专利名称:1，4-二氢-2，6-二甲基-3-(烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基)-4-(取代苯基)-吡啶-5-羧酸酯 ...的制作方法
本发明涉及1，4-二氢-2，6-二甲基-3-(烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基)-4-(取代苯基)-吡啶-5-羧酸酯类、它们的立体化学异构体及其可供药用的盐类的制备方法。
本发明提供制备1，4-二氢-2，6-二甲基-3-(烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基)-4-(取代苯基)-吡啶-5-羧酸酯类的方法。这些酯类具有如下的通式(Ⅰ)
式中Ar代表3-硝基苯基或2，3-二氯苯基;
A代表含有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基;
R代表含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，这个烷基也可以是被含有1至6个碳原子的烷氧基选择性地一元取代的;
R1代表含有1至4个碳原子的烷基。
该方法的特点是使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物缩合，并使缩合物与通式(Ⅴ)的化合物反应，以得到通式(Ⅵ)的化合物。
上面所说的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)分别是Ar-CHO (Ⅱ) CH3COCH2COOA1(Ⅲ)
式(Ⅱ)中Ar的定义如上所述;式(Ⅲ)中A1代表下列基团之一(a)前面定义的基团R;(b)通式(Ⅳ)所示的基团
式中A和R1的定义如上所述;(c)能容易地转变成(b)所定义的那些基团的基团。
所说的化合物(Ⅴ)是
其中，如果A1代表上述(a)中所定义的基团，则A2就代表(b)中或者(c)中所定义的基团;如果A1代表(b)中或(c)中所定义的基团，则A2就代表(a)中所定义的基团。
所说的化合物(Ⅵ)是
式中A1、A2和Ar的定义如上所述;并且，如果基团A1和A2中有一个是代表(c)中所定义的基团，那就将A1和A2中的这一个基团转变成(b)中所定义的基团。
应该理解，各种合成路线都是包含在上述方法范围之内的。下面的反应式说明了几种合成路线，式中X代表卤原子，其它可变基团的定义如上所述。
例如，酯类(Ⅰ)可按下述方法制备先使乙酰乙酸卤烷酯(Ⅲa)(ⅢA1＝AX)与醛(Ⅱ)缩合，缩合物再与3-氨基乙烯酸烷基酯或3-氨基丁烯酸烷氧基烷基酯(Ⅴa)(ⅤA2＝R)反应，然后把所得的吡啶衍生物(Ⅵa)(ⅥA3＝R;A1＝AX)与4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-甲基己胺或其衍生物(Ⅶ)反应，使(Ⅵa)中的AX基团转变成式(Ⅳ)所示的基团。
或者，在成环前，将(Ⅳ)式所示的基团引入到化合物(Ⅲ)中。这些合成路线都是从化合物(Ⅲb)开始的;其中一条合成路线是化合物(Ⅲb)与式(Ⅱ)的醛缩合，所得缩合物再与3-氢基丁烯酸酯(Ⅴa)反应。所说的化合物(Ⅲb)是
它是由胺(Ⅶ)经过通常的烷基化反应引进羟烷基HO-A(化合物Ⅷ)，并使烷基化了的胺与双烯酮反应而制得的。
上述方法包括了吡啶环的合成。如果吡啶衍生物(Ⅵa)已可以得到，那就只需要将它与胺(Ⅶ)缩合就可以了。这种缩合反应本身就包括在本发明的范围之内。当X是氯原子时，缩合反应在甲苯或二甲苯中加加热回流下进行比较好，而当X是溴原子时，则缩合反应可以在较低的温度下于二甲基甲酰胺中进行。
所得的酯类(Ⅰ)可按通常已知的方法进行纯化。这些酯的可供药用的盐可以用常规方法从碱来制得。医药上用得比较多的酸加成盐是它们的盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和甲苯磺酸盐。这些酯的立体异构体可用常规方法分离。
酯类(Ⅰ)和它们的立体异构体及其盐类具有有价值的抗高血压活性，并且也是治疗冠心病的有效药物。
按照C.S.韦尔在《生物计量》杂誌(C.S.WeilBiom-etrics 8，249，1952)中所叙述的方法用小鼠口服试验测定酯类(Ⅰ)的半数致死量。
用雄性高血压老鼠(SHR标号)，瑞士-京都混种，周龄15-25周)作试验来评价酯类(Ⅰ)的抗高血压效能，采用间接方法测定血压〔方法见M.Gerald等人《药物进展》杂誌(Arzneim.Forsch)18，1825，1968〕。在测定血压之前，将动物置于加热的小室中于35℃至37℃下预热15分钟。将口服试验的化合物溶解或悬浮于0.5%的甲基纤维素溶液中。对照组只给赋形剂。用尾铐(tail-cuff)和脉冲传感器测定服药1，3，5和7小时后的收缩压和心率。
