1e2缓冲液：10mm柠檬酸钠、250mmnacl、1mm乙二胺四乙酸(edta)、0.1％非离子洗涤剂tween80(ph6.0)。将冻干的t细胞表位多肽分别加入e1e2缓冲液中，终浓度为每mle1e2缓冲液1mgt细胞表位多肽，以产生t细胞表位多肽/e1e2溶液。将t细胞表位多肽/e1e2溶液涡旋3秒。然后将t细胞表位多肽/e1e2溶液以10,000xg离心30秒。由于在tp42、tp45-3+kkk和tp48溶液中可见沉淀，因此添加0.5ml的e1e2缓冲液，将溶液涡旋并再次离心。离心后，使用nanodrop(thermofisher)测量肽的浓度。

结果示于图6中。图6所示的溶解度值是基于a280nm读数的估计值。如图6所示，tp35-ns3、tp35-ns3-(lys)3、tp48-(lys)3和tp50-c在e1e2缓冲液中表现出良好的溶解度。相反，tp42和tp45(c-末端cnv用kkk替换)在e1e2缓冲液中表现出的溶解度比tp35-ns3、tp35-ns3-(lys)3、tp48-(lys)3和tp50-c低得多。

方案2将所有t细胞表位肽冻干。将e1e2缓冲液添加到冻干肽中至浓度为1mg肽/mle1e2缓冲液，以产生重构的t细胞表位肽(“tp”)。将重构的tp涡旋3秒，然后在室温下孵育30分钟。在30分钟的孵育期后，将所有重构的tp以10,000xg离心30秒。离心后，使用nanodrop(thermofisher)测量上清液中tp的浓度。

结果示于图12中。ec-消光系数。ec用于计算tp浓度。

方案3将tp42、tp45(lys)3和tp48冻干。将冻干的肽在以下物质中重构：i)e1e2缓冲液；或ii)不含tween的e1e2缓冲液；或iii)水。将重构的肽溶液剧烈涡旋20秒。涡旋后，将肽溶液在室温下以300rpm连续振荡孵育2小时30分钟。之后，将肽溶液以5000xg离心1分钟。离心后，测量上清液中肽的浓度。

结果示于图13中。结果表明tp42和tp48显示出良好的溶解度。

方案4将tp45(lys)3和tp48冻干。将冻干的肽在以下物质中重构：i)e1e2缓冲液；或ii)不含tween的e1e2缓冲液；或iii)水。将重构的肽溶液剧烈涡旋20秒。涡旋后，将肽溶液在室温下以300rpm连续振荡孵育2小时30分钟。之后，将肽溶液以5000xg离心1分钟。结果示于图14中。

实施例3：基于表位的tp设计

报告的对5种hcv基因型保守的hcvmhc-i和mhc-ii表位：进行了进一步的分析，以扩展5种hcv基因型中的表位保守性。首先，从ncbi中提取不同hcv基因型的所有氨基酸序列。此步骤分别产生hcv基因型1a、1b、2a、2b、3、4、5、6和7的526、302、24、97、36、31、6、61和3个序列。接下来，为hcv1a、hcv-1b、hcv-2a、hcv-2b和hcv-3的5种基因型的每一种建立共有序列。这些共有序列被填充在一份genious比对文件中。

使用iedb软件，从数据库中提取所有报告的hcvmhc-i和mhc-ii表位，这产生744个mhc-i和679个mhc-ii表位。接下来，针对5个共有序列检查所有这些表位的保守性。这分别产生mhc-i和mhc-ii的18和22个表位。其中，10个mhc-i和14个mhc-ii位于候选tp(tp50-c、tp35-ns3、tp42和tp48)上。这些表位在图15-18中描绘。

针对设计的4个tp的预测的hcvmhc-i和mhc-ii表位。在平行分析中，在我们已经设计的4个tp的区域中搜索潜在的预测表位。为此，针对87个共同点(美国群体中前63个共同的hla与iedb推荐的共同hla之和)检查4个tp的序列。该分析提供了具有基于ic50和百分等级(取决于适用的分析方法)的不同评分的81,417个可能的表位的列表。为了选择高亲和力表位，根据每对表位等位基因可用的方法并基于iedb推荐使用以下方法和阈值。

