一种皮炎膏剂及制备方法与流程

1.本发明涉及制药领域，具体指一种皮炎膏剂及制备方法。


背景技术：

2.一直以来，医学证明对机体免疫系统的抑制性调控是治疗多种疾病的关键，如治疗器官移植后排斥反应、自身免疫性疾病、炎症性疾病、缺血再灌注损伤等。对天然免疫反应的研究是近期免疫学研究的热点，大量的研究表明天然免疫系统是一个极佳的达成免疫调节的靶点方向。
3.虽然免疫学很早就知道机体免疫系统分为天然免疫和获得性免疫两部分，后者一直以来被当作免疫的主要研究对象和干预标靶，因为其表现有特异性极强的识别功能和高效的反应效果。传统免疫反应被认为是由获得性免疫系统的第一和第二刺激信号激活nf
‑
kb，使其进入细胞核，启动转录，细胞合成和分泌各种炎性细胞因子，引发随后的一系列免疫反应。
4.目前的抗排斥药物都是作用在获得性免疫系统上的,天然免疫一直被忽略，被认为是机体的天然保护屏障，主要是抗击病毒细菌感染、外来生物入侵等。但最近十多年大量的研究发现天然免疫系统在移植免疫、自身免疫性疾病和缺血损伤等方面发挥着极其重要的作用。天然免疫系统中又以toll样受体(tool
‑
like receptor，tlr)发挥最主要的作用而最受关注。目前发现tlr有至少14个亚型，主要分布在apc等免疫细胞上，这些亚型除tlr3以外，都要通过髓样分化蛋白(myeloid
‑
differentiation protein 88，myd88)分子传递信号。大量的研究显示各种内源性和外源性的危险因子，刺激天然免疫系统的各个tlr，刺激信号经关键分子myd88传导，激活iraks、trif、tram/trif、irf7等信号通路中的激酶，irak最后也激活nf
‑
b，其后的免疫反应过程与前述的一样，而其它的通路通过调控炎性因子如ifn
‑
和ifn
‑
及其基因的表达来激活炎性反应。因此，myd88就是天然免疫的关键分子节点，阻断了myd88就阻断了天然免疫系统的主要反应，进而产生非常广泛而且强烈的免疫抑制效果。这种抑制效果的广泛性和强度，比传统的只作用于获得性免疫系统的药物的效果要强大得多。如果能够用一种治疗药物对myd88进行干预和阻断，就能够阻断tlr途径的主要信号从而达成一系列的免疫调控，可以预见这是达成免疫治疗的一条极佳的途径。目前全球都在研发能对其进行抑制的药物。
5.本发明设计人在tlr/myd88方面所作的一系列前期研究，验证了tlr在免疫中起着重要作用，并通过对myd88基因敲除小鼠的研究证实阻断myd88分子能够诱导和维持免疫抑制和免疫耐受，而在后期的相关研究中，本发明设计人通过与药学专业团队合作，制造合成并反复筛选获得了myd88特异性抑制剂，代号inna1605。此小分子化合物由于结构上的活化位点与myd88分子的关键活化位点相匹配而能特异性结合，故能够竞争性结合而抑制myd88相应的信号传导。因此，将myd88特异性抑制剂inna1605应用于抗移植排斥及移植物抗宿主反应(gvhd)、抗自身免疫疾病、抗缺血再灌注损伤、防治结肠、肝脏等脏器慢性炎症及其恶性转化(癌变)、抗内毒素血症等，开创了此类小分子物质的应用先河，为多种天然免疫相关
性疾病找到了一种全新的药物治疗可能的途径。
6.免疫炎症性皮炎是多种由免疫系统紊乱引起的难治性皮肤炎症(非感染性)性皮炎，例如牛皮癣(银屑病)、神经性皮炎、特应性皮炎(湿疹)、过敏性皮炎、荨麻疹等，其中尤其以牛皮癣最为臭名昭著，被列为全球十大难治性皮肤病之一，全球患病人数高达将近2亿人，终身难愈，痛苦万分，其对病人造成的心理阴影不亚于癌症造成的阴影。近年的研究证实天然免疫系统tlr/myd88的异常激活在牛皮癣发病中起关键作用，抑制tlr/myd88信号通路可以达到抑制牛皮癣的发病(journal of immunology research 2017,id 7807313,page15)。我们自己的研究也证实，无论是myd88基因敲除、还是myd88抑制剂的抑制，都能有效抑制免疫炎症，包括各种免疫炎症性(非感染性)皮肤炎症。
