专利名称：用于治疗肥胖及相关状态的4-[2-(2-羟基-2-苯乙氨基)乙氧基]苯乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及2-羟基-2-苯乙氨基化合物，特别是含苯乙酰基的这类化合物。本发明还涉及此类化合物的制备方法和制备中间体、它们在治疗方法中的应用以及含有它们的药物组合物。本发明的化合物属β3-肾上腺素能受体激动剂，它们对于由这类肾上腺素能受体介导的疾病是有价值的。将本发明化合物给予温血动物能产生一种生热效应，即生热作用被激发，并且服用该化合物后，对肥胖及有关疾病如与肥胖有联系的成年人初起的糖尿病具有治疗效用。此外，本发明化合物在温血动物身上能改善对葡萄糖的耐受性，它们可用于治疗其中这种活性是有利的某些疾病，例如它们有降低血糖的活性。本发明化合物也可用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)和其中抗胰岛素性具有重要性的某些疾病如高血压，血脂过高和纤维蛋白溶解减少(Reaven氏综合症或综合征X)。
因此，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其生物前体或可药用的盐
式中R1是氯、氟、溴、三氟甲基或甲基;R2是氢或氟。
合适地，R1是氯、溴或氟。另一方面，R1是三氟甲基。
优选地，R2是氢、一方面，R1是氯或甲基，R2是氢。另一方面，R1是三氟甲基，R2是氢。
在一个优选的方面，R1是氯，R2是氢。
在另一个优选的方面，R1是溴，R2是氢。
有利的是，式(Ⅰ)化合物为羧酸或其可药用盐的形式。这些化合物是两性化合物，并可以两性离子形式利用之，或以可药用的酸加成盐形式，或以与能提供药学上可接受的阳离子的碱形成的盐形式。可药用的酸加成盐的具体实例包括例如，无机酸盐类，如氢卤酸盐，尤其是盐酸盐或溴氢酸盐，硫酸盐和磷酸盐，以及有机酸盐类，如琥珀酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐以及衍生自酸性水溶性聚合物的盐。与能提供药学上可接受的阳离子的碱形成的盐的具体实例包括，例如，碱金属和碱土金属盐类，如钠，钾，钙和镁盐以及铵盐，还有与合适的有机碱，如三乙醇胺形成的盐类。
生物前体是那些可药用的化合物，它们在动物体内降解而产生母体酸。这些化合物可通过例如口服途径将被试化合物给予试验动物，而后通过检查试验动物的体液加以鉴定。
一类生物前体是式(Ⅰ)化合物羧基的相应酯类生物前体，合适的酯类包括C1-6烷基酯，例如甲酯和乙酯。
另一类生物前体是羟基的相应酯生物前体，作为它们的酰基部分，这类酯包括如乙酰基，丙酰基，新戊酰基，C1-4烷氧羰基如乙氧羰基和苯乙酰基。特别合适的是乙酰基。
还有一类生物前体是式(Ⅰ)化合物羧基的相应的酰胺生物前体。合适的酰胺包括，例如式-CONR3R4的酰胺，其中R3和R4独立地为氢，C1-6烷基，羟基C2-6烷基(其中羟基取代基不在α-碳原子上)，C1-4烷氧基C1-6烷基，苯基烷基，烯丙基，环丙基或环戊基，或者-NR3R4基为吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基。大体上说，酰胺，特别是其中R3和R4独立为氢，原来就被看作为制备相应羧酸或酯的中间体。
一类优选的生物前体是式(Ⅱ)化合物
式中R1和R2如上所定义，R5是C1-6烷氧基例如甲氧基。
式(Ⅰ)化合物的生物前体本身可能具有生热作用，这是本发明的另一方面。
具体的本发明化合物有下述化合物及其可药用的盐(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯;
(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;
4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;
4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;
4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;
4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;
4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;
4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;
4-[2-(2-[3，5-二氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;
4-[2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸。
应该理解，式(Ⅰ)化合物及其生物前体含有一个或多个不对称碳原子，并能以光学活性的对映体或非光学活性的外消旋体存在。本发明包括任何对映体，外消旋体和/或非对映体(当两个或多个不对称碳原子存在时)。当这些化合物以治疗剂量给予温血动物时，可提供生热效应，有关如何制备单一的对映体，在化学工艺技术中是熟知的，例如拆分外消旋体或立体有择合成，另外，如何应用如下文中将描述的标准测试方法来测定生热性质也是本领域中熟知的技术。优选的是，本发明化合物在-CH(OH)-基团位置呈(R)绝对构型(遵循Cahn-Prelog-Ingold规则)。
