专利名称:制备聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的方法
本发明是关于制备聚-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基衍生物的一种方法。
偏端霉素A是众所周知的一种化合物，它的结构是
有关偏端霉素A的文献有，例如Nature203，1064(1964)。
本发明的目的之一是提供具有以下通式(Ⅰ)的偏端霉素A衍生物
式中n是零或1-4中的整数;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和酮残基或脂环族α，β-不饱和内酯残基，m是零或1-4中的整数;
b)
其中R6与R7相同，各为环氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位被卤素或-OSO2R8基团(其中R8为C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一个为氢，另一个定义同上;
c)-NO2;
d)-NH2;或e)-NH-CHO;
各R1基团都独立地代表氢或C1-C4烷基;R2是一种具有碱性或酸性部分末端，或具有游离或苷化的羟基末端的C1-C6烷基，附加条件是(ⅰ)当n是1，同时R2是
时，R与a)和b)中所定义的不同;
(ⅱ)当R2是基团-alk
时(其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自独立地代表氢或甲基)，或当n为零或1，R2是基团
(其中p是2或3)时，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO;
和(ⅲ)当n是0或1、各R1是甲基、R2是基团-CH2-CH2-COOH三者同时满足时，R不是-NH2。
本发明也包括满足上述附加条件的式(Ⅰ)化合物的可以药用的盐，还包括式(Ⅰ)所涉及的单独存在或以混合物形式存在的可能异构体。
本发明的目的之二是提供含有下式(ⅠA)的化合物作为活性物质，以及医药上适宜的载体和(或)稀释剂的药物组合物
式中n是0或1-4中的整数;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和酮或内酯的残基，m是0或1-4中的整数;
b
，其中R6和R7相同，各为环氧乙基甲基、吖丙啶甲基或2位上被卤素或-OSO2R8基团(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一个是氢，另一个定义同上;
c)-NO2;
d)-NH2;或
e)-NH-CHO;
各R1基团都独立地代表氢或C1-C4烷基;R2是以碱性或酸性部分为末端，或以游离或苷化的羟基为末端的C1-C6烷基，附加条件是(ⅰ)当n是1，同时R2是-CH2-CH2-
时，R不是以上a)和b)中所定义的基团;以及(ⅳ)当R2是基团-alk-
(其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自独立地代表氢或甲基)时，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO。
包括在本发明第二个目的中的还有含有下述化合物作为活性物质的药物组合物，所说的化合物是满足前文中所规定附加条件的式(ⅠA)化合物的可以药用的盐，以及式(ⅠA)所涉及的任何可能的异构体或异构体混合物。
对于上面式(Ⅰ)和式(ⅠA)来说，各取代基的优选特点如下当R4为取代的C1-C4烷基时，优选甲基和乙基，特别是甲基。
当R4是被卤素取代的C1-C4烷基时，卤素最好是氯或溴;在此情况下，R4最好是氯乙基和溴乙基。
n值最好是0、1和2。
当R5为卤素时，优选氯或溴。
当R5是脂环族α，β-不饱和酮或内酯的残基时，对应的例子有基
m值最好是0、1或2。
2位被卤素取代的R6/R7C2-C4烷基最好是2-氯乙基。
2位被基团-OSO2R8取代的R6/R7C2-C4烷基最好是基团-CH2-CH2-OSO2R8，其中R8是C1-C4烷基，最好是甲基。
各R1基团独立地优选C1-C4烷基，尤其是甲基，各R1基团全是甲基最好。
在上述附加条件下，当R2为具有碱性部分末端的C1-C6烷基时，C1-C6烷基优选C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基，碱性部分例如是氨基;一或二C1-C6烷基氨基(例如二C1-C4烷基氨基);脒基;基团-N＝N-
或含氮杂环基团(例如咪唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基和噁唑基)。当本说明书中提到含氮杂环时，优选上面举例的那些具体杂环。
在上述条件下，具有碱性部分末端的R2C1-C6烷基最好是，例如
其中p是1-4中的整数。
当R2是具有酸性部分末端的C1-C6烷基时，C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基，酸性部分最好是羧基。
具有酸性部分末端的R2C1-C6烷基最好是，例如基团-(CH2)p-COOH，其中p是1-4中的整数。
当R2是具有游离羟基末端的C1-C6烷基时，它的例子有基团-(CH2)p-CH2OH，其中p是1-4中的整数。
当R2是具有苷化羟基末端的C1-C6烷基时，它的例子有基团-(CH2)p-CH2-O-D，其中p的定义同上，D是糖残基或氨基糖残基。
糖残基可以是例如葡萄糖残基、甘露糖残基或核糖残基;氨基糖残基可以是例如可任意与乙酸、三氟乙酸或盐酸等成盐的道诺胺(daunosamine)残基。式(Ⅰ)和(ⅠA)化合物的可以药用的盐既包括与医药上适宜的酸(无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸和硫酸;或有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、富马酸、甲磺酸和乙磺酸)形成的盐，也包括与医药上适宜的碱[无机碱如以下金属的氢氧化物碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)或锌或铝;或者有机碱，例如脂肪族胺，如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺，以及杂环胺，例如哌啶]形成的盐。
式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物与酸形成的盐可以是，例如其中R2是带有碱性部分末端的C1-C6烷基的式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物与一种酸，例如与一种上文中详细说明的酸生成的盐。
式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物与碱形成的盐可以是，例如其中R2是带有酸性部分末端的C1-C6烷基的式(Ⅰ)或式(ⅠA)化合物与一种碱，例如与一种上文中详细说明的碱生成的盐。
本发明式(Ⅰ)化合物中有一类(下文中称为A类)是这样一些式(Ⅰ)化合物及其可以药用的盐它们满足上述附加条件(ⅰ)，n是0或1-4中的整数;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和酮或内酯的残基，m是0或1-4中的整数;或b)
，其中R6和R7相同，各为环氧乙烷甲基、吖丙啶甲或2位由卤素或基团-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一个是氢，另一个定义同上;各R1基团都独立地代表氢或C1-C4烷基;R2是具有碱性或酸性部分末端，或具有游离或苷化羟基末端的C1-C6烷基。
在这类化合物中，各取代基定义的优选范围跟本说明书前面关于式(Ⅰ)和式(ⅠA)所指出的相同。
在所说的A类化合物中，优选的一组化合物是这样一些式(Ⅰ)化合物及其与药物上适宜的酸，特别是同盐酸形成的盐它们满足前述的附加条件(ⅰ)，n是0、1或2;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是由卤素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、1-吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和内酯残基，m是0、1或2;或b)
，其中R6和R7相同，各为环氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2位由卤素或基团-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基;
各R1基团都独立地代表C1-C4烷基;
R2是具有一个碱性部分末端的C1-C6烷基。
在上述一类优选化合物中，R4C1-C4烷基最好是甲基或乙基;卤原子最好是氯;脂环族α，β-不饱和内酯残基最好是基团
;R6/R7定义中的C2-C4烷基最好是乙基;若R6和R7是2位由卤素取代的C2-C4烷基，它们最好是2-氯乙基;当R6和R7是2位由基团-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基时，它们最好是甲磺酰氧乙基;R1定义-C1-C4烷基最好是甲基;R2取代基中的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，特别是乙基或正丙基，而其碱性部分末端最好是氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基团
或含氮杂环基;特别优选的R2是前文中详述的那些基团，尤其是
，其中p是1-4中的整数，特别是2或3。
上述A类中较佳化合物的具体例子有β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A.