7.本发明设计人基于myd88抑制剂inna1605在免疫炎症性皮肤病方面所作的一系列前期研究，验证了inna1605在这类皮炎的免疫治疗中起着至关重要的作用，设计并配制出以inna1605为主要成分的外用制剂(软膏剂、搽剂、喷剂、贴剂、凝胶膏剂)和内用制剂(口服和静脉制剂)等等，用于治疗多种免疫炎症性皮炎(非感染性的皮肤炎症)。
8.除了上述皮炎外，还有许多上面未提到的皮肤病，无论病因如何复杂,在病变发生机制上绝大部分都涉及了炎症和免疫,因此凡是能够抑制或调节炎症和免疫的药物也就对大部分皮肤病具有疗效,即使是原因不明的皮肤病也有炎症和免疫的机制参与,所以免疫抑制或免疫调节是这些疾病治疗的主要手段。故inna1605作为免疫抑制剂和免疫调节剂，该系列制剂的应用范围不局限于上述几种皮炎，凡是非感染性的皮肤炎症，都在其治疗范围内，包括但不限于下列皮炎：
9.1.动物引起的皮肤病
10.如隐翅虫皮炎、虱病、虫螯伤或咬伤。
11.2.过敏性与自身免疫性皮肤病
12.常见的有接触性皮炎、变应性皮肤血管炎、药物性皮炎、过敏性休克等。
13.3.物理性皮肤病
14.常见的有日光性皮肤病、夏季皮炎、痱子、冻疮、压疮、多形性日光疹、植物日光性皮炎、放射性皮炎、烧伤、热激红斑、痱子、摩擦红斑。
15.4.神经精神功能障碍性皮肤病
16.常见的有瘙痒症、寄生虫妄想症、痒疹、神经官能性表皮剥蚀、人工性皮炎；红斑、丘疹鳞屑性皮肤病。
17.5.红斑丘疹鳞屑性皮肤病
18.常见的有单纯糠疹、玫瑰糠疹、红皮病多形性红斑、环状红斑、副银屑病、连圈状
19.糠秕疹、石棉状糠疹、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、线状苔藓、剥脱性皮炎；
20.结缔组织疾病。
21.6.结缔组织疾病
22.常见的有红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征及皮肌炎。
23.7.色素障碍性皮肤病
24.如色素性玫瑰糠疹、离心性后天性白斑、遗传性对称性色素异常症、贫血痣等。
25.8.皮肤附属器疾病
26.常见的有酒渣鼻、脂溢性皮炎、斑秃、秃发。
27.9.遗传性皮肤病
28.常见的有鱼鳞病、毛周角化病、毛发苔藓。
29.10、职业性皮肤病
30.工业职业性皮炎、稻田皮炎、油彩皮炎、职业性痤疮。


技术实现要素：

31.本发明的目的在于提供氨基噻唑类小分子化合物inna1605(tjm2010
‑
5，5号药物)作为myd88特异性抑制剂，研发配制成外用制剂(软膏剂、搽剂、喷剂、贴剂、凝胶膏剂)和内用制剂(口服和静脉制剂)等等，氨基噻唑类myd88特异性抑制剂(tjm2010
‑
5，5号药物)原作为免疫抑制剂和免疫调节剂，在本技术中作为外用制剂(软膏剂、搽剂、喷剂、贴剂、凝胶膏剂)的主要成分在皮肤病医学中的应用，尤其是在治疗由于免疫系统被过度激活、免疫应激反应、免疫反应异常等等情况造成的免疫炎症性皮炎(非感染性皮炎)如牛皮癣(银屑病)、神经性皮炎、特应性皮炎(湿疹)、过敏性皮炎、荨麻疹、蛋白沉积症皮炎、脂溢性皮炎及脱发、瘢痕异常形成、病理性色素沉着等等皮炎但不局限于上述皮炎方面的用途。
32.本发明的氨基噻唑类myd88特异性抑制剂(已在发明专利cn201110049579.7《氨基噻唑类myd88特异性抑制剂在医学上的用途》中公开)的分子结构如下：
33.tjm2010
‑
5，5号药物
[0034][0035]3‑
(4
‑
(4
‑
benzylpiperazin
‑1‑
yl)
‑
n
‑
(4
‑
phenylthiazol
‑2‑
yl)propanamide
[0036]3‑
(4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
苯基噻唑
‑2‑