用麻醉了的血压正常的老鼠(重约500克)作试验来评价冠状动脉扩张作用，作为对由乙酰甲胆硷引起的冠状动脉痉挛的拮抗能力。用器械将乙酰甲胆碱注入到鼠的冠状门动脉，在D2心电图记录纸上的ST段来测定痉挛活动〔K.Sakai等《药物方法》杂誌(J.pharm.Meth.)5，325，1981〕将静脉注入试验的化合物溶于水和二甲基甲酰胺(两者体积比为9∶1)混合液中，给药后在乙酰甲胆碱注入期间由规一心电图谱测定其活性。
下表所列的试验结果表明这些酯的毒性低，具有有价值的抗高血压活性，也可以考虑作为有效治疗冠心病的药物。
表化合物半致死量(LD50) ED25SHR ED50口服 毫克/公斤 口服 静脉内2245 278 6.8 0.301
2392 3000 14.9 -2404 3000 17.8 -ED25＝抗高血压活性，毫克/公斤ED50＝冠状动脉扩张活性，毫克/公斤- ＝未试验本发明可用下述例子来说明。
例11，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸甲酯-5-羧酸｛2-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-乙基｝酯在搅拌下，3.94克1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3-羧酸甲酯-5-羧酸-(2-氯乙基)酯和5.78克4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己胺溶于12毫升二甲苯的溶液回流7小时。在反应终了时，用乙酸乙酯稀释混合物，用稀盐酸萃取溶液以除去未反应的胺。将有机溶液干燥，在真空下将溶剂蒸掉。残留物先用乙醚洗涤，然后用稀氢氧化钠水溶液处理，再用体积比为4∶1的乙醚-乙酸乙酯混合液萃取。将提取物干燥，再于真空下将溶剂蒸掉。所得粗产品用硅胶色谱法提纯，以含数量不断增加的乙酸乙酯的氯仿作洗脱液。收集纯洗出物并蒸发至干;将残留物溶于甲醇，然后用活性碳过滤，再用盐酸-乙醇溶液处理并在真空下蒸发至干，残留物用温热的乙醚-丙酮混合液(其体积比先为49∶1后为24∶1)洗涤，得到2.32克标题化合物的盐酸盐(2245)，其熔点为97-103℃(kofler)。
例22-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-1-甲基乙醇将18.9克4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己胺和4.5克环氧丙烷溶于40毫升甲醇中，于20℃下静置24小时;然后再加入0.75克环氧丙烷。于20℃下放置24小时后，将溶液回流一小时，然后真空蒸发至干。所得油状物用硅胶色谱法提纯，用含数量不断增加的甲醇的氯仿作洗脱液。将单元薄层色谱级分(氯仿、甲醇与5N的甲醇氨的体积比为95∶5∶0.5)蒸发至干，得到18.78克油状标题化合物。
例3乙酰乙酸-2-〔4-氯基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-1-甲基乙基酯。
在80℃下，于11.36克例2所得化合物溶于10毫升甲苯溶液中，用10分钟时间加入2.7毫升双烯酮。当反应放热过后，将反应混合物在80℃下加热2小时;冷却后，真空蒸发至干。油状残留物用硅胶柱色谱法提纯，用含数量不断减少的石油醚的乙酸乙酯作洗脱液。将单元薄层色谱级分(氯仿与甲醇的体积比为95∶5)真空蒸发至干，得到11.61克油状的标题化合物。
例4α-乙酰基-3-硝基肉桂酸-2-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-1-甲基-乙基酯盐酸盐在0℃下用氯化氢饱和7.80克例3所得化合物和3.26克3-硝基苯甲醛溶于25毫升氯仿的溶液。在20℃下放置24小时后，将反应混合物真空蒸发至干，油状残留物用乙醚处理使之固化。所得的固体用乙醚-乙酸乙酯混合液(体积比为95∶5)洗涤六次，每次用混合液30毫升，直至检测不到痕量3-硝基苯甲醛为止。得到8.70克标题化合物，它在75-100℃熔化，是一种E-Z异构体的混合物，可用于进行下一步反应。
例5α-乙酰基-2，3-二氯肉桂酸-2-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基-己氨基〕-1-甲基-乙基酯盐酸盐按例4所述方法操作，只是用2，3-二氯苯甲醛代替3-硝基苯甲醛，得到的是褐色油状的标题化合物，该化合物为E-Z异构体混合物，可用来进行下一步反应。
例61，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3羧酸异丙酯-5-羧酸-｛2-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-1-甲基｝乙基酯将1.38克例4所得的化合物和0.33克3-氨基丁烯酸异丙酯溶于4毫升异丙醇的溶液加热回流2.5小时。冷却后，将混合物真空蒸发至干，残留物溶于二氯甲烷，用碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥后真空蒸发至干，残留物用硅胶闪光色谱法纯化，用含数量不断增加的丙酮的石油醚作为洗脱液;将单元薄层色谱级分(石油醚与丙酮的体积比为7∶3)蒸发至干，残留物溶于乙醚中并用溶于乙醚的氯化氢酸化，收集所生成的固体，乙醚洗涤后干燥。得到0.87克标题化合物盐酸盐半水合物(2432)，其熔点为90-105℃。
例71，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶3-羧酸异丁酯-5-羧酸-2-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-1-甲基乙基酯按例6所述方法操作，但以3-氨基丁烯酸异丁酯和例5中所制得的化合物为原料，可得标题化合物的盐酸盐水合物(2392)，其熔点为120-123.5℃。
例81，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-吡啶-3-羧酸-(2-丙氧基乙基)酯-5-羧酸-｛2-〔4-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，N-二甲基己氨基〕-1-甲基乙基｝酯按例6所述方法操作，但以3-氨基丁烯酸-(2-丙氧基乙基)酯和例5所得化合物为原料，可制得标题化合物的盐酸盐水合物(2404)，其熔点为102-105℃。
权利要求
1.1，4-二氢-2，6-二甲基-3-(烷氧羰基或烷氧基烷氧羰基)-4-(取代苯基)-吡啶-5-羧酸酯的制备方法，该酯的通式如下所示
式中Ar代表3-硝基苯基或2，3-二氯苯基；A代表含有2至6个碳原子的直链或支链的亚烷氧；R代表含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，这个烷基也可以是被含有1至6个碳原子的烷氧基选择性地一元取代的；R1代表含有1至4个碳原子的烷氧基，该方法的特征是使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)化合物缩合，并使缩合物与通式(Ⅴ)化合物反应，以得到通式(Ⅵ)化合物，上面所说的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)分别是Ar-CHO (Ⅱ)； CH3COCH2COOA1(Ⅲ)式中Ar的定义如上所述；A1代表下列基团之一(a)上述定义的基团R；(b)通式(Ⅳ)所示的基团
其中A和R1的定义如上所述；(c)能容易地转变成(b)中所定义的那些基团的基团，所说的化合物(Ⅴ)是
其中，如果A1代表上述(a)中所定义的基团，则A2就代表(b)中或者(c)中所定义的基团；如果A1代表(b)中或者(c)中所定义的基团，则A2就代表(a)中所定义的基团，所说的化合物(Ⅵ)是
其中A1、A2和Ar的定义如上所述，并且如果基团A1和A2中有一个是代表(c)中所定义的基团，那就将A1和A2中的这一个基团转变成(b)中所定义的基团。
2.按照权利要求
1所述的方法，其中A1代表式-AX所表示的基团(A的定义如权利要求
1所述，X代表卤原子)，A2代表基团R，其定义如权利要求
1所述，基团A1转变成通式(Ⅳ)所表示的基团的过程是由通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅶ)所表示的4-氰基-4-(3，4-二甲氧苯基)-5-甲基己胺衍生物起反应来实现的，所说的化合物(Ⅶ)是
其中R1的定义如权利要求
1所述。
3.按照权利要求
1所述的方法，其中A1代表通式(Ⅳ)所表示的基团，A2代表基团R。
4.权利要求
1所定义的，通式(Ⅰ)所表示的酯的制备方法，其特征是使通式(Ⅵa)所示的吡啶衍生物与权利要求
2所定义的，通式(Ⅶ)所示的化合物缩合，所说的化合物(Ⅵa)是
式中Ar、R和A的定义如权利要求
1所述，X代表卤原子。
专利摘要
式(Ⅰ)(Ar为3-硝基苯基或2，3-二氯苯基，A为C
文档编号C07D211/90GK85104268SQ85104268
公开日1986年12月3日 申请日期1985年6月5日
发明者丹特·纳迪, 艾米得·伦纳蒂, 乔乔·比安其 申请人:里科达蒂Sa瑞士化学药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan