DYRK1/CLK的小分子抑制剂及其用途

文档序号:25996627发布日期:2021-07-23 21:11阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种涵盖在以下式之一内的化合物:

包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和/或前药,其中r5存在或不存在,其中r6存在或不存在;

其中r5存在或不存在,

其中r6存在或不存在,

其中如果存在r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、z、*、#中的一个或两个,则其每一个独立地包括允许所得化合物抑制dyrk1a活性的任何化学部分。

2.根据权利要求1所述的化合物,其中,如果存在r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、z、*、#中的一个或两个,则其每一个独立地包括允许所得化合物抑制以下中的一种或多种的任何化学部分:

dyrk1a相关的pi3k/akt信号转导;

dyrk1a相关的tau磷酸化;

dyrk1a相关的nfat磷酸化;

dyrk1a相关的ask1/jnk1途径激活;

dyrk1a相关的p53磷酸化;

dyrk1a相关的amph1磷酸化;

dyrk1a相关的发动蛋白1磷酸化;

dyrk1a相关的突触小泡磷酸酶磷酸化;

dyrk1a相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性;

dyrk1a相关的淀粉样前体蛋白磷酸化;

dyrk1a相关的sirt1激活;

dyrk2活性;

dyrk1b活性;

cmgc/clk激酶活性;

clk2活性;

clk3活性;以及

clk4活性。

3.根据权利要求1所述的化合物,其中,如果存在r1、r2、r3、r4、r5、r6、x、y、z、*、#中的一个或两个,则其每一个独立地包括允许所得化合物能够在dyrk1a蛋白的lys188位置处结合所述dyrk1a蛋白的任何化学部分。

4.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述“*”取代基选自两个碳和一个氮,以及三个碳。

5.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述“*”取代基是两个碳和一个氮,使得所得结构选自以下式之一:以及

6.根据权利要求4所述的化合物,其中,所述“*”取代基是三个碳,使得所得结构选自以下式之一:以及

7.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述“#”取代基选自:两个氮和一个碳、三个碳、三个氮、以及一个氮和两个碳。

8.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是两个氮和一个碳,使得所得结构选自以下式之一:以及

9.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是三个氮,使得所得结构选自以下式之一:以及

10.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是三个碳,使得所得结构选自以下式之一:以及

11.根据权利要求7所述的化合物,其中,所述“#”取代基是两个碳和一个氮,使得所得结构选自以下式之一:以及

12.根据权利要求1所述的化合物,其中,r1选自氢、

其中r和r’独立地为由与仲胺生物电子等排的杂环烷基基团(例如,吗啉、哌啶、哌嗪)组成的仲或叔胺部分。

13.根据权利要求12所述的化合物,其中,r7选自

以及其中x’、y’、z’独立地为n、c或co。

14.根据权利要求12所述的化合物,其中,r、r′和r7独立地选自氢、卤素(例如,氟、溴、氯、碘)、二卤素(二氟、二溴、二氯、二碘)、cf3、och3、chf2h、ocf3、甲基、二甲基、烷氧基、烷基磺酰基、氰基、羧基、酯、酰胺基、取代的酰胺基、磺酰胺、取代的磺酰胺、亚甲基二氧基、杂环基烷基、杂环基、杂环基烷基酰胺基、包括醚官能团的亲脂性部分、甲基、乙基、(ch2)3、以及

15.根据权利要求12所述的化合物,其中,r8选自氢、c1-c4烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、杂环基以及杂芳基。

16.根据权利要求1所述的化合物,其中,r2选自氢、卤素(例如,氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、

以及(其中x”选自烷基、卤烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、氰基基团),其中bn是苄基或杂苄基。

17.根据权利要求1所述的化合物,其中,r3选自氢、卤素(例如,氟)、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、

以及(其中x”选自烷基、卤烷基、氨基、烷基氨基、羟基、氟代、氯代、溴代、氰基基团),其中bn是苄基或杂苄基。

18.根据权利要求1所述的化合物,其中,r4选自氢、ch3、nh2、cn、以及

19.根据权利要求1所述的化合物,其中,r5存在并且选自氢、卤素(例如,氟)、甲基或甲氧基。

20.根据权利要求1所述的化合物,其中,r6存在并且选自氢、卤素(例如,氟)、甲基或甲氧基。

21.根据权利要求1所述的化合物,其中,所述化合物选自表1中所列的化合物的组。

22.一种药物组合物,包括根据权利要求1所述的化合物。

23.一种治疗、改善或预防患者中与dyrk1a活性相关的疾患的方法,所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的根据权利要求22所述的药物组合物。

24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述与dyrk1a活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)、糖尿病或癌症(例如,胶质母细胞瘤、前列腺癌)。

25.根据权利要求24所述的方法,其中,所述患者是人患者。

26.根据权利要求24所述的方法,进一步包括向所述患者给药用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤、前列腺癌)的一种或多种剂。

27.一种试剂盒,包括根据权利要求1所述的化合物以及用于向患有与dyrk1活性相关的疾患的患者给药所述化合物的说明书。

28.根据权利要求27所述的试剂盒,其中,所述与dyrk1活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤)。

29.根据权利要求27所述的试剂盒,进一步包括用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤)的一种或多种剂。

30.一种用于抑制受试者中dyrk1a相关的活性的方法,所述方法包括向所述受试者给药根据权利要求1所述的化合物。

31.根据权利要求30所述的方法,其中,给药所述化合物导致抑制所述受试者中的以下一种或多种dyrk1a相关的活性:

dyrk1a相关的pi3k/akt信号转导;

dyrk1a相关的tau磷酸化;

dyrk1a相关的nfat磷酸化;

dyrk1a相关的ask1/jnk1途径激活;

dyrk1a相关的p53磷酸化;

dyrk1a相关的amph1磷酸化;

dyrk1a相关的发动蛋白1磷酸化;

dyrk1a相关的突触小泡磷酸酶磷酸化;

dyrk1a相关的早老蛋白1(γ-分泌酶的催化亚基)活性;

dyrk1a相关的淀粉样前体蛋白磷酸化;

dyrk1a相关的sirt1激活。

32.根据权利要求30所述的方法,其中,给药所述化合物导致所述化合物与dyrk1a在所述dyrk1a蛋白的lys188位置处结合。

33.根据权利要求30所述的方法,其中,所述受试者是患有与dyrk1a活性相关的疾患或处于发展与dyrk1a活性相关的疾患的风险的人受试者。

34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述与dyrk1a活性相关的疾患是阿尔茨海默病、唐氏综合征、亨廷顿病、帕金森病、自身免疫病、炎性疾患(例如,气道炎症)或癌症(例如,胶质母细胞瘤)。


技术总结
本发明属于药物化学领域。特别地,本发明涉及充当DYRK1A、DYRK1B以及Clk‑1的抑制剂的具有6,5‑杂环结构的新类别小分子(例如,具有咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并吡嗪、咪唑并哒嗪、咪唑并三嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并异噁唑、嘌呤、吲唑、三唑并三嗪、三唑并哒嗪、三唑并嘧啶、三唑并吡嗪、三唑并四嗪、三唑并吡啶、吡唑并吡嗪、吡唑并嘧啶、吡唑并哒嗪、吡唑并三嗪、吡唑并吡啶、异噁唑并吡嗪、异噁唑并嘧啶、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪或异噁唑并吡啶结构的化合物),以及它们作为用于治疗阿尔茨海默病、唐氏综合征、糖尿病、胶质母细胞瘤、自身免疫病、癌症(例如,胶质母细胞瘤、前列腺癌)、炎性疾患(例如,气道炎症)和其他疾病的治疗剂的用途。

技术研发人员:克里斯托弗·休姆;克里斯托弗·福利
受保护的技术使用者:代表亚利桑那大学的亚利桑那校董会
技术研发日:2019.09.27
技术公布日:2021.07.23
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