)丙酰胺
[0037]
myd88蛋白由两个结构域组成：包括tir(toll/il
‑
1 recptor domain)域和dd域(death domain)，tir域是myd88发生自身同源二聚化的物质基础，进而活化下游的irak1或irak4等激酶。经过对myd88的tir域的拓扑结构学分析后，设计合成的myd88特异性抑制剂tjm2010
‑
5(inna605)能特异性的结合myd88的tir域，干扰其功能，阻止myd88形成同源二聚体，从而阻断tlr/myd88通路转导,进而不能激活其下游的iraks、trif、tram/trif、irf7等激酶，其中的irak不能激活nf
‑ꢀ
b，其它激酶也不能激活其它途径包括ifns等炎性因子的激活等，从而阻断了免疫性炎性反应，因而在相关的炎症及免疫疾病治疗方面有重要治疗作用。
[0038]
外用软膏制剂研制原理为：根据药物的理化性质分析可知，化合物本身水溶性、脂溶性均较小，而牛皮癣等皮肤病本身增厚的角化层又会阻挡药物的吸收，因此在基质的选择上，考虑到药物赋形剂和载体的基质对于药物的释放、吸收和生物利用度影响较大，根据药物本身的理化性质和牛皮癣等皮肤病的皮肤对于药物吸收的影响，水溶性基质和油溶性基质都不太适合，所以选用有利于药物释放和患者接受的乳膏基质。以tjm2010
‑
5为主要原料制备成乳膏，命名：inna1605。
[0039]
本发明inna1605作为主要免疫抑制剂和调节剂成分，配制皮炎外用软膏剂的成分如下：
[0040]
inna1605乳膏基质组成包括：
[0041]
油相液体石蜡，硬脂酸，白凡士林，十八醇
[0042]
水相：羟苯乙酯，十二烷基磺酸钠，三乙醇胺，水，ve
[0043]
香精相：甘油，香精
[0044]
药物相：inna1605(tjm2010
‑
5，5号药物)，甘油，水。
[0045]
本发明除了外用膏剂外，还有其它外用制剂(搽剂、喷剂、贴剂、凝胶膏剂)和内用制剂(口服和静脉制剂)等等，用于不同病情和种类的皮炎。
[0046]
本发明myd88特异性抑制剂inna1605分子极小，结构稳定，能够穿透细胞膜，并可同时在体内外应用。
[0047]
本发明氨基噻唑类myd88的特异性抑制剂inna1605，作为多种炎性因子的抑制剂，在制备免疫抑制和免疫调节类外用制剂和内用制剂在皮炎疾病上的应用。
[0048]
本发明的皮炎膏剂的制备流程示意如下图1。
[0049]
本发明的有益效果：本发明首先提出将此类myd88小分子抑制剂作为抗免疫炎症性(非感染性)皮炎等应用，在动物实验和病人同情性治疗中充分证实了该药物在用于众多免疫炎症性皮炎如牛皮癣、神经性皮炎、特异性皮炎湿疹、过敏性皮炎、荨麻疹、脂溢性皮炎及脱发、瘢痕异常形成、病理性色素沉着等方面具有明显的效果，而且安全无毒。将是一种有效的、安全的、针对各类免疫炎症性(非感染性)皮炎治疗的极有效的手段，有可能改变现在很多皮炎的治疗困境。
附图说明
[0050]
图1为皮炎膏剂的制备流程示意如下图。
[0051]
图2为inna1605外用制剂和内用制剂治疗小鼠牛皮癣模型疗效显著。
[0052]
图3为inna1605治疗后牛皮癣的皮肤组织病理学改变及皮肤组织mpo免疫组化改变。
[0053]
图4为inna1605减低cd80的表达。
[0054]
图5为inna1605抑制牛皮癣皮内淋巴因子的表达。
[0055]
图6为inna1605抑制tlr/myd88/nf
‑
kb信号通路。
[0056]
图7为inna1605抑制mapk信号通路。
[0057]
图8为inna1605治疗小鼠特应性皮炎(湿疹)病理学改变。
[0058]
图9为inna1605治疗小鼠特应性皮炎(湿疹)病理学改变。
[0059]
图10为inna1605治疗小鼠特应性皮炎(湿疹)炎症因子不同时间的改变。
[0060]
图11为inna1605膏剂治疗蚊虫叮咬过敏性皮炎(同情性治疗临床研究)。
