一种伐尼克兰透皮溶液剂及其制备方法和其应用与流程

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种伐尼克兰透皮溶液剂及其制备方法和其应用。


背景技术：

2.中国是全球最大的烟草生产和消费国，高达63％的成年男性和4％的成年女性吸烟，总数达3.5亿人，占世界吸烟总人口的近1/3。若17％中国烟民想戒烟，则有6000万烟民需要接受戒烟，按每人戒烟需要花费500元计算，中国戒烟市场规模将近3000亿，市场潜力巨大。非尼古丁类药物伐尼克兰(结构见式ⅰ)为戒烟一线药物。
[0003][0004]
戒烟患者存在烦躁不安、抑郁情绪、失眠、易激惹、挫折感、愤怒、焦虑、注意力无法集中、坐立不安等不良情绪，由此导致依从性差、成功率低、复吸率高等问题。目前上市销售的剂型仅有伐尼克兰片剂，其存在恶心、胃食管返流性疾病、呕吐、便秘、腹泻、腹胀、腹痛、牙痛、消化不良、胃肠胀气、口干等胃肠道不良反应，且药片较苦，降低了戒烟患者的用药依从性。戒烟患者犯烟瘾时易将尼古丁贴片撕下而中断戒烟治疗，进而严重影响戒烟效果。为此，临床急需戒烟患者舒适度高、依从性好、成本低的新剂型，提高戒烟率和用药依从性的新型制剂。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种伐尼克兰透皮溶液剂，所述透皮溶液剂由伐尼克兰或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成，其中，所述药学上可接受的载体选自促透剂、保湿剂、防腐剂、溶剂的任一种或其组合，所述溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇、水的任一种或其组合。
[0006]
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂中伐尼克兰或其药学上可接受的盐含量为0.1
‑
20％(w/w)，优选为1
‑
15％(w/w)，更优选为3
‑
12％(w/w)。
[0007]
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
[0008]
本发明的优选技术方案中，所述促透剂的含量为1
‑
20％(w/w)、优选为3
‑
18％(w/w)，更优选为5
‑
15％(w/w)。
[0009]
本发明的优选技术方案中，所述促透剂选自丙二醇、薄荷醇、氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯中的任一种或其组合。
[0010]
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂的含量为1
‑
10％(w/w)优选为2
‑
8％(w/w)，更优选为4
‑
6％(w/w)。
[0011]
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂选自甘油、1,3
‑
丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸中的任一种或其组合。
[0012]
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂的含量为0.01
‑
5％(w/w)优选为0.05
‑
3％(w/w)，更优选为0.1
‑
2％(w/w)。
[0013]
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物中的任一种或其组合。
[0014]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂中的溶剂含量为70
‑
95％(w/w)，优选为75
‑
90％(w/w)，更优选为80
‑
85％(w/w)。
[0015]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂中任选地含有ph调节剂。
[0016]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂ph3
‑
9，优选ph4
‑
8，更优选ph5
‑
7。
[0017]
本发明的优选技术方案中，所述ph调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、醋酸、醋酸钠、醋酸钾、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸或其水合物的任一种或其组合。
[0018]
本发明的优选技术方案中，所述水合物选自半水合物、一水合物或二水合物的任一种或其组合。
[0019]