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺3]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙基氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基)]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，以及它们的可以药用的盐，尤其是盐酸盐。
本发明的式(Ⅰ)化合物中另一类特定化合物(后文称为B类)是这样的一些式(Ⅰ)化合物及其可以药用的盐它们满足前述的附加条件(ⅱ)和(ⅲ)，n为0或1-4中的整数;
R是-NO2、-NH2或-NHCHO;
各R1基团都独立地代表氢或C1-C4烷基;
R2是具有碱性或酸性部分末端或具有游离或苷化羟基末端的C1-C6烷基。
对于上述这类化合物，各取代基定义的优选范围跟本说明书前面关于式(Ⅰ)和式(ⅠA)所指出的相同。
该B类化合物中，有一组较佳化合物是这样一些式(Ⅰ)化合物及其可以药用的盐它们满足前述的附加条件(ⅱ)和(ⅲ);n为0或1-4中的整数;
R是-NO2、-NH2或-NHCHO;
各R1基团都独立地代表C1-C4烷基;
R2是以选自下列各取代基中的一个作为其末端的C1-C6烷基氨基一或二C1-C6烷基氨基、基团-N＝N-
、含氮杂环基、-COOH、-CH2-OH及-CH2-O-D(其中D是糖残基或氨基糖残基)。
在上述的一组优选化合物中，R1定义-C1-C4烷基最好是甲基，取代基R2中的C1-C6烷基优选C1-C4烷基，特别是乙基或正丙基。特别优选的R2基团是
以及-(CH2)p-CH2-O-D，其中p是1-4中的整数，尤其是2或3，D的定义同上。
B类具体化合物的实例有3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺3]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲基酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲基酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(4，5-二氢)噁唑、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯，以及(在合适情况下)它们可以药用的盐，尤其是盐酸盐。
本发明也提供制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(A)使式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2的定义同前述，但附加条件(ⅲ)不适用，q是1-5中的整数与式(Ⅲ)化合物反应，
式中R1的定义同上，Z是离去基团从而得到R为-NO2的式(Ⅰ)化合物;或(B)把式(Ⅳ)化合物还原，
式中n、R1和R2的定义同上，但当R1是甲基，R2是-CH2-CH2-COOH时，n不是0或1从而制得R为-NH2的式(Ⅰ)化合物;或(C)将式(Ⅴ)化合物甲酰化，
式中n、R1和R2的定义同前述，但附加条件(ⅲ)不适用从而制得R为-NH-CHO的式(Ⅰ)化合物;或(D)使R1、R2和n的定义同上的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应，
式中R4的定义同上，Z′是离去基团从而制得R为-NHR3、R3是-CON(NO)R4(其中R4的定义同上)的式(Ⅰ)化合物;或(E)使R1、R2和n的定义同上的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅶ)化合物反应，
式中R5、m和Z的定义同上从而制得R为-NHR3、R3是-CO(CH2)m-R5(其中m和R5的定义同上)的式(Ⅰ)化合物;或(F)使R1、R2和n定义同上的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅷ)化合物反应，
式中X可以是氢、C1-C2烷基或卤甲基从而生成式(Ⅸ)化合物，
式中R1、R2和n定义同上，各X的含义与式(Ⅷ)化合物中X的含义相对应并且把式(Ⅸ)化合物转变为R是
(其中R6与R7的定义同上)的式(Ⅰ)化合物，并且如果需要，对满足或不满足前述各附加条件的上述式(Ⅰ)化合物中R2基团进行修饰，以制备具有不同R2基团的式(Ⅰ)化合物，并且(或者)，如果需要，使式(Ⅰ)化合物成盐或由盐来制备游离化合物，并且(或者)如果需要，把式(Ⅰ)的异构体混合物分离为单一异构体。
化合物(Ⅲ)和(Ⅶ)中的离去基团Z可以是，例如卤原子(例如氯或溴)或咪唑基或苯氧基。
化合物(Ⅵ)中的离去基团Z′可以是，例如叠氮基、三氯苯氧基或琥珀酰亚胺-N-氧基。
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)化合物之间的反应最好在溶剂中进行，并且最好使用过量的式(Ⅲ)化合物，例如，对每摩尔化合物(Ⅱ)，使用约1.1摩尔到约2摩尔的式(Ⅲ)化合物。溶剂最好是惰性有机溶剂，它选自二烷基亚砜(如二甲亚砜)、脂肪酸二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)、杂环胺(如吡啶)、脂肪醇，也可以是水。特别优选的溶剂是二甲基甲酰胺。反应温度范围可以是约-50℃到约50℃。反应时间可以在大约为0.5～24小时的范围内变动。式(Ⅳ)化合物的还原例如可以按照已知方法通过催化氢化进行，使用-例如使用披钯木炭、铂、铑或阮内镍作为催化剂。例如，还原可以在10%的披钯木炭存在下，在室温、大气压下，在惰性溶剂如乙醇、甲醇或二甲基甲酰胺中进行。
式(Ⅴ)化合物的甲酰化可以-例如-使用甲酸与乙酸的混酐进行，反应可以有选择地在叔胺如吡啶、三乙胺或二甲基苯胺存在下进行，例如英国第1，061，639号书所报导的那样;或使用例如按照“J.Org.Chem.(1985)50，3774-3779”中所述，使用由羰基咪唑和甲酸制得的N-甲酰咪唑来进行;或例如根据“Gazz.Chim.Ital.99，632，(1967)”中所述，使用甲酰胺和甲酸乙酯来进行。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物之间的反应最好在溶剂中进行，并且最好使用过量的式(Ⅵ)化合物，例如对每摩尔化合物(Ⅴ)使用约1.1～约2摩尔化合物(Ⅵ)。溶剂最好是惰性有机溶剂，它选自-例如-二烷基亚砜(如二甲亚砜)、脂肪酸的二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、磷酸三酰胺或六甲基磷酰胺，或者，例如二氧六环或二甲氧基乙烷。二甲基甲酰胺(DMF)是特别可取的溶剂。反应温度范围可以是约-10℃～25℃，但0℃是特别可取的温度。
所需反应时间可以在约0.5～约6小时范围内变动。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅶ)化合物之间的反应最好也在溶剂中进行，并且最好使用过量的式(Ⅶ)化合物，例如对每摩尔化合物(Ⅴ)使用约1.1～约2摩尔的化合物(Ⅶ)。溶剂最好是惰性有机溶剂，它选自二烷基亚砜(例如二甲亚砜)、脂肪酸二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)、杂环胺(如吡啶)、脂肪醇，也可以是水。特别可取的溶剂是二甲基甲酰胺。
反应温度的范围可以是约-50℃到约50℃。所需反应时间可在大约0.5～24小时范围内变动。