[0061]
图12为inna1605膏剂治疗神经性皮炎(同情性治疗临床研究)。
[0062]
图13为inna1605膏剂治疗湿疹(同情性治疗临床研究)。
[0063]
图14为inna1605膏剂治疗荨麻疹(同情性治疗临床研究)。
[0064]
图15为inna1605膏剂治疗牛皮癣(同情性治疗临床研究)。
[0065]
图16为inna1605膏剂治疗蛋白沉积症皮炎(同情性治疗临床研究)。
具体实施方式
[0066]
以下将结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。实施例中所用的材料可通
过市售渠道获得。
[0067]
实施例1：inna1605(tjm2010
‑
5，jt
‑
5)用于治疗小鼠(balb/c)牛皮癣。
[0068]
小鼠牛皮癣模型制备与分组：
[0069]
模型制备：6
‑
8周龄雄性balb/c小鼠背部皮肤剃毛，涂5％imiquimod(imq)霜剂每天一次，连续7天。
[0070]
实验共分为3组，分别为：
[0071]
牛皮癣对照组(a组)(不做任何治疗，牛皮癣模型组)、tjm2010
‑
5全身用药组(腹腔注射)和局部用药组(膏剂组)。具体处理方法如下：
[0072]
tjm2010
‑
5全身用药组(b组)：取balb/c小鼠牛皮癣模型，经腹腔注射tjm2010
‑
5，50mg/kg，每天一次，连续2周。
[0073]
tjm2010
‑
5局部用药组(c组)：取balb/c小鼠牛皮癣模型，经皮肤涂抹1％tjm2010
‑
5膏剂，每天一次，连续2周。
[0074]
所得到实验结果图(见附图2)所示，图中，左侧为治疗7天的状态，右侧为治疗14天的状态。结果显示无论是全身还是局部用药，治疗效果优异，7天时明显好转，14天达到治愈效果。两种治疗能使皮肤组织mpo免疫组化改变显示炎症减轻，中性粒细胞明显减少即皮肤内炎性细胞大幅减少(见附图3b)，牛皮癣异常增厚的角质层经治疗后能基本恢复正常组织结构，皮肤组织病理学改变显示炎症明显好转，异常增生的角质层已基本回复正常(见附图3a)。各种炎症因子减少，抑制了myd88和mapk信号通路(见附图4
‑
7)。附图4.inna1605明显减低cd80的表达。附图5.inna1605抑制牛皮癣皮内淋巴因子等(il
‑
1beta、il
‑
6、il
‑
17a、tnf
‑
alpha、myd88 mrna、cxcl2 mrna)的表达。附图6.inna1605抑制tlr/myd88/nf
‑
kb信号通路。附图7.显示了inna1605也能抑制mapk信号通路。
[0075]
实施例2：inna1605(tjm2010
‑
5，jt
‑
5)用于治疗小鼠(c57)特应性皮炎/湿疹。
[0076]
小鼠牛皮癣模型制备与分组：
[0077]
模型制备：6
‑
8周龄雄性c57小鼠耳朵涂2％m7309(卡泊三醇)膏剂每天一次，连续10天。
[0078]
实验共分为3组，分别为：
[0079]
湿疹对照组(不做任何治疗，湿疹模型组)、tjm2010
‑
5全身用药组(腹腔注射)和局部用药组(膏剂组)。具体处理方法如下：
[0080]
tjm2010
‑
5全身用药组：取c57小鼠湿疹模型，经腹腔注射tjm2010
‑
5，50mg/kg，每天一次，连续16天。
[0081]
tjm2010
‑
5局部用药组：取c57小鼠湿疹模型，经皮肤涂抹1％tjm2010
‑
5膏剂，每天一次，连续16天。
[0082]
所得到实验结果图(见附图8)所示，结果显示局部用药，治疗效果优异，皮炎异常增厚的角质层经治疗后能基本恢复正常组织结构，炎症明显减轻(见附图8)。各种炎症因子减少情况如附图9，说明tjm2010
‑
5治疗小鼠特应性皮炎(湿疹)，能明显减少皮炎皮肤内的炎症因子水平。
[0083]
研究tjm2010
‑
