治疗用核苷的制作方法

专利名称：：治疗用核苷的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的2′，3′-二脱氧-3′-氟嘌呤核苷化合物，及其盐，酯和具有生理功能的衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物制剂以及它们在治疗上的应用，尤其用于治疗或预防传染性病毒。在抗病毒化学治疗领域，少数药物显示出有效的杀死病毒本身活性，且由于进攻病毒的困难性，而留下未感染宿主细胞不受损伤。已经确认在病毒从一种变到另一种类的生命周期过程中，某些阶段由病毒本身确定。这些阶段可以证明它们在完全不同于任何相应宿主细胞功能的地方易受攻击。然而，由于病毒和宿主功能之间的极大相似性，有效治疗已证明很难区分它们。一类在世界范围内具有重大影响的病毒病原体为肝炎病毒，特别是乙型肝炎病毒(HBV)。HBV通常见于亚洲国家，并在非洲近撒哈拉地带流行。该病毒与初期肝细胞癌病因有关，并被认为能引起80%全世界肝癌。在美国，每年有超过一万人因HBV疾病而住院治疗，平均有250人死于突发性疾病。估计美国目前有五十万至一百万传染性病原携带者。超过25%病原携带者发展成慢性活动性肝炎，且通常转变为肝硬变。据估计每年美国约有5000人死于与HBV有关的肝硬变，1000人死于与HBV有关的肝癌。既使全球内使用HBV疫苗，仍需要有效的抗HBV化合物。大量顽固的被感染病原携带者(估计全世界有220百万)将不会通过接种而能被治疗，并仍有极大危险被HBV诱导成肝病。这些病原携带者是维持疾病发生的易感个体的传染源，特别在地方病地区，或高危险群，如药物滥用者和同性恋者。因而，仍极大需要有效的抗病毒剂，用于控制慢性传染和降低向肝细胞癌的进展。被HBV传染的临床效应的范围包括头痛，发热，不适，噁心，呕吐，厌食和腹痛。该病毒的复制通常由免疫应答控制，且复原过程在人体中持续数周或数月，但传染可能更严重，可导致如上所述的长期慢性肝病。HBV是感染人体的含有DNA的小病毒。为与已知的hepadnaviruses密切相关病毒的种类的一员，各种病毒有选择地传染哺乳纲或鸟宿主，如土拨鼠和鸭子。“FieldsVirology”(Volume2，Ed.，Fields等(1990)RavenPress，NewYork)的76和77章已详尽描述了传染性肝炎，尤其是传染性HBV的病原学。下述的式(Ⅰ)化合物已落在欧洲专利说明书No.031728所公开的化合物的范围内，但没有具体公开式(Ⅰ)化合物或它们在医疗上的使用。令人吃惊和意外的是，我们现在发现下述的式(Ⅰ)化合物适于治疗或预防肝炎病毒性传染，尤其是HBV。本发明首先提供了式(Ⅰ)化合物其中R′代表正丙氧基，环丁氧基，环丙氨基，哌啶子基，或吡咯烷基;或式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物，或任何它们的溶剂化物。式(Ⅰ)化合物可按下述方法命名(1).2-氨基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-6-正丙氧基-9H-嘌呤;(2).2-氨基-6-环丁氧基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤;(3).2-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤;(4).2-氨基-6-(1-哌啶子基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤;和(5).2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤。特别优选的式(Ⅰ)化合物为2-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤和2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤。这些化合物尤其用于抗动物的HBV感染，所述动物包括人，土拨鼠和鸭。这里所用的术语“Piperidino”和Pyrrolidino各指在1位上被取代的哌啶基和吡咯烷基。上述式(Ⅰ)化合物和其具有生理功能的衍生物以下统称为本发明化合物本发明还提供了用于治疗的本发明化合物更确切地讲是用作抗病毒剂的本发明化合物，例如，用于治疗或预防传染性肝炎，如传染性HBV。本发明进一步包括a).一种治疗或防止被传染的动物，例如哺乳动物包括人的病毒性传染的症状或效应的方法，包括用治疗有效量的本发明化合物处理所述动物。按照本发明该方面的具体内容，传染性病毒为传染性HBV。b).一种预防动物，例如哺乳动物包括人的病毒性传染，特别是HBV传染的方法，包括用治疗有效量的本发明化合物处理所述动物。c).利用本发明化合物制备用于治疗或预防病毒性传染，尤其是HBV传染的药剂。此处所用的述语“具有生理功能的衍生物”是指式(Ⅰ)化合物的任何生理上可接受的盐，酯，或这些酯的盐，或是给受体给用后能够提供(直接或间接)这样一个化合物的化合物，或其抗病毒活性的代谢物或残余物。例如，在本发明范围内，将5′-位上的OH基通过潜在的可水解基团如酰基或烷基取代H。优选的包括在本发明具有重量功能的衍生物范围内的式(Ⅰ)化合物的酯包括羧酸酯，其中酯基的羰基部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如，甲基，正丙基，叔丁基，或正丁基)，环烷基，烷氧基烷基(例如，甲氧甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如，苯甲氧基)，芳基(例如苯基，可被例如卤素，C1-4烷基，或C1-4烷氧基任意取代)或氨基);磺酸酯，如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基);氨基酸酯(例如，L-缬氨酰或L-异亮氨酰);以及单-，二-，或三-磷酸酯。这些酯中，除非另有说明，所述的烷基部分最好含1至18个碳原子，优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子。这些酯中所述的任何环烷基部分最好含3至6个碳原子。这些酯中的任何芳基部分最好包括被任意取代的苯基。任何上述化合物的任何说明也包括对其生理上可接受的盐的说明。