1.一种涵盖在以下式之一内的化合物:
其中r5存在或不存在,
其中r6存在或不存在,
其中如果存在r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、z、*、#中的一个或两个,则其每一个独立地包括允许所得化合物抑制dyrk1a活性的任何化学部分。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中,如果存在r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、z、*、#中的一个或两个,则其每一个独立地包括允许所得化合物抑制以下中的一种或多种的任何化学部分:
dyrk1a相关的pi3k/akt信号转导;
dyrk1a相关的tau磷酸化;
dyrk1a相关的nfat磷酸化;
dyrk1a相关的ask1/jnk1途径激活;
dyrk1a相关的p53磷酸化;
dyrk1a相关的amph1磷酸化;
dyrk1a相关的发动蛋白1磷酸化;
dyrk1a相关的突触小泡磷酸酶磷酸化;
dyrk1a相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性;
dyrk1a相关的淀粉样前体蛋白磷酸化;
dyrk1a相关的sirt1激活;
dyrk2活性;
dyrk1b活性;
cmgc/clk激酶活性;
clk2活性;
clk3活性;以及
clk4活性。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中,如果存在r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、z、*、#中的一个或两个,则其每一个独立地包括允许所得化合物能够在dyrk1a蛋白的lys188位置处结合所述dyrk1a蛋白的任何化学部分。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述“*”取代基选自两个碳和一个氮,以及三个碳。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述“*”取代基是两个碳和一个氮,使得所得结构选自以下式之一:
6.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述“*”取代基是三个碳,使得所得结构选自以下式之一:
7.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述“#”取代基选自:两个氮和一个碳、三个碳、三个氮、以及一个氮和两个碳。
8.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是两个氮和一个碳,使得所得结构选自以下式之一:
9.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是三个氮,使得所得结构选自以下式之一:
10.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是三个碳,使得所得结构选自以下式之一:
11.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是两个碳和一个氮,使得所得结构选自以下式之一:
12.根据权利要求1所述的化合物,其中,r1选自氢、
其中r和r’独立地为由与仲胺生物电子等排的杂环烷基基团(例如,吗啉、哌啶、哌嗪)组成的仲或叔胺部分。
13.根据权利要求12所述的化合物,其中,r7选自
14.根据权利要求12所述的化合物,其中,r、r′和r7独立地选自氢、卤素(例如,氟、溴、氯、碘)、二卤素(二氟、二溴、二氯、二碘)、cf3、och3、chf2h、ocf3、甲基、二甲基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、羧基、酯、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰胺、取代的磺酰胺、亚甲基二氧基、杂环基烷基、杂环基、杂环基烷基酰胺基、包括醚官能团的亲脂性部分、甲基、乙基、(ch2)3、
15.根据权利要求12所述的化合物,其中,r8选自氢、c1-c4烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂环基以及杂芳基。
16.根据权利要求1所述的化合物,其中,r2选自氢、卤素(例如,氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、
17.根据权利要求1所述的化合物,其中,r3选自氢、卤素(例如,氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、
18.根据权利要求1所述的化合物,其中,r4选自氢、ch3、nh2、cn、
19.根据权利要求1所述的化合物,其中,r5存在并且选自氢、卤素(例如,氟)、甲基或甲氧基。
20.根据权利要求1所述的化合物,其中,r6存在并且选自氢、卤素(例如,氟)、甲基或甲氧基。
21.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物选自表1中所列的化合物的组。
22.一种药物组合物,包括根据权利要求1所述的化合物。
23.一种治疗、改善或预防患者中与dyrk1a活性相关的疾患的方法,所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的根据权利要求22所述的药物组合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述与dyrk1a活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)、糖尿病或癌症(例如,胶质母细胞瘤、前列腺癌)。
25.根据权利要求24所述的方法,其中,所述患者是人患者。
26.根据权利要求24所述的方法,进一步包括向所述患者给药用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤、前列腺癌)的一种或多种剂。
27.一种试剂盒,包括根据权利要求1所述的化合物以及用于向患有与dyrk1活性相关的疾患的患者给药所述化合物的说明书。
28.根据权利要求27所述的试剂盒,其中,所述与dyrk1活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤)。
29.根据权利要求27所述的试剂盒,进一步包括用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤)的一种或多种剂。
30.一种用于抑制受试者中dyrk1a相关的活性的方法,所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的化合物。
31.根据权利要求30所述的方法,其中,给药所述化合物导致抑制所述受试者中的以下一种或多种dyrk1a相关的活性:
dyrk1a相关的pi3k/akt信号转导;
dyrk1a相关的tau磷酸化;
dyrk1a相关的nfat磷酸化;
dyrk1a相关的ask1/jnk1途径激活;
dyrk1a相关的p53磷酸化;
dyrk1a相关的amph1磷酸化;
dyrk1a相关的发动蛋白1磷酸化;
dyrk1a相关的突触小泡磷酸酶磷酸化;
dyrk1a相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性;
dyrk1a相关的淀粉样前体蛋白磷酸化;
dyrk1a相关的sirt1激活。
32.根据权利要求30所述的方法,其中,给药所述化合物导致所述化合物与dyrk1a在所述dyrk1a蛋白的lys188位置处结合。
33.根据权利要求30所述的方法,其中,所述受试者是患有与dyrk1a活性相关的疾患或处于发展与dyrk1a活性相关的疾患的风险的人受试者。
34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述与dyrk1a活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤)。