当式(Ⅷ)化合物中X是卤甲基时，以氯甲基或溴甲基为好。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅷ)化合物之间的反应最好在溶剂中进行，并且最好使用过量的式(Ⅷ)化合物，例如，每摩尔化合物(Ⅴ)使用约25摩尔到约50摩尔化合物(Ⅷ)。溶剂例如可以是水、脂肪醇(如甲醇或乙醇)、脂肪族羧酸(例如乙酸)、脂肪酸二烷基酰胺(如二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(如二甲亚砜)、二氧六环或二甲氧基乙烷。甲醇是特别的溶剂。
反应温度范围可以是约-20℃～25℃。
反应需要的时间可在约2～约48小时范围内变动。
化合物(Ⅸ)向式(Ⅰ)化合物(其中R是基团
，R6与R7的定义同前述)的转变过程可通过有机化学中常用的反应来进行。例如，可以使式(Ⅸ)中各X基团为氢或C1-C2烷基的化合物与卤化剂(如卤素，例如氯或溴，或亚硫酰卤，例如亚硫酰氯)反应，而得到其中R是基团
的式(Ⅰ)化合物，其中R6和R7是2位被卤素(如氯或溴)取代的C2-C4烷基。
类似地，其中X是氢或C1-C2烷基的式(Ⅸ)化合物可以与式为R8SO3H(其中R8的定义同上)的磺酸，或最好与该磺酸的易反应衍生物，例如相应的磺酰卤(如磺酰氯)或酐反应，生成R为基团
的式(Ⅰ)化合物，其中R6与R7各为2位由基团-O-SO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8的定义同上。另一方面，式(Ⅸ)中各X基团是卤甲基，如氯甲基或溴甲基的化合物可以与一种碱反应，生成式(Ⅰ)中R是基团
化合物，其中R6和R7是环氧乙烷甲基。
该碱既可以是无机碱，例如碱金属(如钠或钾)氢氧化物，或碱土金属(如钙或镁)氢氧化物，也可以是有机碱，例如三甲胺，或杂环胺，如吡啶、哌啶、吗啉或甲基吗啉。
R为基团
其它式(Ⅰ)化合物，可以由式(Ⅸ)化合物，通过有机化学中人们所熟知的反应，并遵循已知方法来制备。
可以按照已知方法对满足或不满足前述附加条件的式(Ⅰ)化合物中R2基团进行修饰，以制备具有不同R2部分的式(Ⅰ)化合物。这种修饰的一些实例有例如(a′)对于C1-C6烷基以脒基(
)为末端的R2部分，将该脒基转变为一个杂环基团，该基团可以是，例如2-咪唑环(
)或2-咪唑啉环(
)，或把该脒基转变为羧基;
(b′)对于R2部分是以-COOH为末端的C1-C6烷基，把-COOH转变为-CH2OH;以及(c′)对于R2部分是以游离羟基为末端的C1-C6烷基，把该游离羟基转变为苷化的羟基。
关于上述(a′)中的修饰过程，把脒基转变为2-咪唑环的过程，可以按已知方法，例如通过与氨基乙醛缩二甲醇反应的方法进行，而1，2-己二胺例如可以用于将脒基转变成2-咪唑啉;把脒基转变为其它杂环的过程可以类似方式，按已知方法进行。
碱性水解(例如用氢氧化钠在甲醇中，在回流温度下进行碱性水解)例如可用于把脒基转变为羧基。
上面(b′)项中所述的羧基向-CH2OH的转化可以-例如-按传统方法(例如用Na BH4作为还原剂)进行还原来完成。
关于上面的(c′)项，可按传统醚化方法把游离羟基转变为苷化的羟基。
显然，R2部分的上述各修饰过程可以在式(Ⅰ)分子的其余部分中没有干扰基团的条件下进行。
否则，需要预先把可能存在的干扰基团保护起来，然后在R2部分修饰完成后按传统方法使之复原。
式(Ⅰ)化合物的成盐以及由盐制备游离的化合物这二者可按已知方法进行。
各种传统方法，例如分级结晶和色谱分离，也可用于有选择地把式(Ⅰ)各异构体的混合物分离为各单一异构体。
式(Ⅱ)化合物可以按照已知方法，例如按已报道过的用于制备偏端霉素衍生物的方法[例如见Gazz.Chim.Ital.97 1110(1967)]来制得。
特别是，举例来说，式(Ⅱ)中q为1的化合物可以由式(Ⅹ)化合物还原而制得。
式中R1和R2的定义同上式(Ⅱ)中q为2的化合物可以这样制得使式(Ⅱ)中q为1的化合物与上面式(Ⅲ)的化合物反应而得到式(Ⅺ)化合物，然后也将此化合物还原。
式中R1和R2的定义同上用类似方法，使式(Ⅱ)中q为2、3或4的化合物分别与化合物(Ⅲ)进行同样的上述反应，然后还原，就分别得到相应于式(Ⅱ)中q为3、4或5的化合物。
硝基衍生物[例如以上化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)]的还原可按前面为还原化合物(Ⅳ)所指出的方式进行。
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)反应的条件在本说明书前面已经说明过了。
式(Ⅲ)化合物是已知化合物，或者可由已知化合物按已知方法制得。
式(Ⅳ)化合物可以通过化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)反应而制得。
式(Ⅴ)化合物可由化合物(Ⅳ)还原制得。
式(Ⅵ)化合物是已知化合物，可以-例如-按照“J.Med.Chem.(1982)，25，178-182”制备。
式(Ⅶ)和式(Ⅷ)化合物或也是已知化合物，或可由已知化合物按已知方法制得。
特别是举例来说，式(Ⅶ)化合物既可以在市场上买到，也可以按传统方法，通过将其前体羧酸衍生物活化而制得。
化合物(Ⅷ)通常是市售产品。
式(Ⅹ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物与式(Ⅻ)化合物在-例如-有机化学中对于胺类的酰化所论述的一般条件下进行反应而制得。
R2-NH2(Ⅻ)式中R2的定义同上式(Ⅻ)化合物是已知化合物或市售化合物。
正如已经指出的，含有上述式(ⅠA)化合物作为活性物质的药物组合物也是本发明的发明目的。
本发明的一类具体组合物(下文称之为C类)是含有医药上适宜的载体和(或)稀释剂，以及作为活性物质的上述式(ⅠA)化合物或其可以药用的盐的药物组合物，这里的式(ⅠA)化合物满足前述附加条件(ⅰ)，n为0或1-4中的整数;
R为a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基;或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和酮或内酯的残基，m是0或1-4中的整数;或b)
，其中R6和R7相同，各为环氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位由卤素或由基团-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基或苯基)取代的C2-C4烷基，或者R6和R7中一个是氢，另一个定义同上;
各R1基团都独立地代表氢或C1-C4烷基;
R2是以碱性或酸性部分为末端，或以游离或苷化的羟基为末端的C1-C6烷基。
在上面C类中，各取代基优先选择的定义范围跟前面关于式(Ⅰ)和(ⅠA)所指出的相同。
在上面C类范围内，优选的一组式(ⅠA)化合物是这样一些式(ⅠA)化合物及其与医药上适宜的酸形成的盐，尤其是盐酸盐这些化合物满足前述附加条件(ⅰ)，n是0、1或2;
R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是卤素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、1-吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和内酯残基，m是0、1或2;或b)