在54个等位基因中，使用ann方法选择具有高亲和力的表位(ic50＜50nm)。这产生了82个等位基因-表位对，其包括69个独特表位和23个彼此配对的独特等位基因。对百分等级<1％的相同的54个等位基因使用共有方法，选出了93个等位基因-表位对，包括66个独特表位和40个彼此配对的独特等位基因。将ann和共有方法组合产生104个独特的表位，其与42个独特的等位基因配对，产生用于群体覆盖率分析的130个表位对。

在剩余的33个表位中，使用netmhcpan方法选择对32个表位具有高亲和力的表位，并且smm方法用于一个表位。在netmhcpan方法中，使用<1％的百分等级和ic50<50nm的截止值。这产生了11个表位-等位基因对，其包括8个独特表位和7个彼此配对的独特等位基因。在smm方法的情况下，使用<1％的smm百分等级产生1个表位-等位基因对。将两者合并，并输入到genois中。

通过合并所有预测的表位并去除重复的表位，根据每种方法推荐的截止值，总共选择了104个预测可能被50个hla以高亲和力识别的表位用于群体覆盖率分析。

基于mhc-i表位的群体覆盖率分析

对两组mhc-i表位-hla对进行群体覆盖率分析。首先，对于10个报告的mhc-i表位-hla对，其次是104个预测的表位-hla对。结果描绘于图19中。

小鼠对tp的记忆免疫应答

为了检查所有4种tp(包括tp50-c、tp35-ns3、tp42和tp48)和疫苗的re1e2组分的混合物的溶解度，如上所述，将每种tp分别溶解并彼此混合。然后将所有4种tp的混合物进一步与re1e2混合。在4tps和re1e2的最终溶液中没有观察到可见的沉淀。将该混合物用于免疫小鼠。三次免疫后，处死小鼠，收集脾脏，分离脾细胞，通过流式细胞术在胞内细胞因子测定方案中检测表达ifn-γ和tnf-α的多功能t细胞，经体外测定研究记忆免疫应答。结果证明，在用跨越所有4个tp全长的肽库再刺激脾细胞后，cd4(而不是cd8)t细胞应答(图20)。cd8t细胞应答的缺乏可能是由于与人相比小鼠中缺乏足够数量的匹配表位-hla对，因为tp基本上是基于根据人hla报告的hcv表位设计的。

tp分析

图21描绘了tp42、tp42-2、tp27、tp45、tp33和tp23的氨基酸序列。图22-26分别提供了tp50-c、tp35-ns3、tp42、tp42-2和tp48的氨基酸序列对比。“最终共有”序列表示根据最近分析的每个tp的共有序列。“有序”序列表示已经制备并测试了溶解度的tp序列。“用于预测”序列表示在预测分析中使用的tp序列，以使用iedb软件及其数据库提供预测的表位。

geneious软件将字母“j”分配给共有序列中另选氨基酸可为“i”或“l”的任何位置，并且将“x”分配给其中另选氨基酸可为3个以上不同的氨基酸的位置。因此，在图26中，“j”表示氨基酸可为ile或leu。在图24中，位置2的“x”可为asn、gln、his、ser或thr中的任一个。

tp33和tp42-2的溶解度

将tp33和tp42-2以0.5mg/ml在溶液中重构。将溶液剧烈涡旋20秒。涡旋后，将溶液在室温下以300rpm连续振荡孵育2小时30分钟。孵育后，将溶液以5000xg离心1分钟，并通过目测和通过nanodrop两者评估溶解度。

结果描绘于图27中。

尽管已经参考本发明的特定实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可进行各种改变并且可用等同物进行替换。此外，可进行许多修改以使特定的情况、材料、物质的组成、过程、一个或多个过程步骤适应本发明的目的、精神和范围。所有这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。

序列表

<110>thegovernorsoftheuniversityofalberta

<120>丙型肝炎病毒肽组合物及其使用方法

<130>v813642wo

<140>n/a

<141>2019-03-14

<150>62/644,140

<151>2018-03-16

<160>428

<170>patentinversion3.5

<210>1

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<212>prt

<213>丙型肝炎病毒(hepatitiscvirus)

<220>

<221>misc_feature

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<223>xaa可为任何氨基酸

<220>

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<222>(262)..(262)