式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐和其生理上可接受的衍生物的实例包括由合适的碱衍生出的盐，如碱金属(例如钠)，碱土金属(例如镁)，铵和NX+4(其中X代表C1-4烷基)的盐。氢原子或氨基的生理上可接受的盐包括有机羧酸盐，如乙酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，羟乙磺酸盐和琥珀盐;有机磺酸盐如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐以及无机酸盐如氢氯酸盐，硫酸盐，磷酸盐和氨基磺酸盐。具有羟基的化合物的生理上可接受的盐由所述化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+，NH+4和NX+4(其中X代表C1-4烷基)化合而形成。对于治疗应用，式(Ⅰ)化合物的盐应是生理上可接受的，即它们是由生理上可接受的酸或碱衍生得到的盐。但是，非生理上可接受的酸或碱的盐也可找到用途，例如，用于制备或纯化生理上可接受的化合物。所有盐(不管是否从生理上可接受的酸或碱衍生得到)均包括在本发明范围内。本发明化合物可以单独或与其它治疗剂结合用于治疗上述感染或症状。本发明的结合治疗包括给用至少一种式(Ⅰ)化合物或其生理功能衍生物和至少一种其它药学活性成份。活性成分或药理活性剂可以共同或分别服用，并且当分别服用时，可以同时给用或以任何次序有序给用。给用的活性成分和药理活性剂的量和相关时间的选择将按照达到所期望结合治疗效果来选择。优选的结合治疗包括给用一种式(Ⅰ)化合物或其具有生理功能的衍生物和一种下述活性剂。这类对治疗HBV传染有效的进一步治疗疗剂包括Carbovir，Oxathiolan核苷类似物如顺式-1-(2-羟甲基)-1，3-氧硫杂环己烷-5-基)-胞嘧啶(Cis-1-(2-hydroxymethyl)-1，3-Oxathiolan-5-yl)-Cytosin)或顺式-1-(2-羟甲基)-1，3-氧硫杂环己烷-5-基)-5-氟胞嘧啶，2′，3′-二脱氧-5-乙炔基-3′-氟尿苷，5-氯-2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷，1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙炔基尿嘧啶，无环岛苷和干扰素，如α-干扰素。较优选的结合治疗包括共同给用一种上述药剂和一种这里特别命名的式(Ⅰ)化合物。本发明还进一步提供了本发明化合物(这里也称作活性成分)的药物制剂，制剂通过适合所治疗临床病症的任何适宜途径给用于需治疗的哺乳动物包括人(“受体”)，适宜途径包括口服，直肠给药，鼻给药，表面给药(包括颊，舌下和皮肤给药)，阴道给药和非肠道给药(包括皮下，肌内，静脉内和真皮内给药)。不难知道，优选的途径随下述条件而改变受者的体重，年龄和性别，感染的性质和所选择的活性成分。治疗病毒性传染，包括HBV传染所需的本发明化合物的量依赖于一系列因素，包括所治疗病症的严重程度和受者的身体检查，且最终由护理医生的处理决定。通常，对病毒性传染，如HBV的治疗的适宜剂量的范围为受者每天每千克体重0.5至120mg，优选范围为每天每千克体重1至90mg，最优选范围为每天每千克体重2至60mg。最佳剂量为每天每千克体重约10mg。除非另有说明，所有活性成分的重量按式(Ⅰ)化合物母体计算。对于式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐，酯或其它具有生理功能的衍生物或任何其溶剂化物，数量按比例增加。所需剂量最好分两次，三次，四次，五次，六次给药，或在一天内合适的时间间隔下多次小剂量给药。这些小剂量可以以单位剂量形式给用，例如，每单位剂量形式含1至1500mg，优选为5至1000mg，最优选为10至700mg活性成分。或者，根据受者病症的需要，剂量可通过连续输注方式给用。理论上，活性成分应当被给用活性化合物峰血浆浓度约0.25至约100μm，优选为约0.5至70μm，最优选为1至约50μm。可通过例如静脉内注射任意溶解在盐水中的1.0至5%W/V活性成分溶液，或口服，例如，含约0.5至约100mg/Kg活性成分的片剂，胶囊或糖浆的方式来完成。通过连续输注提供约0.01至约5.0mg/Kg/hour或间隔输注含有约0.4至约15mg/Kg活性成分的方式维持理想血液水平。虽然活性成分可单独给药，但最好以药剂形式提供。本发明制剂包括至少一种上述的活性成分，和其一种或多种可接受的载体以及任意一种或多种其它治疗剂。各种载体必须是“可接受的”，也就是能与制剂的其它成分相容且对患者没有伤害。本发明的制剂，包括那些适合任何前述途径给药，并可方便地以单位剂量形式提供，以及可按药学领域已知的任何方法制备的制剂。这些制备方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，制剂的制备通过将活性成分与液体载体或细碎固体载体或两者增均匀紧密结合，然后，如果需要，将产品成形。适于口服给药的本发明制剂可以分散单位提供，如各单位含有预置量活性成分的胶囊，扁囊剂或片剂;以粉末或颗粒形式提供;以溶液或处在含水或非水液体中的悬浮液形式提供;或以水包油型液态乳状液或油包水型液态乳状液形式提供。活性成分也可以团状，药糖剂，或糊剂或包含在脂质体内的形式提供。通过将任意的一种或多种辅助成分一同压制或模压来制备片剂。机压片剂的制备是利用合适的机器压制自由流动形式的活性化合物如粉末或颗粒，并任意地与粘合剂(例如，聚烯吡酮，明胶，羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠，交联聚烯吡酮，交联羧甲基纤维素钠)，或表面活性剂或分散剂混合。模印片剂可通过利用合适的机器模压被惰性液态稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。片剂可任意地被涂层或模面伤痕，并可被制剂成能够缓慢或受控释放其中活性成分的形式，可利用如羟丙基甲基纤维素改变比例，而得到理想的释放分布图，或当加入液体时，为可溶的或起泡的。片剂可任意披有肠衣，从而提供在肠部位而不是在胃内释放。适于口服的制剂也可包括缓冲剂以便中和胃酸。这些缓冲剂可选自大量的有机或无机物，如弱酸或与它们的共轭盐混合的碱。