，其中R6和R7相同，各为环氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2-位被卤素或基团-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基;
各R1基团都独立地代表C1-C4烷基;
R2是以碱性部分为末端的C1-C6烷基。
在上述一组优选化合物中，R4C1-C4烷基最好是甲基或乙基;卤原子最好是氯;脂环族α，β-不饱和内酯残基最好是基团
，R6/R7定义中的C2-C4烷基最好是乙基;当R6和R7是2位由卤素取代的C2-C4烷基时，它们最好是2-氯乙基;当R6和R7是2位被基团-OSO2R8(其中R8是C1-C4烷基)取代的C2-C4烷基时，它们最好是甲磺酰氧乙基;R1的定义-C1-C4烷基最好是甲基;R2取代基中的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，特别是乙基或正丙基，该末端碱性部分最好是氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基团
或含氮杂环基;R2定义中特别好的是前文中规定的那些，尤其是
，其中p是1-4中的整数，特别是2或3。
在上面C类范围内式(ⅠA)具体化合物的一些优选实例，可以是前述对于A类优选的那些具体化合物，尤其是盐酸盐形式的化合物。
本发明的另一类特殊组合物(下文称之为D类)是含有医药上适宜的载体和(或)稀释剂，以及作为活性物质的上式(ⅠA)化合物或其可以药用的盐的药物组合物，这里的式(ⅠA)化合物满足前述的附加条件(ⅳ)，n是0或1-4中的整数;
R是-NO2、-NH2或-NH-CHO;各R1基团都独立地是氢或C1-C4烷基;R2是以碱性或酸性部分为末端或以游离或苷化的羟基为末端的C1-C6烷基。
在上述D类中，各取代基优选的定义范围也跟前面关于式(Ⅰ)和(ⅠA)所指出的相同。
该D类范围中优选的一组式(ⅠA)化合物是满足下述要求的式(ⅠA)化合物及其可以药用的盐式(ⅠA)中n是0或1-4中的整数;R是-NO2、-NH2或-NHCHO;各R1基团均独立地是C1-C4烷基;R2是以选自下述基团中的取代基为其末端的C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷基氨基、基团
、含氮杂环基、-COOH、-CH2-OH以及-CH2-O-D，其中D是糖残基或氨基糖的残基。
在上述的一组优选化合物中，R1的定义-C1-C4烷基最好是甲基，R2取代基的C1-C6烷基最好是C1-C4烷基，尤其是乙基或正丙基。特别优选的R2基团是
以及-(CH2)p-CH2-O-D，其中p是1-4中的整数，尤其是2或3，D的定义同上。
上述D类药物组合物中作为活性物质所含的式(ⅠA)特定化合物的一些实例是3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶)]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(4，5-二氢)噁唑]、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸、β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯，以及它们的适宜的、可以药用的盐，尤其是盐酸盐。
本发明药物组合物中的活性成份-式(ⅠA)化合物可按已知方法制备，例如按美国专利1，009，797和1，061，639中报道的方法制备，也可以按本说明书前面关于式(Ⅰ)化合物的制备所叙述的方法来制备。
本发明的式(ⅠA)化合物可用作抗病毒剂和抗肿瘤剂。
例如，它们具有显著的干扰致病病毒再生的活性和保护组织免受病毒感染的作用。
例如，它们具有抗以下病毒的活性DNA病毒，例如疱疹病毒(如单纯性疱疹病毒和带状疱疹病毒)和腺病毒，以及还原病毒(retroviruses)，例如肉瘤病毒(Sarcomavirus)如鼠肉瘤病毒(Murine sarcom a Virus)]和白血病毒(Leukemia Viruses)[例如血友病病毒(Friend Leukemia Viruses)]。例如，在流体培养基中，按下述方法对疱疹病毒、柯萨奇病毒和呼吸道合胞体病毒进行了试验。将试验化合物的一系列浓度从200至1.5微克/毫升的二倍稀释溶液，按双份分加到组织培养用微板的96个凹孔中，每孔溶液加入量为0.1毫升。
把未感染的细胞悬浮液(2×105个细胞/毫升)(用做检验细胞毒性对照物)或按约5×10-3个TCID的病毒/细胞的比例进行感染的细胞悬浮液(其浓度同上)立即以每孔0.1毫米的比例加入。在37℃，在5%的CO2中培养3-5天后，通过显微观察对细胞培养物进行鉴定，并测定最大可耐受剂量(Mx TD)以及最小抑制浓度(MIC)。Mx TD是允许密度和形态跟对照物相似的单细胞层生长的化合物的最大浓度。MIC是与感染对照物比较，能降低细胞致死作用的最小浓度。
按Mx TD/MIC此计算的活性指数不小于2的化合物被认为是有活性的。
例如，本发明化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺(内部代号为FCE24558)的体外试验表明，它对于用单纯性疱疹感染的Hep 2细胞的活性指数约为8，而对于用柯萨奇B感染的Hep＃2细胞则约为4。偏端毒素A的同样试验表明，它对于用单纯性疱疹感染的Hep＃2细胞的活性指数约为4，对于用柯萨奇B感染的Hep＃2细胞的活性指数小于1。
本发明的式(ⅠA)化合物还显示出对肿瘤细胞的抑制细胞生长性质，因而它们可以用于，例如，抑制各种肿瘤的生长，例如乳癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌和子宫内膜癌等癌。可以应用本发明化合物的其它肿瘤的例子有肉瘤(例如软组织肉瘤和骨肉瘤)和恶性血液病(hematological maligncies)(如白血病)。
本发明化合物可按一般途径给药，例如肠胃外给药(例如静脉注射或输液)、肌肉给药、皮下给药、局部给药或口服。
给药剂量取决于患者的年龄、体重和状况，并且取决于给药途径。
例如，对于成人的适宜给药剂量可以在每剂约0.1～约100毫克，每日1-4次的范围内。
正如前述，本发明的药物组合物含有式(ⅠA)化合物作为活性物质，以及一种或多种医药上适宜的赋形剂。
本发明的药物组合物一般可按传统方法制备，并以医药上适宜的剂型给药。
例如，静脉注射液用溶液中载体可以含有，例如灭菌水，或者，这类溶液最好是灭菌的等渗盐水溶液形式。
肌内注射用混悬液或溶液中除活性化合物外，还可以含有医药上适宜的载体，例如，灭菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(如丙二醇)以及，如果需要，适量的利多卡因盐酸盐。
局部涂用的剂型，例如用于皮肤病治疗的膏状物、洗剂或糊状物，可以将活性成分与传统的含油赋形剂或乳化赋形剂相混合而制得。
固体口服剂型(例如片剂和胶囊)中除活性化合物外，还可以含有稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉和马铃薯淀粉)、润滑剂[例如硅胶、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和(或)聚乙二醇]、粘合剂(例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠)、起泡混合物、着色剂、甜味剂、湿润剂(例如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸盐)以及，一般地说，用于药物配方的无毒和病理学上无活性的物质。所说的药物制剂可按已知方法制造，例如通过混合、造粒、压片、包糖衣或涂膜等工艺来制造。