为了将本发明化合物或其可药用的盐用于温血哺乳类(包括人)的治疗，特别是治疗肥胖症，通常按照标准制药技术，将其配制成为药物组合物。
因此，另一方面，本发明提供了包含式(Ⅰ)化合物或其生物前体或其可药用的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明药物组合物可按标准方法给药，例如通过口服或非肠道给药。为此目的，可用熟知的工艺方法配制成例如片剂，胶囊，丸剂，粉剂，水或油溶液或悬浮液，乳状液，以及无菌的可供注射的水或油溶液或悬浮液。
一般来说，供口服给药的组合物是优选的。
应用标准的赋形剂及熟知的工艺方法，可获得组合物单位剂量形式如片剂或胶囊通常含有例如0.1-500mg活性成分，更合适地为10～250mg，最好为50-100mg本发明化合物。
组合物也可含有用于治疗所述疾病的其它已知的活性成分，例如食欲抑制剂，维生素，抗高血压药及降血糖药，如磺酰脲类，双胍类和噻唑烷二酮类。可以理解这样的组合物具有包含了两种或多种活性成分的共同配方，并且它们具有一致和持续的疗效。
在本发明的一个方面，式(Ⅰ)化合物或其生物前体可配制成供口服的缓释组合物，例如，包含不溶性或可膨胀的聚合填料的基体片剂配方，或包核球状体配方。
当用于使包括人在内的温血动物产生生热效应时，则适当地给予式(Ⅰ)化合物或其生物前体或其可药用的盐，每日给予一般范围的剂量0.002～20mg/kg，合适地为0.02～10mg/kg，最好为0.5～5mg/kg，按需要以单一剂量或分为几次剂量给药，典型的是一天1～3次。然而，熟悉技术的医务人员将会意识到，剂量必需适当地加以变化，这由所治病情的严重性及病人的年龄、性别而决定，并且要按照已知的医疗原则。
此外，本发明化合物可降低甘油三酯和胆固醇水平，并提高高密度脂蛋白(HDL)的水平，所以可用于治疗其中这种降低(和升高)被认为是有益的疾病。因此，除了用来治疗动脉粥样硬化疾病(如冠状动脉、脑血管动脉及外周动脉)，心血管及有关疾病，它们还可用来治疗血甘油三酯过多，血胆固醇过多以及低水平HDL的疾病。
因此，另一方面，本发明提供了一种降低甘油三酯和/或胆固醇水平和/或增加HDL水平的方法，其中包括给予需要这种作用的动物治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其生物前体或其可药用的盐。再一方面，本发明提供一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中包括给予需要这种作用的动物治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其生物前体或其可药用的盐。该组合物以与上述对产生生热效应所述的同样的通用方法配制和给药。它们也可以含有已知的用于治疗动脉粥样硬化及有关疾病的其他活性成份，例如，降血胆甾醇药如安妥明，降脂苯酰和二甲苯氧庚酸;胆固醇生物合成抑制剂，如HMG-CoA还原酶抑制剂，例如lovastatin，simvastatin和pravastatin;胆固醇吸收抑制剂，如β-谷甾醇和(酰基CoA胆固醇酰基转移酶)抑制剂如亚油甲苄胺;阴离子交换树脂，例如降脂一号树脂，降脂二号树脂或交联葡聚糖的二烃胺烷基衍生物;烟醇，烟酸或其盐;维生素E;以及拟甲状腺素。
再一方面，本发明化合物刺激胃肠道“非典型性”β-肾上腺素能受体，所以抑制了胃肠能动性。它们可用于治疗这样的疾病，在这些疾病中，对胃肠道“非典型性”β-肾上腺素能受体的刺激被认为是有益的，例如用于治疗其中对胃肠能动性抑制被认为是有益的疾病。因此它们可用于例如治疗炎性肠病(IBD)(如节段性回肠炎，溃疡性结肠炎)，过敏性肠综合征(IBS)，非特异性腹泻和倾倒综合症。
因此，本发明提供了刺激胃肠道“非典型性”β-肾上腺素能受体的方法，其中包括给需要该刺激的动物治疗有效量的本发明化合物。
再一方面，本发明提供了抑制胃肠能动性，治疗IBD、治疗IBS，治疗非特异性腹泻以及治疗倾倒综合症中胃排空的方法，其中包括给需要该治疗的动物治疗有效量的本发明化合物。
再一方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物或其生物前体或其可药用的盐的方法，该方法包括a)使式(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，
其中R1和R2的定义同上文，-COR6为羧基或其生物前体，L为可置换基团;或者b)水解式(Ⅵ)化合物，
其中R1，R2和COR6的定义同上文;或c)水解式(Ⅶ)化合物，用来制备式(Ⅰ)化合物，
其中R1和R2的定义同上文;R6′为可水解基团;
d)使式(Ⅷ)化合物与式(Ⅸ)化合物反应，
其中R1，R2和-COR6的定义同上文，L′为可置换基团;
e)使式(Ⅹ)化合物脱保护，
其中R1和R2的定义同上文，R7为-COR6基团的保护衍生物;
f)将式(Ⅰ)化合物转变成生物前体，反之亦然，或将式(Ⅰ)化合物的一种生物前体转变成式(Ⅰ)化合物的另一种的生物前体;
g)将式(Ⅺ)化合物还原，
其中R1，R2和-COR6的定义同上文;
h)将式(Ⅻ)化合物还原，
其中R1，R2和-COR6的定义同上文;
i)将式(ⅩⅢ)化合物还原，
其中R1，R2和-COR6的定义同上文;