胶囊可通过利用合适的灌注机器灌注蔬松或压缩粉末，并任意含有一种或多种添加剂。适宜的添加剂包括粘合剂如聚烯吡酮;明胶，润滑剂，惰性稀释剂和如片剂中所述的崩解剂。胶囊也可被制剂或含有小丸粒或分散的小单位形式，以便能提供缓慢或受控释放活性成分。其制备可通过挤压和团压湿的药物和挤压辅助物(如微晶纤维素)和稀释剂如乳糖的混合物来完成。这样产生的球状体用半透膜(如乙基纤维素，EudragitWE30D)涂层，产生持续释放特性。适合食用的泡沫或起泡制剂理想地应包括50-70%食用油，尤其是植物油，包括玉米油，花生油，葵花油，橄榄油和豆油，2-10%一种或多种表面活性剂，尤其是卵磷脂，多元醇，多羟基聚合酯包括脂肪酸甘油酯，聚甘油脂脂肪酸酯(如四油酸+甘油酯)，或脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如脱水山梨糖-硬酸酯);1-4%适于摄取的推进剂，主要是压缩气体推进剂，特征是氮气，一氧化二氮或二氧化碳，或气态烃，特别是丙烷，丁烷或异丁烷;0.5-30%一种或多种颗粒直径在10-50微米范围内的粘度调节剂，特别是粉状蔗糖或胶态二氧化硅，以及可选择含有0.5-10%一种或多种合适的非毒性着色剂，调味剂或增甜剂。活性成分最好在这种制剂中以10-46%，最好30%浓度存在。如上所述的适合食且的泡沫或起泡制剂可按常规方法制备，例如通过混合食用油，表面活性剂和任何其它可溶性成分，加入粘度调节剂，并磨碾混合物，形成均匀分散体悬浮液。活性成分混合到磨碎的混合物内，至完全分散。最后，当所述混合物调节到适宜的分散器内后将计量量的推进剂掺和到混合物内。本发明用于表面给用的药剂可制剂成软膏，乳膏，混悬液，洗剂，粉剂，溶液，糊剂，凝胶，喷雾剂，气雾剂或油剂。或者，制剂可包含敷料如浸透活性成份的绷带或橡皮膏以及可选择含有一种或多种赋形剂或稀释剂。适于经皮给药的组合物可以适于长时间保持与受者阴睾紧密接触的分散片(discretePatches)形式被提供。这些片适合含有1)在任何缓冲水溶液里2)溶于胶粘剂中或3)分散在聚合物中的活性化合物。活性化合物的适宜浓度为约1%至20%，优选为约3%至15%。作为一种特定的可能性，通过按PharmaceuticalResearch，3(6)，318(1986)中所概述的离子电渗疗法，使活性化合物从片中脱离出来。对于眼睛或其它外部器官如嘴和皮肤的感染，最好使用表面软膏或乳膏制剂，其中含有例入0.075至20%W/W，优选为0.2至15%W/W，最优选为0.5至10%W/W量的活性成份。当配制软膏时，活性成分可以与石蜡族或水混溶的乳状碱一同使用。或者，活性成分与水包油型乳膏基或油包水型油基一同配制成乳膏。如果需要，乳膏基的水相可包括，例如，至少40-45%W/W多元醇，即含有两个或多个羟基的醇如丙二醇，丁烷-1，3-二醇，甘露糖醇，山梨糖醇，丙三醇和聚乙二醇及其它们的混合物。表面剂可包括能够增强吸收或促进活性成分渗透到皮肤内或其它起作用部位的化合物。这类皮肤渗透促进剂实例包括二甲亚砜和有关类似物。本发明乳剂的油相可包括少量乳化剂(或者称为Emulgents)，但最好包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油二者一起在内的混合物。作为优选，亲水乳剂同时包括作为稳定剂的亲油乳剂。最好同时包括油和脂肪。乳剂和或没有稳定剂一同形成所谓的乳化蜡，该蜡和油和/或脂肪一同形成所谓的乳化软膏基，从而形成了软膏制剂中的油相。适合本发明制剂使用的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60，司盘80，十八醇十六醇混合物，十四醇，甘油单硬酸酯和十二烷基硫酸钠。由于活性化合物在大量可能用于药物乳剂制剂的油中的溶解度比较低，故适于制剂的油或脂肪的选择依据要求得到的美容效果。乳膏应优选为非油脂，无污染和可洗产品，并应具有适宜的稠粘度，避免从管或其他容器中泄露出来。可使用直链或支链，一元或二元烷基酯如二异己二酸酯，异鲸蜡醇硬脂酸酯，椰子脂肪酸的丙二醇酯，十四(烷)酸异丙酯，油酸癸酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，2-乙基己基棕榈酸酯或支链酯混合物即CrodamolCAP，后三种酯为优选酯。这些酯可以单独使用或依据所需要的性质结合使用。另一方面，也可使用高溶点脂类如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿油油。适于眼睛局部给药的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分是溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是含水溶剂。在这种制剂中，活性成分的浓度优选为0.5至20%，较优选为0.5至10%，特别为约1.5%W/W。适于口腔局部给药的制剂包括活性成分分散在调味物质中，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的锭剂，活性成分包含在隋性物质如明胶，或蔗糖和阿拉伯胶之内的软锭剂，以及活性成分包含在合适的液态载体之内的口腔洗液。直肠给药制剂可以栓剂形式提供，并且有包含如可可油或高级脂肪醇(如硬蜡，EuropeanPharmacopoeia)或甘油三酯和饱和脂肪酸(如Witepsol)的合适基剂(Suitablebase)适于鼻腔给药其中载体为固体的制剂包括颗粒尺寸为例如20至500微米范围的粗粉，粗粉按鼻吸药使用的方式给用，即从安装在靠近鼻子的粉未容器内迅速吸入到鼻通道内。适于鼻喷雾剂或鼻滴剂方式给药其中载体为流体的制剂包括活性成分的水或油溶液。适于阴道给药的制剂也可以是阴道栓剂，塞子，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫剂或喷雾剂，其中除活性成分外还包括本专业已知的合适载体。适于非肠道给药的制剂包括含水和非水无菌注射液，其中可以含有抗氧化剂，缓冲剂，制菌剂和能向预定受者的血液提供给份等张性的溶质，以及含水和非水无菌悬液，其中可包含悬浮剂和增稠剂。制剂可以单位剂量或多剂量容器例如安瓿和管形瓶的形式提供，并可在冻干(冷冻干燥)条件下保存，使用之前，仅需直接加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以前述的无菌粉剂，粒剂和片剂制得。