<223>xaa可为任何氨基酸

<220>

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<223>xaa可为任何氨基酸

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<220>

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<223>xaa可为任何氨基酸

<400>1

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202530

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354045

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65707580

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100105110

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115120125

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130135140

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145150155160

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165170175

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180185190

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195200205

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245250255

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290295300

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305310315320

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325330335

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serleumetval

20

<210>77

<211>20

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>77

glnserilealaleuserserleumetvalalaglnalaileproleu

151015

valglygluleu

20

<210>78

<211>20

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>78

valaspileglyphealaalatyrasnphevalgluserileileasn

151015

leupheglnval

20

<210>79

<211>20

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>79

glnglygluserglyhisaspilelysilethralagluasnthrpro

151015

leuproileala

20

<210>80

<211>20

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>80

glyvalleuleuprothrileproglylysleuaspvalasnlysser

151015

lysthrhisile

20

<210>81

<211>534

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>81

alaaspaspvalvalaspserserlysserphevalmetgluasnphe

151015

sersertyrhisglythrlysproglytyrvalaspserileglnlys

202530

glyileglnlysprolysserglythrglnglyasntyraspaspasp

354045

trplysgluphetyrserthraspasnlystyraspalaalaglytyr

505560

servalaspasngluasnproleuserglylysalaglyglyvalval

65707580

lysvalthrtyrproglyleuthrlysvalleualaleulysvalasp

859095

asnalagluthrilelyslysgluleuglyleuserleuthrglupro

100105110

leumetgluglnvalglythrgluglupheilelysargpheglyasp

115120125

glyalaserargvalvalleuserleuprophealagluglyserser

130135140

servalglutyrileasnasntrpgluglnalalysalaleuserval

145150155160

gluleugluileasnphegluthrargglylysargglyglnaspala

165170175

mettyrglutyrmetalaglnalacysalaglyasnargvalargarg

180185190

servalglyserserleusercysileasnleuasptrpaspvalile

195200205

argasplysthrlysthrlysilegluserleulysgluhisglypro

210215220

ilelysasnlysmetsergluserproasnlysthrvalsergluglu

225230235240

lysalalysglntyrleuglugluphehisglnthralaleugluhis

245250255

progluleusergluleulysthrvalthrglythrasnprovalphe

260265270

alaglyalaasntyralaalatrpalavalasnvalalaglnvalile

275280285

aspsergluthralaaspasnleuglulysthrthralaalaleuser

290295300

ileleuproglyileglyservalmetglyilealaaspglyalaval

305310315320

hishisasnthrglugluilevalalaglnserilealaleuserser

325330335

leumetvalalaglnalaileproleuvalglygluleuvalaspile

340345350

glyphealaalatyrasnphevalgluserileileasnleuphegln

355360365

valvalhisasnsertyrasnargproalatyrserproglyhislys

370375380

thrglnpropheleuhisaspglytyralavalsertrpasnthrval

385390395400

gluaspserileileargthrglypheglnglygluserglyhisasp

405410415

ilelysilethralagluasnthrproleuproilealaglyvalleu

420425430

leuprothrileproglylysleuaspvalasnlysserlysthrhis

435440445

ileservalasnglyarglysileargmetargcysargalaileasp

450455460

glyaspvalthrphecysargprolysserprovaltyrvalglyasn

465470475480

glyvalhisalaasnleuhisvalalaphehisargserserserglu

485490495

lysilehisserasngluileserseraspserileglyvalleugly

500505510

tyrglnlysthrvalasphisthrlysvalasnserlysleuserleu

515520525

phephegluilelysser

530

<210>82

<211>26

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>82

ilemetglntyrilelysalaasnserlyspheileglyileglnser

151015

ilealaleuserserleumetvalalagln

2025

<210>83

<211>6

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>83

leugluvalleuphegln

15

<210>84

<211>17

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>84

alaalaalaalaalaalaalaalaalaalaalaalaalaalaalaala

151015

ala

<210>85

<211>4

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>85

leuvalproarg

1

<210>86

<211>4

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>xaa为e(glu)或d(asp)

<400>86

ilexaaglyarg

1

<210>87

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>87

aspaspaspasplys

15

<210>88

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(5)

<223>该残基链段可重复

<400>88

glyserglyglyser

15

<210>89

<211>6

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(6)

<223>该残基链段可重复

<400>89

glyglyserglyglyser

15

<210>90

<211>4

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(4)

<223>该残基链段可重复

<400>90

glyglyglyser

1

<210>91

<211>4

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>91

glyglysergly

1

<210>92

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>92

glyglyserglygly

15

<210>93

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>93

glyserglysergly

15

<210>94

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>94

glyserglyglygly

15

<210>95

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>95

glyglyglysergly

15

<210>96

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>96

glysersersergly

15

<210>97

<211>8

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>97

leugluvalleupheglnglypro

15

<210>98

<211>7

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>98

gluasnleutyrpheglnser

15

<210>99

<211>7

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>99

gluasnleutyrpheglngly

15

<210>100

<211>6

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>100

leuvalproargglyser

15

<210>101

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>xaa可为e(glu)或d(asp)