本发明的优选技术方案中，所述ph调节剂为缓冲溶液，所述的缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲体系、醋酸盐缓冲体系、碳酸盐缓冲体系、磷酸盐缓冲体系的任一种。
[0020]
本发明的优选技术方案中，所述枸橼酸盐缓冲体系选自枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系、枸橼酸与枸橼酸钾缓冲体系的任一种。
[0021]
本发明的优选技术方案中，所述醋酸盐缓冲体系选自醋酸与醋酸钠缓冲体系、醋酸与醋酸钾缓冲体系的任一种。
[0022]
本发明的优选技术方案中，所述碳酸盐缓冲体系选自碳酸与碳酸氢钠、碳酸与碳酸钠、碳酸与碳酸氢钾、碳酸与碳酸钾的任一种。
[0023]
本发明的优选技术方案中，所述磷酸盐缓冲体系选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾的任两种或多种。
[0024]
本发明的优选技术方案中，所述磷酸盐缓冲体系选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠的任两种或多种。
[0025]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂中任选地含有增稠剂。
[0026]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂中的增稠剂含量为0.1
‑
2％，优选为0.15
‑
1.5％，更优选为0.2
‑
1％。
[0027]
本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯
‑
13、聚异丁烯、聚山梨醇酯
‑
20、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚
‑
马来酸酐与1,9
‑
癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠、丙烯酸键合烯丙基蔗糖、季戊四醇烯丙醚的
高分子聚合物的任一种或其组合。
[0028]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂中任选地含有抗氧化剂。
[0029]
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂含量为0.1
‑
4％，优选为0.2
‑
3％，更优选为0.5
‑
2％。
[0030]
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素e、乙二胺四乙酸二钠、维生素c、谷胱甘肽的任一种或其组合。
[0031]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂选自喷雾剂、溶液剂、搽剂、乳膏剂、霜剂、凝胶剂、膜剂的任一种或其组合。
[0032]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂选自溶液剂、喷雾剂的任一种，所述溶液剂或喷雾剂ph3
‑
9，其组成含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐0.1
‑
20％(w/w)、丙二醇1
‑
20％(w/w)、甘油1
‑
10％(w/w)、山梨酸钾0.01
‑
5％(w/w)，余量为水。
[0033]
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂或喷雾剂ph4
‑
8，含有酒石酸伐尼克兰1
‑
15％(w/w)、丙二醇3
‑
18％(w/w)、甘油2
‑
8％(w/w)、山梨酸钾0.05
‑
3(w/w)，余量为水。
[0034]
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂或喷雾剂ph5
‑
7，含有酒石酸伐尼克兰3
‑
12％(w/w)、丙二醇5
‑
15％(w/w)、甘油4
‑
6％(w/w)、山梨酸钾0.1
‑
2％(w/w)，余量为水。
[0035]
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂或喷雾剂ph5
‑
7，含有酒石酸伐尼克兰10％(w/w)、丙二醇10％(w/w)、甘油5％(w/w)、山梨酸钾0.1％(w/w)，余量为水。
[0036]
本发明的另一目的在于提供一种伐尼克兰透皮溶液剂的制备方法，所述透皮溶液剂由伐尼克兰或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成，其中，所述药学上可接受的载体选自促透剂、保湿剂、防腐剂的任一种或其组合，所述方法包括下述步骤：