5治疗小鼠特应性皮炎(湿疹)炎症因子不同时间的改变：分别对8天、10天、12天的模型进行检测，随时间推移，各种炎症因子变化呈现峰值和降低，il
‑
4、il
‑
13第8天均已升高，10
‑
12天达到较高水平(表达水平几乎与内参相同)；tslp、myd88的表达
水平第8天前已达到最高峰值，10
‑
12天表达出现下降，综合考虑应在第10天或者更早时期观察药效(见附图10)。
[0084]
实施例3：1％inna1605膏剂应用于同情性治疗的皮炎病例的临床研究，治疗特应性皮炎/湿疹、神经性皮炎、过敏性皮炎、荨麻疹、蛋白沉积症皮炎等。
[0085]
安全性评估：临床前期试验结果显示inna1605对机体毒性较低，直接静脉注射30mg/kg以上时会出现肝酶升高毒性，10mg/kg时无毒性作用。而皮肤膏剂以最大身体面积涂抹，血中仅能测到2
‑
3ng/g的微量药物浓度，说明经皮肤吸收量微乎其微，可以忽略不计，不会对机体有毒副作用。
[0086]
同情性治疗：针对一些长期反复发作、无有效治疗、异常痛苦的病人，在他们主动和强烈要求下，经医师安全性评估合格，并在严密观察下，进行同情性治疗。
[0087]
同情性治疗临床研究：由于这些病例只是基于安全和同情性治疗下的临床研究和观察，不能作为nmpa注册申报之用，只作为研究资料，用于评估药膏疗效的目的。
[0088]
例1.1％inna1605膏剂治疗蚊虫叮咬过敏性皮炎(同情性治疗临床研究)
[0089]
诊断：蚊虫叮咬引起的过敏性皮炎、溃烂。
[0090]
入组时间：2019年5月12日。
[0091]
治疗经过：某男，34岁，皮炎，蚊虫叮咬引起的皮炎，长期瘙痒溃烂，没有使用其他药物，使用1％inna1605乳膏半个月后痊愈并停药，已经一年余。
[0092]
副作用：无。
[0093]
疗效评价：优良，痊愈。治疗期间无任何副作用。
[0094]
(见附图11)。
[0095]
例2.1％inna1605膏剂治疗神经性皮炎(同情性治疗临床研究)
[0096]
诊断：神经性皮炎(多发性)。
[0097]
入组时间：2019年10月20日。
[0098]
治疗经过：某女，58岁。后发际线部、颈部及肩胛骨部神经性皮炎，红肿，瘙痒，使用其它药物无效，使用1％inna1605乳膏3周后，红肿消退，瘙痒消失，恢复至皮肤正常状态，完全痊愈，至今已3年无复发。
[0099]
副作用：无。
[0100]
疗效评价：优良，痊愈。治疗期间无任何副作用。
[0101]
(见附图12)。
[0102]
例3.1％inna1605膏剂治疗湿疹(同情性治疗临床研究)
[0103]
诊断：特应性皮炎(湿疹)(多发性)。
[0104]
入组时间：2020年5月25日。
[0105]
治疗经过：某女，30岁，双下肢多处皮炎/湿疹，多年不愈，严重骚痒，抓挠不止，破皮结痂。长期使用其它药物包括激素膏药均无效，反复发作。本次入组后病变部位使用inna1605(1％)乳膏两周后，双腿多个用药部位不再抓痒，沉积色素淡化，基本恢复正常肤质，停药后已经2年多，至今无复发。
[0106]
病人自述：止痒效果立竿见影，治愈后瘢痕减少，并有美白作用。
[0107]
副作用：无。
[0108]
疗效评价：优良，痊愈。治疗期间无任何副作用。
[0109]
(见附图13)。
[0110]
例4.1％inna1605膏剂治疗荨麻疹(同情性治疗临床研究)
[0111]
诊断：荨麻疹(多发性)。
[0112]
入组时间：2020年9月7日。
[0113]
治疗经过：某男，54岁。患者全身多处荨麻疹，反复发作，严重瘙痒，红肿，难禁搔抓直至溃破。长期使用其它各种药物包括激素膏药均无效，反复发作多年不愈，曾用苯烯莫德(苯维莫德)乳膏，不仅无效，反而出现“心区疼痛”副作用。
[0114]
本次入组后使用1％inna1605乳膏12天后，用药部位不再瘙痒，已无溃破，红肿明显减退，恢复至正常肤质，完全痊愈，至今超过半年无复发。
[0115]