<220>

<221>misc_feature

<222>(5)..(5)

<223>xaa可为除r(arg)或p(pro)之外的任何天然存在的氨基酸

<400>101

ilexaaglyargxaa

15

<210>102

<211>6

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>102

gluasnleutyrphegln

15

<210>103

<211>8

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>103

asptyrlysaspaspaspasplys

15

<210>104

<211>9

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>104

tyrprotyraspvalproasptyrala

15

<210>105

<211>10

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>105

gluglnlysleuileserglugluaspleu

1510

<210>106

<211>24

<212>dna

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>106

tcgtcgttttgtcgttttgtcgtt24

<210>107

<211>6

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>xaa为l(leu)或q(gln)

<400>107

proxaaglymetthrser

15

<210>108

<211>5

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>xaa为l(leu)或q(gln)

<400>108

proxaaglymetthr

15

<210>109

<211>7

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>109

gluasnleutyrthrglnser

15

<210>110

<211>10

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>110

cysglyleuvalproalaglyserglypro

1510

<210>111

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>111

serleuleulysserargmetvalproasnpheasn

1510

<210>112

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>112

serleuleuilealaargargmetproasnpheasn

1510

<210>113

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>113

serlysleuvalglnalaseralaserglyvalasn

1510

<210>114

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>114

sersertyrleulysalaseraspalaproaspasn

1510

<210>115

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>115

argprolysproglnglnphepheglyleumetasn

1510

<210>116

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>116

serleuargproleualaleutrpargserpheasn

1510

<210>117

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>117

serproglnglyilealaglyglnargasnpheasn

1510

<210>118

<211>14

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>118

aspvalaspgluargaspvalargglyphealaserpheleu

1510

<210>119

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>119

serleuproleuglyleutrpalaproasnpheasn

1510

<210>120

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>120

serleuleuilepheargsertrpalaasnpheasn

1510

<210>121

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>121

serglyvalvalilealathrvalilevalilethr

1510

<210>122

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>122

serleuglyproglnglyiletrpglyglnpheasn

1510

<210>123

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>123

lyslysserproglyargvalvalglyglyserval

1510

<210>124

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>124

proglnglyleuleuglyalaproglyileleugly

1510

<210>125

<211>31

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>125

hisglyprogluglyleuargvalglyphetyrgluseraspvalmet

151015

glyargglyhisalaargleuvalhisvalglugluprohisthr

202530

<210>126

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>126

glyproglnglyleualaglyglnargglyileval

1510

<210>127

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>127

glyglyserglyglnargglyarglysalaleuglu

1510

<210>128

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>128

serleuseralaleuleuserseraspilepheasn

1510

<210>129

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>129

serleuproargphelysileileglyglypheasn

1510

<210>130

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>130

serleuleuglyilealavalproglyasnpheasn

1510

<210>131

<211>12

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>131

phephelysasnilevalthrproargthrpropro

1510

<210>132

<211>14

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>132

glntyrilelysalaasnserlyspheileglyilepheglu

1510

<210>133

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>133

lysserthrlysvalproalaalatyralaalaglnglytyrlysval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglyalatyr

202530

metserlys

35

<210>134

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>xaa为a或v

<220>

<221>misc_feature

<222>(10)..(10)

<223>xaa为a或v

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>xaa为a或s

<220>

<221>misc_feature

<222>(15)..(15)

<223>xaa为k或n

<220>

<221>misc_feature

<222>(31)..(31)

<223>xaa为a或s

<220>

<221>misc_feature

<222>(32)..(32)

<223>xaa为y或f

<220>

<221>misc_feature

<222>(33)..(33)

<223>xaa为m或l

<220>

<221>misc_feature

<222>(35)..(35)

<223>xaa为k或r

<400>134

lysserthrlysvalproxaaalatyrxaaxaaglnglytyrxaaval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglyxaaxaa

202530

xaaserxaa

35

<210>135

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>135

lysserthrlysvalprovalalatyralaalaglnglytyrlysval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglyalatyr

202530

leuserlys

35

<210>136

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>136

lysserthrlysvalproalaalatyralaserglnglytyrlysval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglyalatyr

202530

metserlys

35

<210>137

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>137

lysserthrlysvalproalaalatyrvalalaglnglytyrasnval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglyserphe

202530

metserarg

35

<210>138

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>138

lysserthrlysvalproalaalatyralaalaglnglytyrlysval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglyalatyr

202530

metserarg

35

<210>139

<211>35

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>139

lysserthrlysvalproalaalatyralaserglnglytyrlysval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglypheglysertyr

202530

metserlys

35

<210>140

<211>10

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(3)..(3)

<223>xaa为a或v

<220>

<221>misc_feature

<222>(4)..(4)

<223>xaa为a或s

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>xaa为k或n

<400>140

alatyrxaaxaaglnglytyrxaavalleu

1510

<210>141

<211>11

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(7)..(7)

<223>xaa为a或s

<220>

<221>misc_feature

<222>(8)..(8)

<223>xaa为y或f

<220>

<221>misc_feature

<222>(9)..(9)

<223>xaa为m或l

<220>

<221>misc_feature

<222>(11)..(11)

<223>xaa为k或r

<400>141

alathrleuglypheglyxaaxaaxaaserxaa

1510

<210>142

<211>10

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>142

alatyralaalaglnglytyrlysvalleu

1510

<210>143

<211>10

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>143

alatyrvalalaglnglytyrasnvalleu

1510

<210>144

<211>11

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>144

alathrleuglypheglyalatyrmetserlys

1510

<210>145

<211>15

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>145

valleuvalleuasnproservalalaalathrleuglyphegly

151015

<210>146

<211>30

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>146

proalaalatyralaalaglnglytyrlysvalleuvalleuasnpro

151015

servalalaalathrleuglypheglyalatyrmetserlys

202530

<210>147

<211>30

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>147

lysserthrlysvalproalaalatyralaalaglnglytyrlysval

151015

leuvalleuasnproservalalaalathrleuglyphegly

202530

<210>148

<211>50

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>148

glyvaltyrleuleuproargargglyproargleuglyvalargala

151015

thrarglysthrsergluargserglnproargglyargargglnpro

202530

ileprolysalaargargsergluglyargsertrpalaglnprogly

354045

tyrpro

50

<210>149

<211>50

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(4)..(4)

<223>xaa为l或v

<220>

<221>misc_feature

<222>(16)..(16)

<223>xaa为a或g

<220>

<221>misc_feature

<222>(20)..(20)

<223>xaa为t或s

<220>

<221>misc_feature

<222>(32)..(32)

<223>xaa为p或r

<220>

<221>misc_feature

<222>(36)..(36)

<223>xaa为a或d

<220>

<221>misc_feature

<222>(37)..(37)

<223>xaa为r或a

<220>

<221>misc_feature

<222>(38)..(38)

<223>xaa为r、q或s

<220>

<221>misc_feature

<222>(39)..(39)

<223>xaa为s或p

<220>

<221>misc_feature

<222>(40)..(40)

<223>xaa为e、t或q

<220>

<221>misc_feature

<222>(42)..(42)

<223>xaa为r或k

<220>

<221>misc_feature

<222>(43)..(43)

<223>xaa为s、t、h或a

<220>

<221>misc_feature

<222>(45)..(45)

<223>xaa为a或g

<220>

<221>misc_feature

<222>(46)..(46)

<223>xaa为q或k

<400>149

glyvaltyrxaaleuproargargglyproargleuglyvalargxaa

151015

thrarglysxaasergluargserglnproargglyargargglnxaa

202530

ileprolysxaaxaaxaaxaaxaaglyxaaxaatrpxaaxaaprogly

354045

tyrpro

50

<210>150

<211>50

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>150

glyvaltyrleuleuproargargglyproargleuglyvalargala

151015

thrarglysthrsergluargserglnproargglyargargglnpro

202530

ileprolysalaargargprogluglyargthrtrpalaglnprogly

354045

tyrpro

50

<210>151

<211>50

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>151

glyvaltyrleuleuproargargglyproargleuglyvalargala

151015

thrarglysthrsergluargserglnproargglyargargglnpro

202530

ileprolysalaargargprogluglyargalatrpalaglnprogly

354045

tyrpro

50

<210>152

<211>50

<212>prt

<213>人工序列(artificialsequence)

<220>

<223>合成序列

<400>152

glyvaltyrleuleuproargargglyproargleuglyvalargala

151015

thrarglysthrsergluargserglnproargglyargargglnpro

202530

ileprolysaspargargserthrglylyssertrpglylysprogly

354045

tyrpro