本发明还提供生产上述药物组合物的方法，该方法包括将有效量的式(ⅠA)活性物质与医药上适宜的载体和(或)稀释剂相混合。
此外，本发明提供对需要治疗的患有病毒传染病和肿瘤的病人进行治疗的方法，该方法包括给所说的病人服用本发明的药物组合物。
缩写DMSO、THF、CDI、DMF、DCC、DCU和ACOH分别代表二甲亚砜、四氢呋喃、羰基二咪唑、二甲基甲酰胺、二环己基羰二亚胺、二环己基脲和乙酸。
以下各实施例说明但不限制本发明。
实施例1在室温下，把N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳酰氯(4克)在5毫升苯中的溶液加到搅拌下的N，N-二甲氨基丙胺的水溶液(2.03克在40毫升水中)和碳酸氢钠中。室温搅拌所得混合物2小时，将其用氯化钠饱和，并用苯(2×50毫升)萃取。减压浓缩干燥的有机萃取液，残余物用石油醚结晶，得3.5克纯的3-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基基]丙基二甲胺无色针状体，熔点118～120℃。N.M.R.(DMSO-d6)δ1.60(2H，m);2.12(6H，s);3.23(2H，t);
3.20(2H，m);3.88(3H，s);7.37(1H，d);
8.08(1H，bd);8.35(1H，bt).
实施例2把实施例1的化合物(3.4克)溶于乙醇(40毫升)中，用盐酸(20毫升)稀释。然后在帕尔装置中，在50磅/平方英寸的H2压力下，用5%的披钯木炭催化剂进行还原。加入水(20毫升)滤除催化剂。浓缩所得溶液，把残余物溶于水(40毫升)中。加入4克碳酸氢钠，然后加入N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳酰氯(2.8克)在20毫升苯中的溶液。室温搅拌所得混合物约2小时，然后用氯仿萃取。减压浓缩干燥了的有机萃取液，残余物通过柱色谱法[CHCl375，C2H5OH(95%)25，NH4OH 0.6)纯化，得到4.7克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺黄色固体，熔点178～180℃。N.M.R.(CDCl3)δ1.74(2H，m);2.30(6H，s);2.49(2H，t);
3.44(2H，m);3.88(3H，s);3.99(3H，s);
6.58(1H，d);7.21(1H，d);7.38(1H，d);
7.6(1H，br);8.80(1H，bs).
用类似方法可制得以下各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，熔点175℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.63(2H，m);2.22(6H，s);2.38(2H，t);
3.16(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.87(3H，s);3.97(3H，s);6.80-7，30(6H，m);7.59(1H，d);8.04(1H，t);
8.16(1H，d);9.84(1H，bs);9.95(1H，bs);
10.26(1H，bs);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，熔点195℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.64(2H，m);2.13(6H，s);2.27(2H，t);
3.20(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.88(3H，s);3.98(3H，s);6.82(1H，d);
7.04(2H，m);7.18(1H，d);7.26(2H，d);
7.58(1H，d);8.18(1H，d);8.02(1H，t);
9.86(1H，s);9.94(1H，s);10.25(1H，s);
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐盐酸;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐。
实施例3将溶于150毫升乙醇、75毫升水和9毫升2N HCl(中的900毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐氢化，氢化是在帕尔装置中，使用10%的披钯木炭催化剂，在室温和45磅/平方英寸氢气压力下进行45分钟。滤去催化剂，减压蒸发滤液，得930毫克粗的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒二盐酸盐。将此残余物溶于甲醇(60毫升)，冷却到-20℃并用12毫升环氧乙烷进行处理。15分钟后，让温度升高，在室温下放置混合物过夜。把溶液蒸发至干，经用HCl冲洗的Si O2色谱分离后，得800毫克纯β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羟乙基氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
质谱m/e 419(M+);420(M++1).1H-N.M.R.
(DMSO-d6) δ2.63(2H，t);
2.90-3.80(10H，m);4.55(2H，br);6.30(1H，d);
6.52(1H，d);6.92(1H，d);7.12(1H，d);
8.20(1H，t);8.70(2H，bs);9.01(2H，bs);
9.63(1H，s);
U.V.(EtOH 95%)λmax 245，ε＝16，352λmax 292，ε＝15，070用类似方法可制得以下各化合物N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羟乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羟乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羟乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羟乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐。
实施例4将搅拌下的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-羟乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐(717毫克)的干燥吡啶(10毫升)溶液用冰浴冷却，在氮气中用甲磺酰氯的吡啶溶液(1.27M，2.7毫升)处理，在5℃搅拌45分钟。用甲醇中止后，让全部物料温热至室温，将其蒸发至干。对粗产品进行硅胶色谱分离，得440毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ2.63(2H，t);3.30-3.80(10H，m);3.78(3H，s);3.81(3H，s);6.42(1H，d);6.55(1H，d);6.92(1H，d);7.17(1H，d);8.20(1H，t);8.70(2H，bs);9.02(2H，bs);9.68(1H，s);U.V.(EtOH 95%)λmax 245，ε＝17，373;λmax 293，ε＝15，450.
用类似方法可制得如下各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐，NMR(DMSO-d6)δ2.63(2H，t);3.20-3.9(10H，m);3.80-3.85(3H，s);6.46(1H，d);6.58(1H，d);6.90-7.30(6H，m);8.20(1H，t);8.73(2H，br);9.00(2H，br);9.70(1H，bs);9.90(2H，s)N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N，N-二(2-氯乙氨基)]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐。
实施例5在用冷却的β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒二盐酸盐(0.404克)的DMF(5毫升)溶液和320毫克N-甲基N-亚硝基氨基甲酸2，4，5-三氯苯酯(按“J.Med.Chem.25，178(1982)”所制得]中，滴加二异丙基乙胺(0.164毫升)的DMF(8毫升)溶液。在0℃搅拌所得溶液1小时。减压浓缩反应混合物。并通过柱色谱将其纯化，得到251毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐。
U.V.(EtOH 95%)λmax ε241 21，611293 28，207I.R.(KBr)νcm-13500-2800;2500-2200;1450;970;650N.M.R.(DMSO-d6)δ2.59(2H，m);3.15(3H，s);3.48(2H，m)3.79(3H，s);3.85(3H，s);7.01-7.31(4H，m);8.61(2H，br);8.97(2H，br);
9.91(2H，b);10.61(1H，bs).
用类似方法可制得下列各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙咪盐酸盐，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.61(2H，t);3.50(2H，m);3.69(2H，t);
3.81(3H，s);3.87(3H，s);4.19(2H，t);
6.90-7.25(4H，m);8.19(1H，t);
8.55-10.72(6H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
N.M.R.(DMSO-d6)δ1.84(2H，m);2.70(6H，s);2.90-3.90(6H，m);3.81(3H，s);3.87(3H，s);
4.18(2H，t);6.85-7.30(4H，m);8.15(1H，t);8.93-9.75(3H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;N.M.R.(DMSO-d6)δ1.80(2H，m);2.53(6H，s);2.78(2H，m);
3.18(3H，s);3.20(2H，m);3.80(3H，s);
3.85(3H，s);3.88(3H，s);6.85-7.25(6H，m);
8.10(1H，t);9.85-10.70(3H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;N.M.R.(DMSO-d6)δ1.98(2H，m);2.65(6H，s);2.90(2H，t);
3.81(3H，s);3.87(3H，s);3.89(3H，s);
4.09(2H，t);6.85-7.30(6H，m);8.12(1H，t);
9.80-10.8(3H，m);
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基-3-亚硝基脲基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.90(2H，m);2.73(6H，s);3.19(3H，s);
3.82(3H，s);3.84(3H，s);3.85(3H，s);
3.86(3H，s);6.90-7.30(8H，m);8.13(1H，t);9.88-10.70(4H，m);
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-(2-氯乙基)-3-亚硝基脲基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲盐酸盐;
N.M.R.(DMSO-d6/CDCl3)δ1.90(2H，m);2.60(6H，s);2.85(2H，t);
3.15-4.00(16H，m);4.22(2H，t);6.80-7.30(8H，m);8.00(1H，t);
9.63(1H，bs);9.70(1H，s);9.77(1H，s);10.48(1H，s);
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺。
实施例6在冷却到-20℃的(2R，3R)-3-甲基环氧丙烷羧酸(765毫克)的干燥THF(20毫升)溶液中，先加入N-甲基吗啉(0.825毫升)，再加入新戊酰氯(0.920毫升)。在-20℃搅拌所得悬浮液20分钟，然后把全部物料加到3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐(2.6克)的DMF(50毫升)溶液和碳酸氢钠(0.4克)中。在0℃搅拌混合物30分钟，再在室温下搅拌4小时。减压蒸除溶剂至干，残余物在SiO2上进行色谱分离(溶剂CHCl3100/CH3OH100/HCl1)，得1.4克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[3-甲基-(2R，3R)环氧乙烷甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐。
N.M.R.(DMSO-d6)δ1.25(3H，d);3.3(1H，m)3.60(1H，d);
用类似方法可制得如下各化合物[J＝4.7Hz(cis)].
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(环丙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(3-甲基环氧乙烷甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(2-氯乙基甲酰胺基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙脒盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐;
N-脱甲酰-N-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]偏端霉素A盐酸盐;
3-[N-甲酰-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[1-(吖丙啶)甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐。
实施例7在室温下，于搅拌下的3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐的水溶液(2.3克溶于200毫升水)和碳酸氢钠(1.5克)中，加入N-甲基-4-硝基吡咯-2-碳酰氯(1.0克)的THF(25毫升)溶液。
在搅拌下回流所得混合物2小时。减压蒸发反应混合物，把残余物溶于水中，用2N NaOH把PH值调到13，再用CHCl3和甲醇的70∶30的混合液进行萃取。减压浓缩干燥后的有机萃取液，残余物用柱色谱法提纯(CHCl370，CH3OH30，NH4OH1)，得2.6克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺黄色固体，熔点195℃(分解);N.M.R.(DMSO-d6)δ1.64(2H，m);2.13(6H，s);2.27(2H，t);
3.20(2H，dt);3.80(3H，s);3.85(3H，s);
3.88(3H，s);3.98(3H，s);6.82(1H，d);
7.04(2H，m);7.18(1H，d);7.26(2H，d);
7.58(1H，d);8.18(1H，d);8.02(1H，t);
9.86(1H，s);9.94(1H，s);10.25(1H，s).
用类似方法可制得下列各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.68(2H，m);2.32(6H，s);3.81(3H，s);
3.88(9H，bs);3.97(3H，s);6.8-7.8(8H，m);7.60(1H，d);8.04(1H，bt);8.18(1H，d);9.85-10.27(4H，b，ss，NH)，和3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.68(2H，m);2.32(6H，s);3.81(3H，s);
3.88(9H，bs);3.97(3H，s);6.8-7.3(8H，m);7.60(1H，d);8.04(1H，bt);
8.18(1H，d);9.85-10.27(4H，b，ss，NH).
实施例8把化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺(800毫克)溶于甲醇(70毫升)、水(30毫升)和1N盐酸(3毫升)三者的混合液中，然后用10%的披钯木炭，在50磅/平方英寸氢气压下进行还原。滤掉催化剂，减压浓缩所得溶液，残余物用乙酸乙酯/乙醇结晶，得760毫克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.88(2H，m);2.72(6H，s);3.81(3H，s);
H).
用类似方法可制得下列化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐和3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-碱性胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐。
实施例9把碳酸氢钠(150毫克)加到3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐(500毫克)的无水甲醇(25毫升)溶液中，室温搅拌悬浮液1小时。
把全部物料冷却到-40℃，用15分钟滴入N-甲酰咪唑的THF溶液(此溶液是按“JOC(1985)50，3774-3779”用1.625克CDI、0.38毫升甲酸和15毫升无水THF为原料制备的)。用60分钟把温度提高到10℃。
减压蒸发所得混合物，在SiO2上对残余物进行色谱分离，得460毫克纯的3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.90(2H，m);2.72(6H，s);3.84(12H，bs);
6.8-7.3(8H，m);8.12(1H，bt);8.13(1H，d);
9.88(3H，bs);10.04(1H，bs).