[0037]
1)伐尼克兰或其药学上可接受的盐分散于保湿剂中，制得组分一；
[0038]
2)将促透剂、防腐剂加入溶剂中，制得组分二；
[0039]
3)将组分一和组分二均匀混合，即得，
[0040]
其中，所述溶剂选自甘油、丙二醇、乙醇、水的任一种或其组合，组分一和组分二的制备无先后顺序。
[0041]
本发明的优选技术方案中，在制备组分二时加入第一ph调节剂。
[0042]
本发明的优选技术方案中，组分一和组分二混合后，加入第二ph调节剂调节ph3
‑
9，优选ph4
‑
8，更优选ph5
‑
7。
[0043]
本发明的优选技术方案中，所述第一和第二ph调节剂选自柠檬酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、枸橼酸、枸橼酸钠、枸橼酸钾、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、醋酸、醋酸钠、醋酸钾、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸或其水合物的任一种或其组合。
[0044]
本发明的优选技术方案中，所述水合物选自半水合物、一水合物或二水合物的任一种或其组合。
[0045]
本发明的优选技术方案中，所述第一和第二ph调节剂为缓冲溶液，所述的缓冲溶液选自枸橼酸盐缓冲体系、醋酸盐缓冲体系、碳酸盐缓冲体系、磷酸盐缓冲体系的任一种。
[0046]
本发明的优选技术方案中，所述枸橼酸盐缓冲体系选自枸橼酸与枸橼酸钠缓冲体系、枸橼酸与枸橼酸钾缓冲体系的任一种。
[0047]
本发明的优选技术方案中，所述醋酸盐缓冲体系选自醋酸与醋酸钠缓冲体系、醋酸与醋酸钾缓冲体系的任一种。
[0048]
本发明的优选技术方案中，所述碳酸盐缓冲体系选自碳酸与碳酸氢钠、碳酸与碳酸钠、碳酸与碳酸氢钾、碳酸与碳酸钾的任一种。
[0049]
本发明的优选技术方案中，所述磷酸盐缓冲体系选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾的任两种或多种。
[0050]
本发明的优选技术方案中，所述磷酸盐缓冲体系选自磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠的任两种或多种。
[0051]
本发明的优选技术方案中，所述溶液剂中伐尼克兰或其药学上可接受的盐含量为0.1
‑
20％(w/w)，优选为1
‑
15％(w/w)，更优选为3
‑
12％(w/w)。
[0052]
本发明的优选技术方案中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、醋酸盐、草酸盐、丙二酸盐、戊酸盐、谷氨酸盐、油酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、双羟萘酸盐、水杨酸盐、香草酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐的任一种或其组合。
[0053]
本发明的优选技术方案中，所述促透剂的含量为1
‑
20％(w/w)、优选为3
‑
18％(w/w)，更优选为5
‑
15％(w/w)。
[0054]
本发明的优选技术方案中，所述促透剂选自丙二醇、薄荷醇、氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯中的任一种或其组合。
[0055]
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂的含量为1
‑
10％(w/w)优选为2
‑
8％(w/w)，更优选为4
‑
6％(w/w)。
[0056]
本发明的优选技术方案中，所述保湿剂选自甘油、1,3
‑
丁二醇、丙二醇、鲸蜡醇、氨基酸、透明质酸、聚谷氨酸中的任一种或其组合。
[0057]
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂的含量为0.01
‑
5％(w/w)优选为0.05
‑
3％(w/w)，更优选为0.1
‑
2％(w/w)。
[0058]
本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯氧乙醇、尼泊金甲酯丙酯、甲基异噻唑啉酮、羟苯甲酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾、苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物中的任一种或其组合。
[0059]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂中的溶剂含量为70