优选的单位剂量制剂含有日剂量或分剂量(如前所述)，或其适量部分活性成分应当理解，除了前面特定提到的成分之外，本发明制剂还可包括所述制剂类型本专业惯用的治疗剂，例如，对于口服给药的制剂还可包括调味剂。本发明进一步包括制备式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物或任何其溶剂化物的方法，包括下述任一种(A)将式(Ⅱ)的嘌呤碱其中R′定义如上，或为其官能等同物，与式(Ⅲ)化合物反应生成式(Ⅰ)化合物;其中R4代表氢或羟基保护基，A代表磷酸酯基团或其盐或除(Ⅱ)之外的嘌呤或嘧啶部分，或代表离去基团;或(B)使式(Ⅳ)化合物其中R′的定义同上，Z代表氟原子的前体基团，与试剂和/或在能使赤式构型中前体基团Z转换成氟原子的条件下反应;以及然后，或与此同时，进行下述一步或多步任意转化(ⅰ)除去任何剩余的保护基;(ⅱ)当式(Ⅰ)化合物生成后，将其转换为式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物;或(ⅲ)当式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物或任何其溶剂化物生成后，将该衍生物转换成式(Ⅰ)化合物，或转换成式(Ⅰ)化合物的不同衍生物。在上述的本发明方法中，式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的原料化合物，以及上述试剂和条件可选用核苷合成化学专业已知的相应技术。这类转化方法的实例见下指导性叙说，并且应当知道，根据所期望的式(Ⅰ)化合物来改进常规方法。尤其当所述转换有可能另外导致不稳定基团的不希望有的反应时，则这种基团应当用常规方法保护，随后在转换完成之后除去保护基。按照进行方法A所用的条件，式(Ⅱ)嘌呤碱和式(Ⅲ)化合物可以使用或不必使用已知保护基保护，这些保护基如酰基，例如，链烷酰基(例如乙酰基)，取代的链烷酰基，如烷氧基链烷酰基，芳酰基(如苯甲酰基)，醚基，例如，三烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基或其它基团，如芳烷基(例如苄基)或磷酸酯基。这类基团可利用酸或碱水解，氢解，或酶催化方式除去。酰基一般用碱水解方式除去，甲硅烷基用酸水解或氟离子除去。芳烷基如苄基最好用催化氢解方式除去。通常有两种方法用于进行方法A，即酶催化和化学方法。方法(A)可通过例如使适宜的式(Ⅱ)嘌呤碱，其中R′的定义如上，或代表任何其官能等同物，例如盐或被护衍生物(见上)，与式(Ⅲ)化合物的反应在酶催化下进行来完成，其中R4代表氢或羟基保护基(见上)，A代表嘌呤或嘧啶部分(除(Ⅱ)之外)，磷酸酯基或其盐。当A代表嘌呤或嘧啶衍生物时(除(Ⅱ)之外)，反应可以在下述酶存在下进行;(ⅰ)磷酸化酶，如嘌呤核苷磷酸化酶和胸苷磷酸化酶以及处于有机磷酸酯或其盐内的磷酸化酶，或(ⅱ)转移酶，例如，N-脱氧核糖基转移酶。为了得到本发明化合物，当使用该方法时，式(Ⅲ)化合物应当为β-构型。按照Krenitsky等，Biochemistry，20，3615-，1981和US4，381，344中所述方法，制备嘌呤核苷磷酸化酶和胸苷磷酸化酶。N-脱氧核糖基转移酶可按照常规生化技术从下述菌株中分离得到(Ⅰ)大肠埃希氏菌株SS6030/14，它表示乳杆菌酶，从AmericanTypeCultureCollection(ATCC)Rockville得到，MD20852-1776，1990年7月18日，登录号ATCC68367，或(ⅱ)大肠埃希氏菌株SS70-8/15，表示乳杆菌酶，从ATCC得到，1992年6月17日，登录号ATCC69016。当A代表磷酸酯基或其盐时，反应可在单一磷酸化酶，台嘌呤核苷磷酸化酶存在下进行。为得到本发明化合物，当使用本方法时，式(Ⅲ)化合物应为α-构形。酶催化方法中可以使用保护基团，但实际操作中已发现没有必要，并且在某些情况下，实际上对总产率不利。方法(A)可通过例如使定义如上的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应，其中R4代表氢或羟基保护基，以及A代表适当的离去基团，象卤原子，如氯;酰氧基，如乙酰氧基或烷氧基，如甲氧基，在催化剂存在下，如氯化锡(Ⅳ)或三甲基三氟甲磺酸盐，于合适的溶剂如乙腈中化学催化进行而完成。与酶催化方法比较，已发现在化学催化方法中(a)式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物最好被保护(参看上文)，以及(b)所形成的式(Ⅰ)化合物为α-和β-正位差向异构体的混合物。本发明的β-正位差向异构体可通过专业技术人员已知的方法或化学文献中易得到的方法，如硅胶柱色谱或HPLC方法分离正位差向异构体得到。其中R1的定义如上，或代表任何其官能等同物的式(Ⅱ)化合物可从市场得到，例如从AldrichChemicalCompany买得，或按专业人员已知的方法或化学文献中易得到的方法制备，例如，使用与下述文献中所述的相同或类似方法Robins等，J.Amer，Chem.Soc.，1957，79，490-494以及Montgomery和Temple，J.Amer.Chem.Soc.，1961，83，630-635。例如，适宜的嘌呤碱可由其中6-取代基为适当的离去基团，如氯的相应嘌呤通过亲核置换所述基团来制备。因而其中6-取代基为丙氧基式环丁氧基的嘌呤可通过在碱如氢化钠存在下，用相应的丙醇或环丁醇处理相应的6-氯嘌呤制备，以及其中6-取代基为环丙氨基，哌啶子基，或吡咯烷基的嘌呤可通过在合适溶剂中，用适当的胺，即各自为环丙胺，哌啶，或吡咯烷处理相应的6-氯嘌呤来制备。2-氨基-6-氯嘌呤前体可从市场上得到(AldrichChemicalCo)，或按专业人员已知的方法或化学文献中易得到的方法制备。其中A代表嘧啶或嘌呤部分的式(Ⅲ)化合物很容易按专业人员已知的方法或化学文献中易得到的方法制备。例如，2′3′-二脱氧-3′-氟尿苷可从市场上得到或按A.Kowollick等在J.Prakt.Chem.，1973，315(5)，895中所述方法制备，3′-脱氧-3′-氟胸苷可按Etzold等在Tetrahedron，1971，27，2463-2472中所述方法制备，以及2′，3′-二脱氧-3′-氟鸟嘌呤可按Herdewijn等在J.Med.Chem.，1988，31，2040-2048中所述方法制备。其中A代表磷酸酯基的式(Ⅲ)化合物可按类似于化学文献中所述的方法化学催化制备，或由其中A代表嘧啶或嘌呤部分的式(Ⅲ)化合物为原料，用磷酸化酶如胸苷磷酸化酶处理来制备。其中R4的定义如前，且A代表离去基团如甲氧基的式(Ⅲ)化合物可从市场上得到，或按AsahiGlass在日本专利申请号JP0129390中所述方法制备。至于方法(B)，可通过例如用适当的氟化剂处理其中Z代表离去基团的式(Ⅳ)化合物来完成，其中所述的氟化剂如二乙氨基三氟化硫，氟化钾，氢氟化钾，或四正丁基氟化铵，所述的离去基团如羟基或有机磺酰氧基，象甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。式(Ⅳ)化合物可按专业人员已知的方法或化学文献中易得到的方法制备，例如，使用Herdewijn等在J.Med-Chem.，1988，31，2040-2048中所述方法。本发明的酯可按本专业已知方法制备，例如，用适当的酯化剂处理式(Ⅰ)化合物母体，如用适当的酰基卤象氯化物或酸酐处理。式(Ⅰ)化合物可按已知方法与适当的烷基化剂反应转化成相应的式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的醚。式(Ⅰ)化合物，包括其酯，可按已知方法如用适当的碱处理而转化成生理上可接受的盐。式(Ⅰ)化合物的酯或盐也可通过如水解的方式转化成母体化合物。下述实施例仅用于说明本发明，而决不能认为限制本发明范围。实施例所用的述语‘活性成分’表示式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物，或任何其溶剂化物。实施例12-氨基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓呋喃戊糖基)-6-正丙氧基-9H-嘌呤利用丙醇(AldrichChemicalCompany)在氢化钠存在下置换2-氨基-6-氯嘌呤(AldrichChemicalCompany)中氯原子制备2-氨基-6-正丙氧基-9H-嘌呤。将2-氨基-6-正丙氧基-9H-嘌呤(0.50g，2.6mmoles)溶于二甲基甲酰胺(5ml，DMF)和二甲亚砜中(5ml，DMSO)。加入3′-脱氧-3′-氟胸苷(0.76g，3.1mmoles)和30ml含有0.04%叠氮化钾的10mM磷酸钾缓冲液(pH6.8)。向反应混合物内加入吸附在5ml二乙氨基乙基纤维素树脂上的纯化嘌呤核苷磷酸化酶(7，500I.U.)和胸苷磷酸化酶(3750I.U.)，并将悬浮液在37℃搅拌。24天后，过滤反应，滤液施加于一连串多级柱内。第一根柱装有AG1-X2(OH-型，2.5×10cm)，而第二根柱装有AmberliteXAD-2树脂。样品加入后，柱用水(500ml)洗涤，产物用甲醇洗脱。然后将含有产物的部分经硅胶柱(4.8×20cm)快速色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷;甲醇(95∶5)。真空蒸发溶剂，冷冻干燥，得到0.46g2-氨基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓呋喃戊糖基)-6-丙氧基-9H-嘌呤(50%);mp128℃;TLCRf0.85(硅胶，MeCN;15NNH4OH∶H2O/85∶5∶10);[α]D-37.2(C＝0.5，DMF);UVλmax(∈×10-3)在pH7时;280(9.9)和247.5(10.3);在pH13时;279.5(10.6)和247.5(10.6);1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ8.07(s，1H，H8)，6.41(b，2H，NH2)，6.23(dd，1H，H1′，J＝9.1Hz，J＝5.7Hz)，5.37(dd，1H，H3，J＝53.8Hz，J＝4.2Hz)，5.19(t，1H，OH5′，J＝5.6Hz)，4.34(t，2H，J＝6.8Hz，OCH2CH2CH3)，4.16(dt，1H，H，J＝27.0Hz，J＝4.9Hz)，3.56(m，2H，H5，和H5″)，2.94和2.68(2m，总计2H，H2，和H2″)，1.73(m，2H，OCH2CH2CH3)，和0.95(t，3H，J＝7.4Hz，OCH2CH2CH3);MS(Ci)312(M+1)，293(M-F)，194(MH2-C5H8FO2)。分析(C13H18FN5O3.0.16H2O)的C，H，F，N;计算值;C，49.70;H，5.88;F，6.05;N，22.29实测值;C，49.58;H，5.90;F6.30;N22.04。实施例22-氨基-6-环丁氧基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤利用环丁醇(AldrichChemicalCompany)在氢化钠存在下置换2-氨基-6-氯嘌呤(AldrichChemicalCompany)中氯原子制备2-氨基-6-环丁氧基-9H-嘌呤。将2-氨基-6-环丁氧基-9H-嘌呤(0.50g，2.4mmoles)和2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷(0.67g，2.9mmoles)悬浮在含有0.04%叠氮化钾的磷酸钾缓冲液(50ml，10mM，pH7.0)。向反应混合物内加入固定在二乙氨基乙基纤维素树脂上的嘌呤核苷磷酸化酶(1120.I.U.)和胸苷磷酸化酶(10，000I.U.)，并将悬浮液于45℃下搅拌。8天后，向反应物中加入甲醇(150ml)。反应物施加到载有AG1-X2(OH-型，2.5×10cm)的柱内，用甲醇洗脱。汇集含有产物的部分，浓缩，并经快速硅胶(2.5×20cm)色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮(92∶8)。除去溶剂并冷冻干燥，得到0.57g2-氨基-6-环丁氧基-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤(70%)mP139-140℃;TLCRf0.75(硅胶，MeCN15NNH4OH∶H2O/85∶5∶10);[α]20D-17.2℃(C＝0.5，DMF);UVλmax(∈×10-3)在pH7时;281(9.5)和247(9.4);在pH13时，281.5(9.9)和247(9.5);1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H，H8)，6.40(s，2H，NH2)，6.22(dd，1H，H1′，J＝9.4Hz，J＝5.5Hz)，5.38(dd，1H，H3′，J＝53.6Hz，J＝4.0Hz)，5.26-5.30(m，1H，OCH)，5.19(t，1H，OH5′，J＝5.6Hz)，4.16(dt，1H，H4′，J＝26.8Hz，J＝4.8Hz)，3.55(t，2H，H5，和H5″，J＝5.3Hz)，2.78-2.96和2.52-2.64(m，2H，H2′，和2″)和2.36-2.45，2.05-2.16，1.74-1.83，和1.55-1.67(4m，6H，环丁基质子);MS(ci)324(M+1)，304(M-F)，206(MH2-C5H8FO2).元素分析C14H18FN5O3.0.65H2O计算值C，50.19;H，5.81;F，5.67;N，20.90实测值C，50.27;H，5.74;F，5.62;N，20.77实施例32-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤利用环丙胺(AldrichChemicalCompany)置换2-氨基-6-氯嘌呤(AldrichChemicalCompany)中的氯原子制备2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤。将2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤(0.50g;2.7mmoles)溶于DMF(5ml)和DMSO(5ml)中，加入3′-脱氧-3′-氟胸苷(0.81g，3.3mmoles)和含有0.04%叠氮化钾的磷酸钾缓冲液(10mM，30ml，pH6.8)。向反应物中加入固定在二乙氨基乙基纤维素树脂上的嘌呤核苷磷酸化酶(7500I.U.)和胸苷磷酸化酶(37.50I.U.)，并将悬浮液在37℃下搅拌。23天后，将反应过滤，滤液施加到一连串多级柱内。第一根柱内载有AG1-X2(OH-型，2.5×10cm)，而第二根柱内载有AmberliteXAD-2树脂(2.5×20cm)。样品加入后，柱用水(700ml)洗涤，产物用甲醇洗脱。然后含有产物的部分经硅胶柱(4.8×24cm)快速色谱纯化，洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)。产物进一步经硅胶柱(2.5×40cm)快速色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(9∶1)。真空蒸发溶剂并冷冻干燥，得到0.30g2-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤(33%);mp75℃;TLCRf0.66(硅胶，MeCN15NNH4OH∶H2O/85∶5∶10);[α]D-26.4(C＝0.5，DMF);UVλmax(∈×10-3)在pH7时;283(13.7)和261(9.2);在pH13时，283(13.8)和261(9.3);1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H，H8)，7.44(d，1H，NH，J＝3.8Hz)，6.22(dd，1H，H1′，J＝9.4Hz，J＝5.6Hz)，5.85(b，2H，NH2)，5.52(t，1H，OH5′，J＝5.9Hz)，5.40(dd，1H，H3′，J＝54.1Hz，J＝4.4Hz)，4.19(dt，1H，H4，J＝27.5Hz，J＝4.3Hz)，3.60(表观三重峰，2H，H5′和H5n，J＝5.1Hz)，2.97，2.81，和2.58(3m，总共3H，H2′，H2″，和-CH2CH2CH)，和0.66和0.58(2m，4H，CH2CH2CH);MS(ci)309(M+1)，289(M-F)，191(MH2-C5H8F-O2).分析(C13H17FN6O2.0.6H2O.0.3C2H6O)的C，H，F，N计算值C，49.06;H，6.05;F，5.71;N25.24实测值C，49.06;H，5.84;F，5.97;N25.00实施例42-氨基-6-(1-哌啶子基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤利用哌啶(AldrichChemicalCompany)置换2-氨基-6-氯嘌呤(AldrichChemicalCompany)中的氯原子制备2-氨基-6-(1-哌啶子基)-9H-嘌呤。将2-氨基-6-(1-哌啶子基)-9H-嘌呤(0.60g，2.7mmoles)和2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷(0.50g，2.2mmoles)悬浮在含有0.04%叠氮化钾的磷酸钾缓冲液(50ml，10mM，pH7.0)。向反应物中加入固定在二乙氨基乙基纤维素上的嘌呤核苷磷酸化酶(1120I.U.)和胸苷磷酸化酶(10，000I.U.)(Krenitsky，etal.，Biochemistry，20，3615，1981和US专利4，381，344)，并在45℃搅拌悬浮液。3天后，向反应物中加入甲醇(100ml)。反应物施加到载有AG1-X2(OH-型，2.5×10cm)柱内，并用MeOH洗脱。收集含有产物部分，浓缩，并经硅胶(2.5×20cm)快速色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶丙酮(9∶1)。除去溶剂并冷冻干燥，得到0.41g2-氨基-6-(1-哌啶子基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤(55%)mp101-104℃;20D-15.6(C＝0.50，DMF);UVλmax(∈×10-3)在pH7时;287(17.6);在pH13时，287(17.6);1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H，H8)，6.26(dd，1H，H1′，J＝9.4Hz，J＝5.6Hz)，5.86(b，2H，NH2)，5.50(t，1H，OH5′，J＝6.0Hz)，5.40(m，1H，H3′)，4.25和4.14(2m，5H，H4′，CH2-N-CH2)，3.60(t，2H，H5′和H5″，J＝4.9Hz)，2.89和2.60(2m，2H，H2′和H2″)，1.67和1.55(2m，6H，(CH2)3);MS(ci)337(M+1)，317(M-F)，219(MH2-C5H8FO2).元素分析C15H21FN6O2.0.35H2O计算值C，52.58;H，6.38;F，5.54;N，24.52实测值C，52.78;H，6.50;F，5.42;N，24.38实施例52-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤利用吡咯烷(AldrichChemicalCompany)置换2-氨基-6-氯嘌呤(AldrichChemicalCompany)中氯原子制备2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9H-嘌呤。将2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9H-嘌呤(0.59g，2.8mmoles)和2′，3′-二脱氧-3′-氟尿苷(0.50g，2.2mmoles)悬浮在含有0.04%叠氮化钾的磷酸钾缓冲液中(50ml，10mM，pH7.0)。向反应物中加入固定在二乙氨基乙基纤维素上的嘌呤核苷磷酸化酶(1120I.U.)和胸苷磷酸化酶(10，000I.U.)(Krenitsky，etal.，Biochemistry，20，3615，1981和US专利4，381，344)，并在45℃搅拌悬浮液。3天后，向反应物中加入甲醇(10ml)。反应物施中到载有AG1-X2(OH-型，2.5×10cm)的柱内，并用MeOH洗脱。收集含有产物部分，浓缩，并经硅胶(2.5×20cm)快速色谱纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(97∶3)。除去溶剂并冷冻干燥，得到(0.491g2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤(68%)mp101-104℃;20D-15.2(C＝0.5，DMF);UVλmax(∈×10-3)在pH7时;283(16.0);和267(11.4)(sh);在pH13时，284(16.0);和266(11.2)(sh);1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H，H8)，6.26(dd，1H，H1′，J＝9.4Hz，J＝5.6Hz)，5.82(b，2H，NH2)，5.53(t，1H，OH5′，J＝5.6Hz)，5.42(dm，1H，H3′，J＝53.5Hz)，4.20(dm，1H，H4′，J＝27.3Hz)，3.96(b，4H，2CH2)，3.60(t，2H，H5′和H5″，J＝4.9Hz)，2.90和2.55(m，2H，H2′和H2″)，和1.91(b，4H，(CH2)2);MS(ci)323(M+1)，303(M-F)，205(MH2-C5H8FO2).元素分析C14H19FN6O2.0.35H2O计算值C，51.17;H，6.04;F，5.78;N，25.57实测值C，51.14;H，5.83;F，5.58;N，25.36实施例6片剂制剂下述制剂A，B，和C通过将各成分与聚烯吡酮溶液湿法成粒，随后加入硬脂酸镁，压片而得。制剂Amg/每片mg/每片(a)活性成分250250(b)乳糖B.P.21026(c)聚烯吡酮B.P.159(d)羟基乙酸淀粉钠2012(e)硬脂酸镁53500300制剂Bmg/每片mg/每片(a)活性成分250250(b)乳糖150-(c)微晶纤维素pH1016026(d)聚烯吡酮B.P.159(e)羟基乙酸淀粉钠2012(f)硬脂酸镁53500300制剂Cmg/每片活性成分100乳糖200淀粉50聚烯吡酮5硬脂酸镁4359下述制剂D和E通过直接压制混合成分而得。制剂E中所用的乳糖为直接压缩式(DairyCrest-“Zeparox”)。制剂Dmg/每片活性成分250预胶化淀粉NF15150400制剂Emg/每片活性成分250乳糖150微晶纤维素100500制剂F(缓释剂)本制剂通过将成分(以下)与聚烯吡酮溶液湿法成粒，随后加入硬脂酸镁，压片而得。mg/每片(a)活性成分500(b)羟丙基甲基纤维素112(MethocelK4MPremium)(c)乳糖B.P.53(d)聚烯吡酮B.P.28(e)硬脂酸镁7700药物在约6-8小时范围内开始释放，且12小时后完全释放。实施例7胶囊制剂制剂A胶囊制剂通过混合上述实施例2中制剂D的各成分，并将混合物填充入两节硬明胶胶囊内而得。制剂B(在下)可按类似方法制备。制剂Bmg/胶囊(a)活性成分250(b)乳糖B.P.143(c)羟基乙酸淀粉钠25(d)硬脂酸镁2420制剂Cmg/胶囊(a)活性成分250(b)Macrogol4000B.P.350600制剂Dmg/胶囊活性成分250卵磷脂100花生油100450制剂D的胶囊是通过分散活性成分在卵磷脂和花生油内，并将分散体填充入软弹性明胶胶囊内而得。制剂E(缓释胶囊)下述缓释胶囊制剂是通过利用挤压机挤压成分(a)，(b)，和(c)，随后将挤出物球化并干燥。干燥小丸然用缓释膜(d)涂层并填充入两节硬明胶胶囊而得。mg/胶囊(a)活性成分250(b)微晶纤维素125(c)乳糖B.P.125(d)乙基纤维素1351实施例8注射制剂制剂A活性成分0.200g0.1M盐酸溶液，或0.1M氢氧化钠溶液适量至pH4.0至7.0无菌水适量至10ml活性成分于35℃-45℃下溶于大部分水中，用适当浓度盐酸或氢氧化钠调节pH在4.0和7.0之间。然后每批用水补充至容积，通过无菌微孔滤膜滤到无菌的10ml琥珀色玻璃小瓶内(type1)，利用无菌密封和外部密封熔封。制剂B活性成分0.125无菌，无热原，pH为7的磷酸盐缓冲剂适量至25ml实施例9肌内注射剂活性成分0.20g苄醇0.10gGlycofurol751.45g注射用水适量至3.00ml活性成分溶于glycofurol内，然后加入苄醇并使溶解，加水至3ml。混合物通过无菌微孔滤膜过滤，密封无菌的3ml琥珀色小玻璃瓶(type1)。实施例10糖浆剂活性成分0.25g山梨醇溶液1.50g甘油2.00g苯甲酸钠0.005g调味剂，Peach17.42.31690.0125ml纯化水适量至5.00ml将活性成分溶于甘油和大部分纯化水的混合物内。然后向溶液中加入苯甲酸钠水溶液，随后加入山梨醇溶液，最后加入调味剂。加纯化水至容积，混合均匀。制剂B活性成分0.125g无菌，无热原，pH为7的磷酸盐缓冲液适量至25ml实施例11栓剂mg/栓剂活性成分(63μm)＊250HardFat，B.P.(WitepsolH15-DynamitNoBel)17702020＊所用活性成分为粉末，其中至少90%的颗粒直径为63μm或更小。将五分之一的WitepsolH15在45℃最高温度下熔化在蒸气夹套锅内。活性成分通过200μm筛选，并加到熔融碱内，利用备有纹道刻刀的Silverson混合，至形成平滑分散体为止。维持混合物于45℃，向悬浮液中加入剩余的WitepsolH15，搅拌，以确保均相混合。全部悬浮液在不断搅拌下通过250μm不锈钢网，使其冷至40℃。在38℃至40℃温度内，将2.0g混合物注入到适当的2ml塑料模型中，冷却栓剂至室温。实施例12阴道栓剂mg/阴道栓活性成分(63μm)250脱水葡萄糖(AmhydrateDextrose)380马铃薯淀粉363硬脂酸镁71000将上述各成分混合，直接挤压所形成的混合物便可制备阴道栓剂。实施例13对乙型肝炎病毒的抗病毒活性式(Ⅰ)化合物的抗乙型肝炎病毒活性按KorbaB.E.和MilmanG，AntiviralResearch，1991，Vol.15，pp217-228中所述方法测量。试验使用由Sells等人在PNAS84，1005(1987)和J.Virol.62，2836(1988)中叙述和表征的HePG2，2.2.15人体HBV生成细胞系，并已显出都有很多慢性感染肝细胞的HBV特性。这种细胞系由对黑腥腥的致病能力证明为传染性的。体外使用该细胞系，以确定本发明化合物具有抗HBV活性。为测试化合物的抗病毒活性，用化合物(50-200μm)处理单层细胞培养基9天。分别在第0，4和9天采取含有细胞外病毒体DNA(Dane颗粒)的上层消液培养基，用蛋白酶K(1mg/ml)和十二烷基硫酸钠(1%)处理，并在50℃温育一小时。DNA先用等体积苯酚然后用氯仿提取，然后用乙酸铵和丙醇沉淀。利用SchleiCher和Schuell方法(S&S，10OpticalAVe.，Keene，NH，03431，Publication700，1987)将DNA沉淀溶解并收集到硝化纤维素上，并按Southern在J.Mol.Biol.98，503(1975)中所述方法处理。采取细胞，细胞用异硫氰酸胍盐溶解后得到细胞内DNA。细胞内DNA按与处理细胞外DNA的相同方法处理。在用乙酸铵和丙醇沉淀后，将细胞内DNA沉淀溶解，用附在琼脂胶上的限制性核酸内切酶HindⅢ切割，然后按Southern所述方法处理，确定可复制的中间体数量。药物的抗病毒效果通过测量挤压在培养基中的Dane微粒数量的至少100倍减少和细胞内复制中间体的类似减少来确定。细胞外HBVDNA(pg/ml培养基)Day0Day4Day9未处理细胞75987470497373110787211095处理细胞实施例1(100μm)3510183707750751613(100μm)591305847155360.1763904(24.8μm)866375341174756655965(24.3μm)95431491308864931005010权利要求1.式(Ⅰ)化合物或其具有生理功能的衍生物其中R1代表正丙氧基，环丁氧基，环丙氨基，哌啶子基或吡咯烷基。2.根据权利要求1，化合物选自2-氨基-9-(2，3，-二脱氧-3-氟-β-D赤藓-呋喃戊糖基)-6-正丙氧基-9H-嘌呤;2-氨基-6-环丁氧基-9-(2，3，-二脱氧-3-氟-β-D赤藓呋喃戊糖基)-9H-嘌呤;2-氨基-6-(1-吡咯烷基)-9-(2，3，-二脱氧-3-氟-β-D赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤;2-氨基-6-(1-哌啶子基)-9-(2，3，-二脱氧-3-氟-β-D赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤;以及它们的具有生理功能的衍生物。3.2-氨基-6-(环丙氨基)-9-(2，3-二脱氧-3-氟-β-D-赤藓-呋喃戊糖基)-9H-嘌呤或其具有生理功能的衍生物。4.权利要求1至3中任一所述的式(Ⅰ)化合物的具有生理功能的衍生物。5.根据权利要求4，所述衍生物选自羧酸酯，磺酸酯，氨基酸酯，单一，二-或三磷酸酯和盐。6.一种药物制剂，包含权利要求1至5中任一所述的化合物，以及其药学上可接受的载体。7.权利要求6所述制剂为单位剂量形式。8.权利要求7所述制剂为片剂或胶囊形式。9.权利要求1至5中任一所述化合物或权利要求6所述制剂用于治疗。10.权利要求1至5中任一所述化合物或权利要求6所述制剂用于制备用作治疗或预防传染性病毒的药物。11.根据权利要求10所要求保护的化合物或制剂的用途，其中传染性病毒为乙型肝炎病毒。12.一种制备权利要求1至5任一所述的式(Ⅰ)化合物的方法，包括(A)使式(Ⅱ)嘌呤碱其中R′的定义同权利要求1中所述，或代表其官能等同物;与式(Ⅲ)化合物反应，生成式(Ⅰ)化合物其中R4代表氢或羟基保护基，A代表磷酸酯基或其盐，或除(Ⅱ)之外的嘌呤或嘧啶部分，或离去基团;或(B)使式(Ⅳ)化合物其中R′的定义同权利要求1中所述，Z代表氟原子的前体基团;与试剂和/或在能使赤式构型中前体基团Z转换成氟原子的条件下反应;以及然后或与此同时，进行下述一步或多步任意转化(ⅰ)移去任何残留的保护基;(ⅱ)当式(Ⅰ)化合物生成后，将其转换为式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物;或(ⅲ)当式(Ⅰ)化合物的盐，酯或具有生理功能的衍生物或任何其溶剂化物形成后，将该衍生物转换成式(Ⅰ)化合物，或转换成式(Ⅰ)化合物的不同衍生物。全文摘要本发明提供了式(I)化合物或其具有生理功能的衍生物。其中R文档编号A61K31/70GK1077199SQ9310117公开日1993年10月13日申请日期1993年1月5日优先权日1992年1月6日发明者C·L·宾斯,G·W·科茨沙卡,T·A·克伦尼斯基,S·M·达卢治申请人:惠尔康基金会集团公司