用类似方法可制得下列各化合物3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺二盐酸盐、3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐以及3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺盐酸盐。
实施例10用氨基乙醛缩二甲醇(0.5毫升)处理偏端霉素A盐酸盐(2克)的甲醇(60毫升)溶液，并在室温下将其静置5小时。然后再加入10%的氨基乙醛缩二甲醇，将溶液回流16小时。减压除去溶剂，把粗产品溶于100毫升1N草酸水溶液，并在70℃保温4小时。
把水溶液蒸发至干，固体残余物用丙酮洗几次，收集，用过量的3.5N HCl醇溶液处理。
减压除去溶剂，把粗产品溶于丙酮，过滤收集，得1.1克(52.5%)β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-(4-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]盐酸盐，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.83(2H，bt);3.50(2H，m);3.82(3H，s);
3.85(6H，s);6.80-7.25(8H，m);8.10(1H，bt);8.13(1H，bs);9.87(2H，bs);
10.00(1H，bs).
实施例11用乙二胺(0.1毫升)处理偏端霉素A盐酸盐(200毫克)的甲醇(4毫升)溶液。在室温下将所得溶液放置过夜，然后减压蒸发全部物料。把残余物溶于丙酮(30毫升)，搅拌30分钟，过滤，得20毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(2-咪唑啉)]·盐酸盐，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.68(2H，bt);3.52(2H，bd);3.76(4H，bs);
3.80(3H，s);3.83(6H，s);6.8-7.3(6H，m);
8.12(1H，d);8.27(1H，bt);9.90(2H，bs);
10.11(1H，bs).
用类似方法可制得下列各化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(3，4，5，6-四氢嘧啶)]盐酸盐，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.75(2H，m);2.60(2H，t);3.00-3.70(6H，m);3.81(3H，s);3.84(6H，s);
6.80-7.30(6H，m);8.12(1H，d);8.25(1H，t);
9.90(2H，s);10.15(1H，s);和β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-(4，5-二氢)噁唑]，N.M.R.(DMSO)δ2.42(2H，t);3.42(2H，m);3.5-4.40(4H，m);
3.80(3H，s);3.85(6H，s);6.80-7.30(6H，m);
8.00(1H，t);8.15(1H，d);9.90(2H，s);
10.00(1H，s).
实施例12将偏端霉素A盐酸盐(2克)的甲醇(100毫升)溶液与20%NaOH(8毫升)(比重1.22)一起回流8小时。在冷却的溶液里加入8毫升23%的盐酸。
减压浓缩所得混合物沉淀出一种红色固体，将其滤出，在烘箱中干燥(在40℃减压干燥)。
把该红色固体(1.9克)溶于66毫升甲酰胺和6.6毫升甲酸乙酯中。回流所得溶液2小时。在高真空(0.1毫米汞柱)下将全部物料浓缩至干，在硅胶上对残余物进行色谱法提纯(氯仿15，甲醇15，2N盐酸0.3)，得920毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸，N.M.R.(DMSO-d6)δ2.36(2H，bt);3.40(2H，m);3.80(9H，bs);
6.8-7.3(6H，m);7.84(1H，bt);8.12(1H，d);
9.89(1H，bs);9.94(1H，bs);10.20(1H，bs).
实施例13把化合物β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙酸(1.9克)溶于20毫升DMF中，并用600毫克N-羟基琥珀酰亚胺和1.2克DCC进行处理。室温搅拌所得混合物7小时。滤除DCU，在35℃进行减压蒸馏除去DMF。把蜡状残余物再溶于DMF中，并用冰浴冷却到5℃。滴加0.3克Na BH4在5毫升水中的溶液，在5℃搅拌全部物料2小时。过量的Na BH4用AcOH抑制，减压浓缩所得混合物。
在硅胶上对残余物进行色谱提纯(氯仿9，甲醇1)，得到0.52克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.67(2H，m);3.80(3H，s);3.86(6H，s);
4.4(1H，bt);6.84(1H，d);6.91(1H，d);
7.05(1H，d);7.21(3H，m);7.92(1H，bt);
8.12(1H，d);9.85(1H，bs);9.88(1H，bs);
10.02(1H，bs).
实施例14向在氮气保护下搅拌的、冷却到0℃的469毫克β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙醇在10毫升DMF中的溶液里，一次加入536毫克1-脱氧-1-β-氯-3，4-二(三氟乙酰)道诺胺。在所得溶液中滴加385毫克Ag(CF3SO3)在5毫升DMF中的溶液。在0℃搅拌悬浮液1小时，然后过滤，滤液用10毫升2N Na OH处理后，在0℃搅拌3小时。全部物料再次过滤，减压蒸发滤液至干。残余物在酸性Al2O3上进行色谱分离(氯仿9，甲醇1)，得230毫克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯无色固体，N.M.R.(DMSO-d6)δ1.08(3H，d);1.74(4H，m);3.81(3H，s);
3.85(6H，s);4.83(1H，bs);5.40(1H，d);
6.8-7.3(6H，m);7.95(1H，bt);8.12(1H，d);
～8[3H，bt(NH+3)];9.85(1H，bs);9.88(1H，bs);
10.04(1H，bs，).