‑
95％(w/w)，优选为75
‑
90％(w/w)，更优选为80
‑
85％(w/w)。
[0060]
本发明的优选技术方案中，所述组分二制备中任选加入增稠剂，所述增稠剂含量为0.1
‑
2％，优选为0.15
‑
1.5％，更优选为0.2
‑
1％。
[0061]
本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自聚丙烯酸钠接枝淀粉、汉生胶、聚丙烯酸酯
‑
13、聚异丁烯、聚山梨醇酯
‑
20、羟丙基甲基纤维素、甲基乙烯基醚
‑
马来酸酐与1,9
‑
癸二烯交联共聚物、羟乙基纤维素、聚丙烯酸钠、丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物的任一种或两种以上的组合。
[0062]
本发明的优选技术方案中，所述组分二制备中任选加入抗氧化剂，所述抗氧化剂含量为0.1
‑
4％，优选为0.2
‑
3％，更优选为0.5
‑
2％。
[0063]
本发明的优选技术方案中，所述抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、叔丁基对甲酚、焦亚硫酸钠、维生素e、乙二胺四乙酸二钠的任一种或其组合。
[0064]
本发明的优选技术方案中，所述透皮溶液剂选自溶液剂、喷雾剂的任一种，所述溶液剂或喷雾剂ph3
‑
9，其组成含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐0.1
‑
20％(w/w)、丙二醇1
‑
20％(w/w)、甘油1
‑
10％(w/w)、山梨酸钾0.01
‑
5％(w/w)，余量为水。
[0065]
本发明的另一目的在于提供本发明的伐尼克兰透皮溶液剂用于制备戒烟药物中的应用。
[0066]
本发明的另一目的在于提供本发明的伐尼克兰透皮溶液剂用于制备降低尼古丁成瘾、帮助受治疗者戒断、减少使用烟草的任一种的药物中的应用。
[0067]
本发明的另一目的在于提供本发明的伐尼克兰透皮溶液剂用于制备炎性肠病、溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病、克劳恩病、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性痛、急性痛、口炎性腹泻、结肠袋炎、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁、双相性精神障碍、自闭症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性侧索硬化、认知障碍、高血压、食欲过盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹、化学品依赖和成瘾、头痛、中风、外伤性脑损伤、强迫症、精神病、亨廷顿舞蹈病、迟发型运动障碍、运动过度、诵读困难、精神分裂症、多发性脑梗死性痴呆、与年龄有关的认知衰退、癫痫、癫痫失神小发作、阿尔茨海默型老年痴呆、帕金森病、注意涣散多动症、图雷特综合征的任一种病症或其并发症的药物中的应用。
[0068]
本发明的优选技术方案中，所述化学品依赖和成瘾中化学品选自尼古丁、烟草产品、酒精、苯并二氮类、巴比妥类、阿片类、可卡因中的任一种或其组合。
[0069]
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
[0070]
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0071]
1、本发明的伐尼克兰透皮溶液剂显著提高了伐尼克兰的溶解度，并具有稳定性、均一性优异等优点，且可根据有效治疗剂量灵活设定不同的给药面积或者减少溶液剂中伐尼克兰的浓度。本发明的伐尼克兰透皮溶液剂经皮肤吸收，在动物体内的血药浓度达峰时间在4小时后，有效避免了胃肠道首过效应和胃肠道副作用(如恶心、呕吐等)，并具有长效、生物利用度高、患者依从性好、携带使用方便、用药部位灵活、耳后靶向给药、无皮肤刺激性等优点，显著提高药物的有效性、安全性和患者用药的依从性。
[0072]
2、本发明伐尼克兰透皮溶液剂的制备方法具有操作简便、显著缩短生产周期，显著降低生产成本，适合于大规模工业化生产等优点。
附图说明
[0073]
图1实施例1制备的伐尼克兰透皮溶液剂透皮吸收效果研究；
[0074]
图2本发明实施例1
‑
6制备的伐尼克兰透皮溶液生物利用度研究。
具体实施方式
[0075]
以下参照实施例说明本发明。但本发明不局限于实施例。
[0076]
实施例1伐尼克兰透皮溶液剂的制备
[0077]
伐尼克兰透皮溶液剂的组成：
[0078][0079]
伐尼克兰透皮溶液剂的制备方法，包括下述步骤：