并且其中任何一个官能团可被任意地保护起来，然后;如有必要，(ⅰ)除去任何保护基;
(ⅱ)形成可药用的盐。
通常，保护基可选自文献上所描述的或为熟练的化学家所知晓的适于保护需要保护的基团的任何基团，保护基可用常规方法引入。
保护基可通过文献所描述的或为熟练的化学家所知的任何便利的，适合于脱去要脱去的保护基的方法除去，所选用的方法应使对分子中别处基团的干扰降到最低限度，同时又达到了除去保护基的目的。
特殊保护基是存在于-CH(OH)CH2NCH2CH2O-的氮原子上可氢解的基团。合适的保护基为苄基或取代苄基。这样的保护基的去除，按常规做法，应用催化氢化，例如用Pd/C催化剂在常压下氢化进行。合适的条件包括在室温常压或升温、升压条件下，于溶剂例如C2-6链烷醇，如乙醇或异丙醇中进行反应。在氮原子上用可氢解基团保护的，对应于式(Ⅰ)的化合物，可采用相似于上述对式(Ⅰ)化合物所述的方法制备。
式(Ⅲ)或式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物之间的反应可在合适的溶剂例如醇如乙醇或异丙醇中进行，反应温度范围为例如10-110℃，最方便是在反应混合物的沸点或接近沸点时。在式(Ⅳ)化合物中，L可以是例如卤素，如氯或溴，或芳磺酰氧基，如甲苯磺酰氧基，或烷磺酰氧基，如甲磺酰氧基。
式(Ⅴ)化合物可采用技术熟练人员所知的任何便利的方法制备，例如，可方便地使式(ⅩⅣ)化合物与式(ⅩⅤ)化合物反应制得
例如，该反应可利用Mitsunobu反应进行，反应物为偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦。理想地，氨基官能团(以及羧基功能团，如果存在的话)在此反应中被保护起来，而后按常规做法脱保护。合适的氨基官能团保护基实例包括邻苯二甲酰基和叔丁氧羰基。式(ⅩⅤ)化合物可按照技术上已知的方法制备。
式(Ⅵ)化合物在β-肾上腺素能阻断剂技术中已知的条件下可被水解成式(Ⅰ)化合物或其生物前体;例如在适合的溶剂中经由碱性水解。
式(Ⅵ)化合物可通过式(ⅩⅤ)与式(ⅩⅥ)化合物反应制得
其中R1，R2如上所述，R8为-CH2CH2OH 基团。该反应可按任何常规方法进行，例如采用相似于式(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)反应的方法，另外，式(Ⅵ)化合物还可通过其中R8为氢的式(ⅩⅥ)化合物与上文所述的式(Ⅸ)化合物反应制得。还有一种方法是，式(Ⅵ)化合物可通过式(Ⅲ)化合物与式(ⅩⅦ)化合物反应制得
其中COR6的定义同上文，且R9O-为离去基团，例如R9O-为C1-4烷氧基。
其中R8为-CH2CH2OH的式(ⅩⅥ)化合物可通过例如式(Ⅲ)化合物与其中羟基被任意保护的式(ⅩⅣ)化合物的N-烷氧羰基衍生物例如叔丁氧羰基氨基乙醇的四氢吡喃醚反应制得。其中R8为氢的式(ⅩⅥ)化合物可按照常规方法制得。式(Ⅸ)和(ⅩⅦ)化合物可按照常规方法，通过式(ⅩⅤ)化合物的烷基化制得。
式(Ⅷ)和(Ⅸ)之间的反应可便利地进行，其反应条件相似于(Ⅳ)与(Ⅴ)之间的反应，L′的定义同上文中对L的定义相似。
在式(Ⅶ)化合物中，可水解基团R7的实例包括C1-6烷氧基和-NR3R4，因此-COR7代表C1-6烷基酯或酰胺官能团。这样的基团在常规条件下可水解(酸性，碱性，酶促)成-CO2H。其中R7为体内可水解部分的转化也代表式(Ⅰ)化合物生物前体相互转化成式(Ⅰ)化合物的实例。合适的酸性条件是例如有强无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸的存在，反应于例如20°-110℃并在极性溶剂中，如水，C1-4链烷醇(例如甲醇或乙醇)或乙酸中便利地进行。在这种情况下，式(Ⅰ)化合物的相应无机酸盐可被方便地分离出来，另外，反应也可采用碱性条件，例如，氢氢化锂、钠或钾，在合适的溶剂或稀释剂中，(如含水C1-4链烷醇中)，于例如10-110℃进行;或者用碱金属卤化物如氯化锂于极性溶剂例如二甲基甲酰胺中进行反应。当-COR7为叔丁氧羰基时，分解反应还可，例如通过在例如100-220℃温度范围内单独或有合适稀释剂如二苯醚存在下热分解进行。
式(Ⅶ)化合物可通过相似于上文所述的制备式(Ⅰ)化合物或其生物前体的方法制备，氨基官能团可任意加以保护，例如用苄基。
式(Ⅰ)化合物及其酰胺生物前体可被转化成它的酯前体。合适的条件是，例如，在酸性条件下，例如加入浓硫酸作为催化剂，于相应的链烷醇中回流。
式(Ⅺ)，(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物可通过常规化学方法或催化法进行还原反应，如用硼氢化钠化学还原或用催化剂如钯/碳，或铂催化氢化。
用硼氢化钠的还原可在醇(如甲醇)中方便地进行，反应温度通常在0-20℃。
催化氢化可在常规氢化溶剂例如醇如乙醇中进行。氢化反应通常在大约1-10个大气压的氢压及常温或升温条件下进行。
式(Ⅺ)化合物可通过式(Ⅴ)和式(ⅩⅧ)化合物反应制得
其中R1和R2的定义同上文，L″为可置换基团。
式(ⅩⅧ)化合物和式(Ⅴ)化合物之间的反应可在合适的溶剂如醇或醚(例如甲醇或乙醚)中进行，反应温度范围为例如-10～110℃，最方便在室温下。在式(ⅩⅧ)中，L″可以是例如卤素，如氯或溴。
生成的式(Ⅺ)化合物可被就地转化成式(Ⅰ)化合物或其生物前体。
式(ⅩⅧ)化合物可用技术上已知的方法制得。
通过式(ⅪⅩ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，可制得式(Ⅻ)化合物
式(ⅪⅩ)化合物与式(Ⅴ)化合物之间的反应，可在合适的溶剂，如醇(例如乙醇)中进行，反应温度为例如0-80℃，最方便是在室温下。生成的式(Ⅻ)化合物可被就地转化成式(Ⅰ)化合物或其生物前体。
通过式(ⅩⅩ)化合物与式(Ⅷ)化合物反应，可制得式(ⅩⅢ)化合物
其中，R6的定义同上文。
式(ⅩⅩ)化合物和式(Ⅷ)化合物之间的反应可在合适的溶剂如醇(例如乙醇)中进行，反应温度范围为例如0-80℃，最方便是在室温下。生成的式(ⅩⅢ)化合物可就地被转化成式(Ⅰ)化合物或其生物前体。
式(ⅩⅩ)化合物可通过式(ⅩⅪ)化合物的水解制得
其中COR6的定义同上文，R10和R11独立地为氢或C1-4烷基，合适的水解条件是例如用强无机酸，如盐酸或硫酸;反应于例如20-110℃温度范围内方便地进行，合适的溶剂有四氢呋喃;二氯甲烷或乙醚。
式(ⅩⅪ)化合物可通过技术上已知的标准方法制得。例如，在有温和的碱存在条件下，使式(ⅩⅫ)化合物与式(ⅩⅤ)化合物进行反应，
其中R10和R11的定义同上文，L′′′为可置换基团。
合适的条件包括在合适的溶剂，如二氯甲烷中，在有温和碱(如Na2CO3)存在的条件下加热。在式(ⅩⅫ)化合物中，L′′′可以是例如卤素，如溴。
式(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅹ)，(Ⅺ)，(Ⅻ)和(ⅩⅢ)化合物是新的，且形成本发明的另一方面。
羟基的生物前体酯可以按照常规方法，例如通过羟基与酸的活化衍生物反应制得，反应条件系在β-肾上腺素能阻断剂技术中已知的。
可药用的盐类可通过常规方法，使式(Ⅰ)化合物或其生物前体与合适的酸或碱反应制得。可选择地，当要求制备氢卤酸盐时，其可方便地通过游离碱与化学计量的，相应的卤化苄一起进行氢化反应制得。
下列生物试验方法、数据和实例用来说明本发明。
生热效应式(Ⅰ)化合物及其生物前体的生热效应，可应用下列一种或多种标准测试方法加以证明。
(a)让大鼠在4℃寒冷环境中适应5天，以增加其生热的能力。然后转移到25℃温暖环境中2天。次日将被试化合物通过皮下或口服途径给予动物。1小时后杀死，将肩胛间的棕色脂肪组织(BAT)垫取出。通过差示离心法制得BAT线粒体，测定GDP结合作为生热激活的计量(Holloway et al.，International Journal of Obesity，1984，8，295)。每个试验包括对照(只给予溶液/悬浮液载体)和阳性对照(给予异丙肾上腺素硫酸盐1mg·kg-1)。被试化合物例行地给予0.1，0.3，1.0，3.0和10mg·kg-1，根据由阳性对照产生的GDP结合效应表示测试结果。从这些结果，通过曲线拟合法计算产生50%异丙肾上腺素作用所需的剂量(ED50)。与对照相比，如果被试化合物显著地升高GDP结合，则认为在该试验中化合物有效。
(b)让大鼠在热中性环境(29℃)中适应2周，以便降低动物对BAT介导的非颤抖生热的能力。在最后5天里，使用测量心率的仪器训练动物，该仪器非侵害性地经由连接心电图积分仪的脚垫电极，产生可连续读数的心率。通过皮下或口服途径给被试化合物(剂量按试验(a)中测得的ED50)，在给药后15-30分钟测量心率。在以后的试验中重复该步骤，利用在试验(a)中测得的ED50值的递增倍数，直到心率达到或超过每分钟500次，或直到剂量达到在试验(a)中测得的ED50值的100倍。估计达到每分钟心率500次所需的剂量(D500剂量)。
D500对试验(a)中ED50的比率定义为选择性指数(SI)，提供了化合物对BAT(对抗心血管系统)选择性的一种量度。化合物的SI大于1，则可认为有显著的选择性。非选择性化合物的SI小于1，例如异丙肾上腺素＝0.06。
(c)将大鼠维持在23℃环境下至少2天，然后禁食过夜。次日用闭路氧消耗仪器(型号见文献Arundel et al.，1984，J.Appl.Physiol.Respirat，Environ。Exercise Physiol.，1984，57(5)1591-1593描述)测定动物基础代谢率。然后以口服途径给予大鼠被试化合物，剂量约为1mg·kg-1，以0.025%w/v吐温80的溶液或悬浮液(0.5ml/100g)给予。然后，在给药后至少测定代谢率1小时。与对照动物(只给予溶液或悬浮液载体)(学生t检验p＜0.05)相比，如果化合物引起代谢率显著增加，则可认为在该试验中化合物有活性。
通常，在上述试验中，式(Ⅰ)化合物产生如下等级的效应而不产生明显的毒性-试验(a)皮下或口服途径，BAT线粒体中GDP结合ED500.01-10mg·kg-1;
试验(b)SI显示＞50;以及试验(c)口服剂量1mg·kg-1时，显示出2-9ml O2min-1(kg0.75)-1。
作为说明，在所附实施例2中所描述的化合物在上述试验中产生如下效应-(a)口服ED500.75mg·kg-1;
(b)SI＞50(口服)(c)剂量1mg·kg-1(口服)时，6.57ml O2min-1(kg0.75)-1。
本发明将通过以下实施例说明，除非另有说明，否则其中(a)色谱分析在硅胶上进行，硅胶型号Art 9385;230-400目，得自E.merck，Darmstadt，联邦德国。