副作用：无。
[0116]
疗效评价：优良，痊愈。治疗期间无任何副作用。
[0117]
(见附图14)。
[0118]
例5.1％inna1605膏剂治疗牛皮癣(银屑病)
[0119]
诊断：重型银屑病。
[0120]
入组时间：2019年9月17日。
[0121]
治疗经过：某男，69岁。患重型腿部牛皮癣十余年，长期治疗无效，包括各种激素药膏等治疗，反复发作，无法治愈。入组后使用inna1605乳膏仅仅两周后，瘙痒消失，表面鳞屑消失，肉眼可见整体上变得光滑，棕红色斑块颜色变浅，红肿消退，患者自觉良好，没有任何副作用。但由于当时配制的膏剂有限，只用了2周后没有膏药了，用药被迫中断(标准疗程应该3个月以上)。后续患者失联，未再继续治疗。
[0122]
副作用：无。
[0123]
疗效评价：优良。治疗期间无任何副作用。
[0124]
(见附图15)。
[0125]
例6.1％inna1605膏剂治疗蛋白沉积症皮炎
[0126]
诊断：蛋白沉积症皮炎。
[0127]
入组时间：2021年3月20日。
[0128]
治疗经过：某男，60岁。蛋白沉积症皮炎数十年，瘙痒、增生、极度难看，无任何药物治疗。
[0129]
本次入组后使用inna1605(1％)乳膏能很快止痒，皮炎减退，治疗1个月后已经明显减轻，目前还在继续治疗，按要求需治疗3个月以上。
[0130]
副作用：无。
[0131]
疗效评价：优良。治疗期间无任何副作用。
[0132]
(见附图16)。
[0133]
以上实验结果直接说明，myd88抑制剂inna1605膏剂在用于治疗牛皮癣、特应性皮炎(湿疹)、过敏性皮炎、神经性皮炎、荨麻疹等等免疫炎症性皮炎有明显的疗效，能达到彻底治愈的效果。将是一种广谱、特效的免疫炎症性皮炎膏剂，对很多难治性皮肤病，几乎可以说起到填补市场空白的作用。
[0134]
实施例4：inna1605号软膏制备方法
[0135]
基质及5号软膏制备
[0136]
1.1基质制备：
[0137]
油相制备：将油相的10g液体石蜡、3.5g硬脂酸、4g白凡士林和3g十八醇加入烧杯，搅拌下加热至70℃左右，至溶得油相，保温放置备用。
[0138]
水相制备：将羟苯乙酯0.1g、十二烷基磺酸钠0.2g、三乙醇胺0.40g、水10.0g、ve1.0g加入烧杯，加热至70℃，搅拌至溶得水相，保温放置备用。
[0139]
香精相制备：甘油17g、香精0.2g、氮酮0.5g，混合搅拌均匀得香精相。
[0140]
基质制备过程：搅拌下将水相加入到47毫升50℃左右的水中，搅拌下将油相缓慢加入到上述水溶液中，继续搅拌乳化3小时，冷却至室温后将香精相加入，继续搅拌30分钟
‑
1小时，至混合均匀的乳白色半凝固体，凝固得基质。
[0141]
1.2 1％inna1605软膏制备
[0142]
油相制备：将油相的10g液体石蜡、3.5g硬脂酸、4g白凡士林和3g十八醇加入烧杯，搅拌下加热至70℃左右至溶得油相，保温放置备用；
[0143]
水相制备：将羟苯乙酯0.1g、十二烷基磺酸钠0.2g、三乙醇胺0.40g、水10.0g、ve1.0g加入烧杯，加热至70℃，搅拌至溶得水相，保温放置备用。
[0144]
香精相制备：甘油12.0g、香精0.2g、氮酮0.5g，混合搅拌均匀得香精相。
[0145]
药物相制备：将dmso 2.0g，甘油5.0g、水47g混匀，研细(过9号筛)的inna1605号化合物1.0g，搅拌加热至60℃得药物相。
[0146]
制备过程：搅拌下将水相加入42g水中，混匀后，搅拌下将油相缓慢加入到上述水溶液中，继续搅拌乳化3小时，搅拌下加入药物相，继续搅拌2小时，冷却至40℃左右，搅拌下将香精相缓慢加入，继续搅拌30分钟
‑
1小时至混合均匀，凝固得软膏。
[0147]
1.3其它浓度5号软膏制备(研磨法)
[0148]
将计算量的研细(过9号筛)的inna1605号化合物置于研钵中，分次加入制备好的基质研匀即得。