[0080]
1)称取所需量的酒石酸伐尼克兰，将其分散于甘油中，制得组分一；
[0081]
2)称取所需量的丙二醇、山梨酸钾、磷酸氢二钠，将其溶解于所需量的纯化水中，制得组分二；
[0082]
3)将组分一和组分二均匀混合后，加入适量的氢氧化钠，调节ph5，即得。
[0083]
实施例2
‑
4伐尼克兰溶液的制备
[0084]
伐尼克兰透皮溶液剂的组成：
[0085][0086][0087]
伐尼克兰透皮溶液剂的制备方法，包括下述步骤：
[0088]
1)称取所需量的酒石酸伐尼克兰，将其分散于甘油中，制得组分一；
[0089]
2)称取所需量的丙二醇、山梨酸钾、枸橼酸钠，将其溶解于所需量的纯化水中，制得组分二；
[0090]
3)将组分一和组分二均匀混合后，加入适量枸橼酸分别调节ph3.57、ph7.71、ph8.96，即得。
[0091]
实施例5伐尼克兰溶液的制备
[0092]
伐尼克兰透皮溶液剂的组成：
[0093][0094]
伐尼克兰透皮溶液剂的制备方法，包括下述步骤：
[0095]
1)称取所需量的酒石酸伐尼克兰，将其分散于甘油中，制得组分一；
[0096]
2)称取所需量的丙二醇、山梨酸钾，醋酸钠，将其溶解于所需量的纯化水中，制得组分二；
[0097]
3)将组分一和组分二均匀混合后，加入适量冰醋酸，调节ph 5，即得。
[0098]
实施例6伐尼克兰溶液的制备
[0099]
伐尼克兰透皮溶液剂的组成：
[0100][0101]
伐尼克兰透皮溶液剂的制备方法，包括下述步骤：
[0102]
1)称取所需量的酒石酸伐尼克兰，将其分散于甘油中，制得组分一；
[0103]
2)称取所需量的丙二醇、山梨酸钾，将其溶解于所需量的纯化水中，制得组分二；
[0104]
3)将组分一和组分二均匀混合后，加入适量氢氧化钠，调节ph 5，即得。
[0105]
试验例1本发明的伐尼克兰透皮溶液剂的透皮吸收效果研究
[0106]
本发明的伐尼克兰透皮溶液剂的透皮吸收效果研究，包括下述步骤：
[0107]
1、取小型猪皮，除去皮下脂肪，生理盐水洗净后，冷冻贮存备用。
[0108]
2、采用franz立式透皮扩散池，将猪皮(使用前用接受液浸泡30min)剪成适合大小，贴于供给池与接受池之间，接收液为ph7.4(
±
0.05)的磷酸缓冲液，注意排除气泡。磁力搅拌速度为300r/min，水浴温度为(32
±
0.5)℃。将实施例1制备的伐尼克兰透皮溶液剂用移液枪移取0.2ml置于供给池中，分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h取样，每次取样200μl(实际量取的体积与规定体积的偏差应在
±
1％范围之内)，同时补加等体积的接收液。采用
高效液相色谱法(见表1)检测，结果见图1。
[0109]
表1
[0110]
色谱柱agilent eclipse plus
‑
c18、4.6
×
150mm 5um柱温35
±
2℃样品室温度室温流速1.0ml/min进样体积20μl检测器uv检测波长235nm运行时间10min(具体根据实际情况可变)稀释溶液纯化水洗针液纯化水流动相乙腈：0.05m
‑
磷酸二氢钾溶液(ph3.5)＝10:90
[0111]
试验例2本发明的伐尼克兰透皮溶液剂的生物利用度研究
[0112]
比较研究实施例1
‑
6制备的伐尼克兰透皮溶液剂与酒石酸伐尼克兰片剂(辉瑞畅沛)的大鼠体内的药代动力学pk实验。以lc
‑
ms/ms法测定血药含量，给药剂量均以伐尼克兰游离碱计。
[0113]
24只体重为180g
‑
200g的sd雄性大鼠，随机分为八组，包括ⅰ组(实施例1)、ⅱ组(实施例2)、ⅲ组(实施例3)、ⅳ组(实施例4)、
ⅴ
组(实施例5)、
ⅵ
组(实施例6)、
ⅶ
组(口服畅沛)、
ⅷ
组(基线检测)。按照表2给药途径、给药剂量给药(根据种属换算)。
[0114]
表2
[0115][0116]
实验前24小时(d0)，选取三只sd雄性大鼠(
ⅷ
组)血液进行基线测定。所有大鼠腹部备皮3
×
3cm2。
[0117]
次日(d1)，在备皮区域给药1
×
2cm2，每只鼠1次。每只大鼠在给药时、给药后0.5h、1h、2h、4h、8h、12h采血。每次采血，经鼠眼眶静脉丛采集500μl左右血液，置于edta化的ep管中，6000rpm离心去除血细胞，取血浆置于1.5ml离心管中，体积>200μl/样本，标记，密封冷藏(4℃)保存，全部血样收齐后采用lc
‑
ms/ms法检测血药浓度(ng/ml)，结果见图2。
[0118]
结果表明，试验大鼠采用体外透皮溶液剂能达到与口服相同的血药浓度，达峰时
间明显晚于口服制剂，显著降低恶心、呕吐等副作用发生率，有效避免了胃肠道首过效应。
[0119]
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。