(b)蒸发在减压下进行，利用旋转蒸发器。
(c)熔点未经校正。
实施例1(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯将(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(1.6g)在含有浓硫酸(1.5ml)的甲醇(120ml)中加热回流18小时。将混合物冷却，然后减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(500ml)中，依次用水(2×75ml)和盐水(75ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下蒸发溶剂。将残留物(0.8g)溶于乙酸甲酯(20ml)中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉出的固体物从甲醇和乙酸甲酯的混合物中结晶，得到(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐(0.25g)，m.p.165-166℃;微量分析实测值C，55.4;H，5.4;N，3.2;Cl，8.2%;C20H23ClF3NO4计算值C，55.4;H，5.3;N，3.2;Cl，8.2%;[α]25D＝-20.7°(c＝1.0，甲醇)。
用作原料的(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐如下制备将4-[2-(苄氨基)乙氧基]苯乙酰胺(OLS 2135678)(3.2g)、(R)-3-三氟甲基苯乙烯氧化物(欧洲专利40，000制备6，p44)和乙醇(125ml)的混合物加热回流72小时，得到R-4-[2-(N-苄基-N-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基)氨基)乙氧基]苯乙酰胺。将该溶液冷却，加入冰乙酸(20ml)。在大约20巴和60℃的条件下，在10%(w/w)Pd/C(0.4g)存在下将所得溶液氢化48小时。将混合物冷却后过滤，减压下蒸发滤液。将残留的油状物溶于甲醇(10ml)中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉淀出的固体物从甲醇和乙酸甲酯的混合物中结晶，得到(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(0.25g)，m.p.232-234℃;微量分析实测值C，54.9;H，5.5;N，6.9;Cl，8.7%;C19H22ClF3N2O3计算值C，54.5;H，5.3;N，6.7;Cl，8.5%;[α]25D＝-18.2°(c＝1.0，甲醇)。
实施例2(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸将(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(1.8g)在4N HCl(20ml)中于蒸汽浴上加热3小时。冷却反应混合物，过滤收集固体。该固体用水结晶后，得到盐酸盐形式的(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸)1.0g)，m.p.170-172℃;微量分析实测值C，54.8;H，5.1;N，3.3;Cl，8.4%;C19H21ClF3NO4计算值C，54.4;H，5.0;N，3.3;Cl，8.4%;[α]25D＝-18.7°(c＝1.0，甲醇)。
实施例34-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯将4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(2.6g)在含有浓硫酸(2.0ml)的甲醇(60ml)中加热回流18小时。将混合物冷却后，减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，依次用水(10ml)、5%碳酸氢钠溶液(2×20ml)和盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下蒸发溶剂。将残留的粘稠油状物(1.9g)溶于乙酸甲酯(30ml)中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉淀出的固体物用甲醇和乙酸甲酯的混合物结晶，得到4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐，m.p.139-141℃;微量分析实测值C，56.8;H，5.8;N，3.5;Cl，17.6%;C19H23Cl2NO4计算值C，57.0;H，5.8;N，3.5;Cl，17.7%。
用作原料的4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐如下制备将3-氯苯甲酰甲醛水合物(2.79g)、4-(2-氨基乙氧基)苯乙酰胺盐酸盐(2.31g)和三乙胺(1.01g)的混合物在甲醇(100ml)中加热，得到一种溶液。然后将该溶液在冰浴上冷却并搅拌，同时用1小时时间分小批加入硼氢化钠(1.5g)。继续搅拌18小时，然后减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，用水(50ml)洗涤。分出水层，用二氯甲烷(50ml)提取。合并二氯甲烷提取液，用水(2×30ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残留的固体物溶于乙酸乙酯中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉淀出的固体用甲醇和乙酸乙酯的混合物结晶，得到4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(0.89g)，m.p.239-241℃;微量分析实测值C，56.1;H，5.8;N，7.4;Cl，17.9%;C18H22Cl2N2O3计算值C，56.1;H，5.8;N，7.3;Cl，18.4%。
实施例44-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸将4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(0.6g)在2N HCl(30ml)中于蒸汽浴上加热3小时，然后趁热过滤。将溶液冷却，收集离析出的固体，用水重结晶，得到4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸，为其盐酸盐形式(0.32g)，m.p.180-182℃;微量分析实测值C，55.7;H，5.4;N，3.6;Cl，18.3%;C18H21Cl2NO4计算值C，56.0;H，5.5;N，3.6;Cl，18.4%。
实施例54-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯将4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(0.9g)在含有浓硫酸(0.5ml)的甲醇(30ml)中加热回流18小时。将混合物冷却后，减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中，依次用5%碳酸氢钠溶液(2×30ml)和水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下蒸发溶剂。将残留的固体物(0.6g)溶于乙酸甲酯(10ml)中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉淀出的固体物用甲醇和乙酸甲酯的混合物结晶，得到4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐(0.4g)，m.p.159-161℃;微量分析实测值C，59.4;H，6.0;N，3.7;Cl，9.0%;C19H23ClFNO4计算值C，59.5;H，6.0;N，3.7;Cl，9.2%。
用作原料的4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐如下制备将3-氟苯甲酰甲醛水合物(3.0g)、4-(2-氨基乙氧基)苯乙酰胺盐酸盐(2.7g)和三乙胺(1.18g)的混合物在乙醇(200ml)中加热大约5分钟，得到一种溶液。然后将该溶液在冰浴上冷却并搅拌，同时用1小时时间分小批加入硼氢化钠(3.0g)。继续搅拌18小时，然后减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，用水(200ml)洗涤。分出水层，用二氯甲烷(20ml)提取。合并二氯甲烷提取液，用水(2×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，蒸发。将残留的固体物溶于乙酸乙酯中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉淀出的固体用甲醇结晶，得到4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(1.5g)，m.p.248-250℃;微量分析实测值C，58.2;H，6.1;N，7.6;Cl，9.4%;C18H22ClFN2O3计算值C，58.6;H，6.0;N，7.6;Cl，9.6%。
实施例64-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸将4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(1.0g)在2N HCl(10ml)中于蒸汽浴上加热2.5小时，然后趁热过滤。将溶液冷却，分离固体，得到4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸，为其盐酸盐形式(0.52g)，m.p.184-186℃;微量分析实测值C，58.2;H，5.7;N，3.8;Cl，9.2%;C18H21ClFNO4计算值C，58.5;H，5.7;N，3.8;Cl，9.6%。
实施例74-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯将4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(1.0g)在含有浓硫酸(2.0ml)的甲醇(250ml)中加热回流20小时。将混合物冷却后，减压下蒸发溶剂。将残留物用5%碳酸氢钠水溶液(100ml)处理，加入碳酸氢钠固体(10g)，用二氯甲烷(200ml，然后50ml)提取混合物。合并二氯甲烷提取液，用水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，减压下蒸发溶剂。将残留的含油固体物(1.0g)溶于乙酸甲酯(15ml)中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。沉淀出的固体物用甲醇和乙酸甲酯的混合物结晶，得到4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐(0.49g)，m.p.156-158℃;微量分析实测值C，51.3;H，5.2;N，3.0;Cl，8.2%;C19H23BrClNO4计算值C，51.3;H，5.2;N，3.2;Cl，8.0%。
用作原料的4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐如下制备将3-溴苯甲酰甲醛水合物(4.46g)、4-(2-氨基乙氧基)苯乙酰胺(2.5g)在乙醇(220ml)中加热大约10分钟，得到一种溶液。然后将该溶液在冰浴上冷却并搅拌，同时用1小时时间分小批加入硼氢化钠(3.9g)。继续搅拌20小时，然后减压下蒸发溶剂。将残留物与二氯甲烷(200ml)和水(200ml)一起振摇，过滤分出离析出的白色固体(4.65g)。将固体物溶于甲醇(50ml)和二氯甲烷(450ml)的混合物中，用氯化氢饱和的乙醚溶液处理。离析出的固体用甲醇结晶，得到4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(2.72g)，m.p.232-235℃;微量分析实测值C，50.1;H，5.0;N，6.5;Cl，8.5%;C18H22BrClN2O3计算值C，50.3;H，5.2;N，6.5;Cl，8.25%。
实施例84-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸将4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺盐酸盐(1.4g)在含37% HCl(12.5ml)的水(25ml)中于蒸汽浴上加热5小时，加入另一部分水(50ml)，然后趁热过滤。将溶液冷却，收集离析出的固体，用水结晶，得到4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸，为其盐酸盐形式(0.4g)，m.p.179-182℃;微量分析实测值C，50.4;H，5.0;N，3.2;Cl，8.1%;C18H21BrClNO4计算值C，50.2;H，4.9;N，3.25;Cl，8.2%。
实施例94-[2-(2-[3，5-二氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸用与实施例6中所述方法相似的方法得到了盐酸盐形式的4-[2-(2-[3，5-二氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸，m.p.197-198℃，微量分析实测值C，55.7;H，5.3;N，4.0;Cl，8.7%;C18H20ClF2NO4实测值C，55.7;H，5.2;N，3.6;Cl，9.1%。
起始原料如下制备将4-[2-氨基乙氧基]苯乙酰胺(1.94g)悬浮在甲醇(30ml)中，在搅拌下加到3，5-二氟苯基乙二醛水合物(2.55g)在甲醇(30ml)中的溶液中。将混合物在蒸汽浴上温热，得到透明溶液，用甲醇(30ml)稀释，冷却至0℃。在将温度保持在0-5℃的同时，用15分钟时间，加入片状硼氢化钠(3×0.4g，31.5mmol，Aldrich)。将混合物搅拌过夜，使温度升至室温。
减压下蒸发甲醇，所得的白色固体与水(20ml)和二氯甲烷(30ml)一起振摇。过滤形成的浆状物，得到固体，用水洗涤，直到洗液不再呈碱性，这样就得到了4-[2-(2-[3，5-二氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺(2.75g)，m.p.132-133℃。
实施例104-[2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸用与实施例6所述方法相似的方法，得到了盐酸盐形式的4-[2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸，m.p.177-178℃;微量分析实测值C，62.1;H，6.7;N，4.0;Cl，9.8%;C19H24NO4Cl计算值C，62.4;H，6.6;N，3.8;Cl，9.7%。
用3-甲基苯甲酰甲醛水合物作为起始试剂，按照与实施例9中制备原料的方法相似的方法，得到了原料4-[2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酰胺，m.p.146-147℃。
实施例11如前所述，含有通式(Ⅰ)化合物合适的药物组合物可通过标准的配制技术来获得。
适合对温血动物进行口服给药的典型的片剂配方包含作为活性成份的前述的式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐(例如前述实例之一所述的)，该片剂的生产可通过水性制粒，也可直接与含有标准崩解剂和/或润滑剂的磨碎的乳糖一起压片。当需要含有少量活性成份(例如0.5～10mg)的片剂时，可采用直接压片方法，其中活性成份是与乳糖按1∶10(重量比)的比例和/或与含有0.5%(重量)润滑剂(如硬脂酸镁)和5%(重量)的崩解剂(如交链羧甲基纤维素钠或淀粉甘醇酸钠)的微晶纤维素进行混合。通过水性制粒制得的片剂的例子为含有活性成份(50～100mg)，乳糖(230mg)，玉米淀粉(80mg)，明胶(2.2mg)，硬脂酸镁(4mg)及交链羧甲基纤维素钠(7mg)的片剂。
权利要求
1.式(I)化合物或其生物前体或可药用的盐
式中R1是氯，氟，溴，三氟甲基或甲基；R2是氢或氟。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氯，氟或溴，R2是氢。
3.权利要求1的化合物，其中R1是三氟甲基，R2是氢。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氯，R2是氢。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，它们为羧酸或其可药用盐形式。
6.权利要求5的化合物，它们为盐酸盐形式。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其结构如式(Ⅱ)所示
式中R1和R2如权利要求1中所定义，R5是C1-6烷氧基。
8.权利要求7的化合物，其中R5为甲氧基。
9.权利要求1的化合物，它是下述化合物或其可药用的盐(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯;(R)-4-[2-(2-羟基-2-(3-三氟甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;4-[2-(2-[3-氯苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;4-[2-(2-[3-氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸甲酯盐酸盐;4-[2-(2-[3-溴苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;4-[2-(2-[3，5-二氟苯基]-2-羟基乙基氨基)乙氧基]苯乙酸;4-[2-(2-羟基-2-(3-甲基苯基)乙基氨基)乙氧基]苯乙酸。
10.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物或其生物前体或其可药用的盐及可药用的载体。
11.制备权利要求1的化合物的方法，其中包括a).使式(Ⅲ)或(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应
其中，R1和R2的定义同上文，-COR6为羧基或它的生物前体，L为可置换的基团;或b).水解式(Ⅵ)化合物
其中R1，R2和COR6的定义同上文;或c).水解式(Ⅶ)化合物，得到式(Ⅰ)化合物，
其中R1和R2的定义同上文，R6′为可水解基团;d).使式(Ⅷ)化合物与式(Ⅸ)化合物反应
其中R1，R2和-COR6的定义同上文，L′为可置换基团;e).使式(Ⅹ)化合物脱保护
其中R1和R2的定义同上文，R7为基团-COR6的保护衍生物;f).将式(Ⅰ)化合物转化为其生物前体，反之亦然，或将式(Ⅰ)化合物的一种生物前体转化为式(Ⅰ)化合物的另一种生物前体，g).还原式(Ⅺ)化合物，
其中R1，R2和-COR6的定义同上文，h).还原式(Ⅻ)化合物
其中R1，R2和-COR6的定义同上文;ⅰ).还原式(ⅩⅢ)化合物
其中R1，R2和-COR6的定义同上文;并且其中任何官能团可任意加以保护，然后，如果需要的话，(ⅰ)除去任何保护基;(ⅱ)形成可药用的盐。
12.权利要求11中定义的式(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅹ)，(Ⅺ)，(Ⅻ)或(ⅩⅢ)化合物。
13.下式的化合物
14.权利要求1的化合物或其生物前体或其可药用的盐在治疗由β3-肾上腺素能受体介导的疾病的方法中的应用。
15.权利要求1的化合物或其生物前体或其可药用的盐在激发生热和/或改善对葡萄糖耐受性的方法中的应用。
16.权利要求1的化合物或其生物前体或其可药用的盐在治疗肥胖症，成年人初起的糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，高血压和/或高血脂的方法中的应用。
17.权利要求1的化合物或其生物前体或其可药用盐在治疗血甘油三酯过多，血胆固醇过多，动脉粥样硬化疾病以及低水平HDL疾病的方法中的应用。
全文摘要
描述了式(I)化合物及其生物前体及其可药用的盐，作为β
文档编号A61P3/06GK1069022SQ9210397
公开日1993年2月17日 申请日期1992年5月26日 优先权日1991年5月28日
发明者B·R·霍洛韦, R·豪, B·S·拉奥 申请人:帝国化学工业公司