实施例15每片重0.250克、含有50毫克活性物质的片剂可按下述方法制造组成(对于10，000片)3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺 500克乳糖 1，400克玉米淀粉 500克滑石粉 80克硬脂酸镁 20克把3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-硝基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙基二甲胺、乳糖和以上量一半的玉米淀粉相混合;然后将混合物加压过筛，筛目大小为0.5毫米。把玉米淀粉(10克)悬浮在温水(90毫升)中，所得糊状物用于将以上粉末造粒。把颗粒干燥，在目径为1.4毫米的筛上细分，然后加入余量的淀粉、滑石粉和硬脂酸镁，仔细混合并加工成片剂。
实施例16每粒配料为0.200克、含有20毫克活性物质的胶囊可按下述方法制备
500颗胶囊的组成β-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-(4-甲酰氨基)吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]乙基-[2-咪唑]盐酸盐 10克乳糖 80克玉米淀粉 5克硬脂酸镁 5克按此配方，可制成每粒配料为0.200克的双片(two-piece)硬凝胶胶囊。
实施例1725毫克/毫升的肌内注射剂一种注射用药物组合物可以这样制造把25克3-[N-甲基-4-[N-甲基-4-[N-甲基-4-甲酰氨基吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]吡咯-2-甲酰胺基]丙烷-1-[(3-氨基-2，3，6，-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]三氟乙酸酯溶于无菌的丙二醇(1000毫升)中并把溶液封装成1-5毫升的针剂。
权利要求
1.一种制备下面(I)式化合物及其可以药用盐的方法
n是0或1-4中的整数，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CO(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族χ，β-不饱和酮或内醋的残基，m是0或1-4中的整数，b)
，其中R6和R7相同且各为环氧乙烷甲基、吖啶甲基或2位被卤素或基团-OSO2R8取代的C2-C8烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一个是氢，另一个定义同上，c)-NO2，d)-NH2，或e)-NH-CHO，各R1基团都独立地是氢或C1-C4烷基，R2是以碱性或酸性部分或以游离或苷化羟基为末端的C1-C6烷基，但须满足(i)当n是1，同时R2是
，R不是以上a)和b)中所定义的，(ii)当R2是基团
时，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO，其中alK是C1-C6烷基，R′和R″各自独立地是氢或甲基，或者当n是0或1时，R2是基团
，其中p是2或3，以及(iii)当n是0或1，各R1是甲基，R2是基团-CH2-CH2-COOH三者同时满足时，R不是-NH2，所说的方法包括(A)使式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2的定义同前述，但附加条件(iii)不适用，q是1-5中的整数与式(Ⅲ)化合物反应，
式中R1的定义同上，Z是离去基团从而得到R为-NO2的式(I)化合物，或者
式中n、R1和R2的定义同上，但当各R1是甲基，R2是-CH2-CH2-COOH时，n不是0或1从而制得R为-NH2的式(I)化合物，或者(c)将式(V)化合物甲酰化，
式中n、R1和R2的定义同前述，但附加条件(iii)不适用从而制得R为-NH-CHO的式(I)化合物，或者(D)使R1、R2和n的定义同上的式(V)化合物与式(VI)化合物反应，
式中R4的定义同上，Z′是离去基团从而制得R为-NHR3，R3是-CON(NO)R4的式(I)化合物，其中R4的定义同上，或者(E)使R1、R2和n定义同上的式(V)化合物与式(VII)化合物反应，式中R5、m和Z的定义同上从而制得R是-NHR3、R3是-CO(CH2)m-R5的式(I)化合物，其中m和R5的定义同上，或者(F)使R1、R2和n定义同上的式(V)化合物与式(VIII)化合物反应，
式中X可以是氢、C1-C2烷基或卤甲基从而生成式(IX)化合物
式中R1、R2和n定义同上，各X的含义与式(VIII)化合物中X的含义相对应并且把式(IX)化合物转变为R是
的式(I)化合物，其中R6与R7的定义同上，并且如果需要，对满足或不满足前述各附加条件的上述式(I)化合物中R2部分进行修饰，以制备具有不同R2部分的式(I)化合物，并且(或者)，如果需要，使式(I)化合物成盐或由盐来制备游离化合物，并且(或者)如果需要，把式(I)异构体的混合物分离成单一异构体。
2.一种根据权利要求
1所述制备式(Ⅰ)化合物及其可以药用盐的方法，其中附有权利要求
1的条件(ⅰ)，n是0或1-4中的整数，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和酮或内酯的残基，m是0或1-4中的整数，或
，其中R6和R7相同并且各为环氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位由卤素或基团-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一个是氢，另一个定义同上，各R1基团都独立地是氢或C1-C4烷基，R2是以碱性或酸性部分或以游离或苷化羟基为末端的C1-C6烷基。
3.一种根据权利要求
1所述制备权利要求
2中式(Ⅰ)化合物及其与医药上适宜的酸形成的盐的方法，其中附有权利要求
1的条件(ⅰ)，n是0、1或2，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是卤素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、1-吖丙啶基、环丙基或脂环族α、β-不饱和内酯残基，m是0、1或2，或
其中R6和R7相同且各为环氧乙烷甲基、1-吖丙啶甲基或2位由卤素或基团-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基，各R1基团都独立地是C1-C4烷基，R2是以碱性部分为末端的C1-C6烷基。
4.一种根据权利要求
3所述的方法，其中R2取代基的末端碱性部分选自氨基、一或二C1-C6烷基氨基、脒基、基团
含氮杂环基。
5.一种根据要求1所述制备具有权利要求
1中所给出的式(Ⅰ)的化合物及其可以药用盐的方法，其中附有权利要求
1中的条件(ⅱ)和条件(ⅲ)，n是0或1-4中的整数，R是-NO2、-NH2或-NHCHO，各R1基团都独立地代表氢或C1-C4烷基，R2是以碱性或酸性部分或以游离或苷化羟基为末端的C1-C6烷基。
6.一种根据权利要求
1所述制备权利要求
5中式(Ⅰ)化合物及其可以药用盐的方法，其中附有权利要求
1的条件(ⅱ)和(ⅲ)，n是0或1-4中的整数，R是-NO2、-NH2或-NHCHO，各R1基团都独立地是C1-C4烷基，R2是以选自下述基团的取代基为末端的C1-C6烷基氨基、一或二C1-C6烷氨基、基团
、含氮杂环基、-COOH、-CH2-OH和-CH2-O-D，其中D是糖残基或氨基糖残基。
7.一种根据权利要求
1所述制备下式(ⅠA)的化合物及其可以药用盐的方法，
式中n是0或1-4中的整数，R是a)-NHR3，其中R3是a′)-CON(NO)R4，其中R4是未取代或卤素取代的C1-C4烷基，或b′)-CO(CH2)m-R5，其中R5是卤素、环氧乙基、甲基环氧乙基、吖丙啶基、环丙基或脂环族α，β-不饱和酮或内酯的残基，m是0或1-4中的整数，
，其中R6和R7相同且各为环氧乙烷甲基、吖丙啶甲基或2位被卤素或基团-OSO2R8取代的C2-C4烷基，其中R8是C1-C4烷基或苯基，或者R6和R7中一个是氢，另一个定义同上，c)-NO2，d)-NH2，或e)-NH-CHO，各R1基团都独立地是氢或C1-C4烷基，R2是以碱性或酸性部分或以游离或苷化羟基为末端的C1-C6烷基，附有如下各条件(ⅰ)当n是1，同时R2是
时，R不是以上a)和b)中所定义的基团，和(Ⅳ)当R2是基团
时，R既不是-NO2，也不是-NH2或-NH-CHO，其中alk是C1-C6烷基，R′和R″各自独立地是氢或甲基。
专利摘要
本发明涉及制备式(I)化合物及其可药用盐的方法。式(I)中，在一些条件下，n是0或1到4中的整数；R是a)-NHR
文档编号C07D207/34GK86104787SQ86104787
公开日1987年2月18日 申请日期1986年7月16日
发明者费德里科·阿卡莫尼, 尼科拉·蒙盖利, 瑟吉奥·彼恩科 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan