一种使用血管舒张药的治疗方法

专利名称：一种使用血管舒张药的治疗方法
技术领域：
本发明一般来说涉及使用药物治疗，特别是处置局部出血症，心绞痛、高血压和/或充血性心力衰竭等的使用血管舒张药的治疗方法。
充血性心力衰竭是一种心功能下降，肺增大和周围水肿有关的复杂的和不均匀的症状。在左右两心室未能泵足够的血液，满足人体的需要时，就会引起充血性心力衰竭。据估计美国现在大约有四百万人患充血性心力衰竭，然而没有一种药物或药物类，在治疗这种疾病上能证明是理想的，使用血管舒张药的治疗，在临床处理上构成了一种主要手段。
有机的硝酸酯，如硝酸甘油、二硝酸异山梨醇，异山梨醇-5-硝酸酯等，都是含ONO2的有机化学产品。硝酸酯是称之为硝基血管舒张药的血管舒张药系列的一部分，在心血管治疗中已经广泛使用。但是，这类药物的另一部分，如硝普盐，脉心导敏和有机的亚硝酸酯，都不是有机硝酸酯。硝基血管舒张药，如二硝酸异山梨醇和甘油基二硝酸酯，在治疗充血性心力衰竭是有用的，因为它们引起在予载和/或后载中血液立即减少，并减轻通常与这种症状有关的静脉充血。
硝化甘油(也称三硝基甘油或甘油三硝酸酯)，用于治疗心绞痛已有一百多年了。一些时候以来，硝化甘油和其它的硝基血管舒张剂，以各种不同的药物形式，在治疗心绞痛和充血性心力衰竭也是有效的。这些形式包括舌下、口内和口腔的片剂，以及胶囊剂，局部的乳剂和软膏、膏药、带状剂、舌喷雾剂和静脉内的溶液。
近年来推出的经表皮的硝化甘油膏，在效力上克服了其它药物形式的某些缺点和不方便。尤其是，配制成的经表皮药膏，能够增加系统的生物有效性，以及在24小时或更长的周期内恒定的药物传送。通常药膏一天贴一次，无论是早上或晚上，每天几乎在相同时间换药，并且对治疗慢性的，稳定的心绞痛和充血性心力衰竭，已经成为通用药。
然而，这些药膏的有效作用期很短，业已表明无论是通过静脉内或经表皮连续投药后，硝化甘油在充血性心力衰竭病人身上，很快产生血液动力的耐药量(在几小时之内)，具有12小时投/12小时不投的间断投药方法，可以防止耐药量的发展，但是前次投药的效果在药物投入后2小时内就已消失，使病人在“剂量消失”的大部分时间内没有得到保护。因此更快频率的开/关投药策略(4个或8个小时开/关周期)，在防止耐药量的发展上是不成功的，到目前为止还没有研制出具有硝基血管舒张药的药物方法，这种药物能达到防止血动力的耐药量的产生，和连续保持有利效果的双重目的。
此外，伴随有机硝酸酯，例如，硝酸甘油治疗时会出现头痛，头痛可随每日的剂量重复发生，尤其是在使用大剂量时。除了头痛的付作用外，还可能产生严重的、持续的其它中枢神经系统(CNS)的反应，这些副作用包括忧虑、不安、虚弱、眩晕、头昏和晕厥。
本发明的目的在于提供一种新的改进的血管舒张药的治疗方法，例如，用以处置局部出血症、心绞痛、充血性心力衰竭、阳萎、和/或控制高血压、而实质上对病人的血流动力耐药量不会增加。
现已发现与传统的血管舒张药治疗(即硝基血管舒张药)有关的耐药量，在提供有效的长期连续治疗时，是可以避免的。尤其是，本发明提供一种用于处置因血管舒张药治疗而受到损害病人的方法，它包括长期的、连续地以药物形式把足够量的亚硝酸盐输入血流中，而把有机亚硝酸盐投给病人，以便在不增加病人耐药量的条件下，至少在24小时内提供有效的血管舒张药治疗。本发明的方法，对处置某些情况下的病是有用的，例如，心绞痛，特别是慢性的稳定的心绞痛、局部出血症和充血性心力衰竭，以及用于控制高血压和/或男性患者的阳萎。
与本发明方法有关的，以药剂形式的任何传统的药物输送系统都可以使用。应该理解，药物输送系统实际上可以采用各种不同形式，只要药物的形式，能有利于把亚硝酸盐输送到病人体内都可以。例如，在本发明范围内药物输送系统包括舌下的、口内的或口腔的片剂，同样还可以是胶囊剂、放帽式(Caplet)，局部的乳剂和软膏、膏药、带状剂、肺喷雾剂和静脉内的溶液。


图1是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉内注入硝化甘油(10-15微克/分)的反应图，测量的药理学反应是左心室末端的舒张压(以下简称LVEPP);
图2是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉内注入亚硝酸异丁酯(3.13或5.0微升/小时)的反应图，测量药理学反应是LVEDP;
图3是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉内注入亚硝酸异戊酯(3.13微升/小时)的反应图，测量药理学反应是LVEDP。
图4是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉内注入1，3-丙烷二亚硝酸酯(1.0微升/小时)的反应图，测量的药理学反应是LVEDP;
图5是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉内注入1，7-庚烷二硝酸酯(1.0微升/小时)的反应图，测量的药理学反应是LVEDP;
图6是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉内注入环乙基甲基亚硝酸酯(3.13微升/小时)的反应图，测量的药理学反应是LVEDP;
图7是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉注入苯乙基亚硝酸酯(3.13微升/小时)的反应图，测量的药理学反应是LVEDP;
图8是说明对充血性心力衰竭的鼠，连续静脉注入3-氯-2，2-双甲基丙基亚硝酸酯(3.13毫升/小时)的反应图，测量的药理学反应是LVEDP。
本发明提供一种新的、用于长期的连续治疗血管舒张药的处理方法，对病人至少在一个整天内没有任何明显的耐药量的增长。更为特殊地，所提供的是用于治疗受疾病损害的病人，长期连续投以有机亚硝酸酯的方法，这些病包括例如，慢性心绞痛，控制高血压患者的血压，特别是外科麻醉和心血管手术有关的高血压，局部出血症、充血性心力衰竭，或者与急性心肌梗塞有关的肺水肿和/或男性患者的阳萎。有机的亚硝酸酯可以以任何已知的药物形式，通过任何传统的给药途径投药，例如，舌、舌下的、口腔内、颊、局部的，吸入或静脉注射注入，或其它的非肠道的用药方式。
只有已知的临床上对于上述病症治疗，使用亚硝酸酯是老的，并包括对于心绞痛急性缓解使用的戊基亚硝酸酯，但不包括长期的连续药物治疗。临床上使用戊基亚硝酸酯绝对没有发现在慢性基底上是可用的。具有高的副作用事故，有令人不快的气味，而且是高挥发的，这些都是不方便的。
为了更好的理解本发明，首先需要考虑与传统的亚硝酸酯治疗有关的耐药量问题，特别是所处理的疾病状态和有机亚硝酸酯和亚硝酸酯生物化学机制。先回到亚硝酸酯治疗上，对单个硝酸酯的耐药量，以及交义耐药量，随着反复长期使用可能发生。
通过从职业暴露的经验和隔离在试管内的组织试验，在临床研究中已经表明对血管耐药量与药物的抗绞痛作用的关系，这种耐药量是限制长期用硝酸酯治疗效率的主要因素。对硝酸酯的耐药量，显示出与所维持的血浆药物浓度和经常投药有关，亦即连续治疗。耐药量的快速发展，已经随口，静脉注射和有关的硝酸酯治疗而发生(亦即，经表皮系统或硝酸甘油软膏)。对药理学反应的耐药量，通常与间断使用舌下硝酸酯是不重要的。因此，某些证据表明，通过作用间断投药计划，在10-12小时间隔内，不使用亚硝酸酯，耐药量的发展得以防止或减至最小(亦即在前一天晚上去掉经表皮硝酸甘油系统，并在第二天早上用新的经表皮硝酸甘油系统，或者其它的没有亚硝酸酯周期的投药方法)。此外，间断投药计划，使病人脱离暴露在“关”的期间内药物潜在危险。
对亚硝酸酯的副作用，不考虑药物的形式，主要包括心血管系统。头痛，这是最常见的副作用，可能是急剧的(持续的或暂时的)，并且可感觉出脉动、颤动感，因此，在病人接受亚硝酸酯时可能发生体位低血压，它可能引起晕眩、虚弱和其它的脑出血症状。某些病人可能有对亚硝酸酯的低血压反应的明显感觉，并且随治疗药物剂量可能发生恶心、呕吐、虚弱、不安宁、苍白、冷汗、心跳加剧、晕厥、和心血管收缩。此外，在病人接受经表皮输送时，可能发生周边水肿疹和/或皮炎。
回到可以通过新的方法治疗的各种不同疾病和状况，在本发明的一个实施例中，可用亚硝酸酯治疗，来处理慢性的稳定的心绞痛，同样也可以治疗不稳定的心绞痛和无症状的局部缺血。心绞痛是心肌炎局部缺血的症状，它通常是二次冠状心病。在此使用心绞痛意指在没有梗塞的情况，由于心肌局部缺血的结果，在心肌引起不适的感觉。心绞痛通常意味着剧烈的胸部疼痛或不适。冠心病是在美国死亡和失去劳动能力的主要原因，心绞痛在三分之一的男人和三分之一的女人中，是冠心病的第一临床症状。具有与一定的身体活动水平有关的，可重现的心绞痛图形的患者，都患有慢性的稳定的心绞痛，对比之下，具有不稳定的心绞痛的患者正经受新的心绞痛或在心绞痛的图形、频率和周期上变化。
在另一个实施例中，亚硝酸酯可以用于治疗高血压，在此所说的高血压是由于血压升高超过对于同种族和环境背景的人们被认为“正常”值为特征的心血管疾病，高血压影响所有器官系统的血管(例如，心、脑、肾)，而心肌梗塞和充血性心力衰竭(以下简称CHF)是引起仅次于高血压的主要死亡原因(亦即，高血压是在CHF发展中的主要的病因学因素)。与高血压有关的发病率和死亡率与较高的收缩压和舒张压线性地增加，患有高血压的人绝大部分(例如大约85-90%)具有实际上的或主要的没有确定原因的高血压，目前高血压治疗采用噻嗪类利尿剂，钙通道阻滞剂，β-阻滞剂或转换成酶抑制剂的血管紧张肽，有时结合以非药物的干予。
在本发明的又一个实施例中，亚硝酸酯治疗可以用于治疗充血性心力衰竭，当左、右或两个心室都缺乏足够的血液、满足人体的需要时，就导致CHF、增加心脏的工作负担和削弱心肌收缩是导致CHF发展的重要因素，贡献于左心室工作负担有四个主要因素，即予载、后载、收缩性和心率，予载是一个描述作用在循环的静脉壁上的力的术语，最终将影响心肌壁的张力。当静脉循环(亦即，流入心中的血液)增加，在左心室中的血液的体积增加，这种增加的体积提高了在心室中的压力(左心室未端的舒张压)，该压力反过来增加了心室中的“应力”或壁的张力，提高予载将加剧充血性心力衰竭。后载是当收缩压发生时在心室壁上增加的张力，后载是通过阻止或阻碍对心室排放血液的抽吸调节，并主要地通过动脉血液确定，收缩性描述心肌(心的肌肉)的固有张力，以便提高与予载或后载无关的力和/或减少该力。
当心脏开始衰竭时，身体对若干复杂的补偿机能激活，极力要保持心力的输出和主要器官的充氧，这些包括心脏(心室)的扩张，心脏肥大，增加交感神经系的正常状态以及钠和水的滞留。亚硝酸酯血管舒张治疗，已经用于非响应于人体机能的控制CHF，和其它传统的治疗，然而，与血液动力耐药量有关的如前所示的问题和其它副作用，证明这种治疗是不适合的。
可以用于本发明的有机亚硝酸酯包括任何的有机亚硝酸酯、亦即任何亚硝酸的酯和有机醇，所提供的起始醇是无毒的和不能妨碍或减少亚硝酸酯的血管舒张作用。这种有机的亚硝酸酯可以包括例如、直链或分支链烷基亚硝酸酯、芳基烷基亚硝酸酯、环烷基亚硝酸酯、卤烷基亚硝酸酯或卤环烷基亚硝酸酯和杂环亚硝酸酯，同样还有模拟前面的二或三硝酸酯。二或三硝酸酯可以用亚硝酸与适当的二元的或三元的或形成部分的多元酯，如季戊四醇，优选的含烷基团的亚硝酸酯是这样一些，其中烷基是C1-C10。
可以用于发明方法的有机亚硝酸酯的例子表示如下
按照本发明，亚硝酸酯的剂量，最佳的每天剂量是适于对病人提供必须的保护或者使病人减轻充血性心力衰竭、心绞痛和/或高血压的症状，应该理解，绝对量将随病人而异、特别是使用亚硝酸酯和投入的药剂形式，这些参数将影响传输速率，或者在所有利用的药物传输系统的使用流量，只是出于举例的目的，不同的药物形式将在后面详细说明，然而，这点是明显的，即药物将基于上面的参数变化。
按照本发明的一个实施例，当使用经表皮亚硝酸酯膏时，最好是每天在相同的时间敷到上臂或人体的清洁、干燥、无毛发的皮肤区域内。应该防止在刺激皮肤区域，有大片疤痕或骨痂上敷用，而且敷用的位置应该转动，以便避免潜在的皮肤刺激。通常成人初次剂量是每24小时敷1张经表皮的膏药。对于典型的病人，由单张膏药(单位剂量)所输送的总亚硝酸酯在1-100毫克/天的范围内，最好是2-60毫克/天，更优选的是5-30毫克/天。应该理解，经表皮亚硝酸酯药物输送，无论是通过使用凝胶或者皮肤用软膏(在以后说明)，或者使用各种不同的商业上可供经表皮传输系统都是有效的。可以按照本发明使用的有机亚硝酸酯的许多不同的经表皮制品是由CurtisBlack在transdermalDrugDelivery(U.S.pharmacistNov1982.PP.49-45)中描述的，在此作为参考文献公开引入。此外，有关传输系统的典型专利包括美国专利US4，191，015，US3，742，951和US4，262，003，这些文献公开了使用渗透增加器控制传输速率，在此作为参考文献公开引入。
亚硝酸酯可以作为软膏局部地涂敷、软膏在任何无毛发的区域上(通常是胸部的背部)涂敷成一个薄的均匀层，涂敷时设有按摩或摩擦，且可以使用由制造商提供的涂药纸。为了保护衣服，可以使用塑性的覆盖物，通过弹性绷带，带或类似物支托就位，以便覆盖软膏。对循环起作用的亚硝酸酯的量，直接地随涂敷区域的大小和施加软膏的量变化。软膏典型地涂敷在约3.5×3.5英寸更大的区域内，(6×6英寸)。建议的初次剂量从管中挤出20%软膏(约7.5毫克)，0.5英寸，每8小时一次。当所涂覆的剂量是成整个英寸的倍数时，可以使用具有等效于20%软膏1英寸的单位剂量制剂。剂量应该向上增加，直到心绞痛有效地得到控制，或者副作用消除进一步增加为止。对充血性心力衰竭(CHF)，使用的初次剂量为0.2%亚硝酸酯软膏的1.5英寸(约22.5毫克)并逐步以0.5-1英寸的增量，增加到每4-6小时4英寸的剂量。对于心绞痛剂量还应继续向上增加，直到CHF症状得到控制为止。
在本发明另一个最佳实施例中，治疗可以通过口服传送系统完成，特殊的剂量形式可以从胶囊剂，放帽式(Caplets)，片剂和类似的制药上适合于口服药剂形式中选取。当使用口服药剂形式时，传输到病人的单位剂量从2.5-300毫克/天亚硝酸酯中选取，最好是5-160毫克/天。最好全天的单位剂量按一个或二个持续的释放胶囊剂，放帽式或片剂形式提供，药剂形式设计成具有存在此所描述的要求的药物传输外形。也可以使用不同的口服输送剂量形式的结合和加强，以便得到所要求的药物输送外形。
按照本发明的再一个实施例，治疗慢性心绞痛可以通过舌下的和/或颊的制剂实现。用于长期治疗的，亚硝酸酯的缓释(exfemded-release)，颊的片剂可以放在舌和上切齿上面的牙床之间或颊和牙床之间的口腔粘膜上，片剂应该能够未受干扰的溶解，初始剂量最好每日三次，一次1毫克，且在醒着的时候，每5小时给药，然后剂量应该向上增加，直到心绞痛有效地得到控制为止。作为长期治疗心绞痛，对于缓释配制的亚硝酸酯每8小时或12小时可以口服1.0-9.0毫克。
按照本发明的再一个实施例，治疗充血性心力衰竭，可以通过亚硝酸酯静脉注射投药，当通过静脉注射投药时，在投药前亚硝酸酯应该用适当的稳定稀释，用于静脉注射投药的优选剂量范围大约为5-500毫克/分，推荐的静脉注射投药起始剂量较低，且剂量按5或10微克/分的增量向上增加，直到出现适当的血压反应和/或胸部疼痛为止。在剂量测定时，可以考虑使用聚氯乙烯(PVC)或非PVC的静脉注射投药装置。
下面给出的例子，用于进一步说明本发明的方法和在实现上述方法时有效地使用有机硝酸酯化合物。
例Ⅰ有机亚硝酸酯的合成在本发明的治疗方法中，使用的一些有机亚硝酸酯和二硝酸酯是使用合适的Bevillard和Choucrom的方法(Bull，SocChim.France，337，1957)合成的，由此，醇或二元醇与亚硝酸酯化，产生一硝酸酯或二硝酸酯。
取100毫升体积的蒸馏水与100毫升的母体醇在室温(23℃)下在分液漏斗中摇动。分离出以醇饱和的水层并且将40毫升的等分试样与4克粉沫的硝酸钠混合。将0.5毫升的4当量浓度的HCl，在3-5分钟滴入上述混合物中，且在23℃的温度下常速搅动，再加入2毫升浓缩的H2SO4(在20分钟内滴注)。将上述混合物继续搅动1小时，所形成的亚硝酸酯分离在含水混合物顶部上的一层。该层在反应结束时分离，在MgSO4上脱水，如果需要再蒸馏法纯化并在-20℃温度下贮存。
亚硝酸酯产物的存在是通过在300-400nm的之间的紫外吸收光谱中有特征“指纹”而指示的。气体色谱分离法分析指出，在产品中只存在一个峰值，特定的亚硝酸酯的完全相同，是通过元素分析证实的。
例Ⅱ充血性心力衰竭的鼠模式在鼠身上扎结左冠状动脉产生充血性心力衰竭，这与Selye等人的技术一样，(“Simple Techmiques for the Surgical Occlusion of Coronary Vessels in the Rat”，Angiology，1960，Vol，Ⅱ，PP.398-407)在此，作为参考文件公开引入。雄性的Sprague-Dawley鼠(300-325克)，用Innovar(0.3mlkg-1，肌注，Pitman-Moore，Washington Crossing，NJ)和安定(2.0mgkg-1，肌注)的组合物麻醉，然后，通过Harvard啮齿动物通风器，在口上插管并固定。在第五肋间施以左胸廓部分切开术，并将左心包慢慢地撕开口然后，左冠状动脉用管腔的丝线(6-0丝线)，在左动脉下方离器官3毫米处扎结。脉管咬合是通过心室末梢到缝线变暗淡来确定的。然后，肺超膨胀，而肋用三根阻断丝线缝合，因此，整个胸廓切开区，用抗菌素软膏涂敷，肌肉和皮肤层用非阻断缩拢缝合线缝合，这些运物恢复至少需要六周，以便产生完全愈合的心肌梗塞。在生存鼠上的左冠状动脉完全闭合，典型地在左心室的尖端和前自由壁处，产生透壁的梗塞。在6-8周恢复期，这种方法的整个死亡率约40%。
例Ⅲ测试设备鼠在供氧并通过Harvard啮齿动物通风器固定下，用1.5-2.0%氟烷麻醉。右冠状动脉被隔开。在有稍稍成锥状的尖头并没有斜角的聚乙烯管的长度中(PE-50，Clay-Adams，Parsippany，NJ)注满流体(具有10单位ml-1肝素的盐水)被插入并进到左心室超过主动脉瓣2毫米。在插入时，使用锥状的尖头，是想把瓣膜的危险减至最小。导管的适宜位置通过由StathamP231D压力传感器(Gould，Cleveland，OH)探测监视压力波形，并显示在一个Narco生命系统生理图上(Narco Biosystems，Houston.TX)而得到保证。导管被坚固地固定，并通过皮下的通常带到背的颈部区域。颈部切口然后用缩拢弦线缝合。
为了能使传感器脱离鼠身，以便促进反复的血液动力学测量和经一些时间后的仪器再校准，设计了灌注液体的注射针套筒/PRN适配器(DeseretMedical.Sandy.UT)装置，这种适配器装在PE-50导管上，并牢固地固定到颈背面，这种系统在结构和功能上类似于由VascularAssesPort(NorfolkMedicalProducts，SkokieIL)的，以相同目的研制提供市场的产品。左心室的压力很容易通过渗透装入注射针尖头长度PE-50(充填流体)的PRN适配器的橡皮膜来测量，所说的适配器连接到传感器。应该仔细避免对无阻尼的这些发生气泡的压力的追踪。使用注射针套调整筒/PRN适配装置的追踪，是与使用可比长度(35-40cm)的连续管长所成的初始追踪是相同的。先记录血管压力、生理图，使用完全相同的注射套筒/PRN适配系统，和装在接近于动物头部高度的压力计正确地校准。
通过计算至少30个接连追踪的平均值，实现了测定左心室和舒张压以及峰值收缩压。基线血液动力学的测量是按照Flaim等人的观点(“MultipleSimultaneonsDeterminationofHaemodynamicsandFlowDistributioninConsciousRat”，JPharmacol.Meth，1984Vol.ⅡPP1-39)，在氟烷结束后，至少3小时进行，该公开文献，在此作为对比文件引入。从至少3组追踪记录30分钟，计算了它们的平均值。这种左心导管插入术的技术，提供了连续稳定的左心室压力测量，典型地为期1天，长的为2-3天。当现导管系统失利，这通常是由于左心室内的尖端阻塞所致。
例Ⅳ硝酸甘油的输注在左心室导管插入之前，聚乙烯导管(PE-50)置在鼠的左股静脉内，并通过皮下暗道颈的底部。1.0mg/ml硝酸甘油溶液(Schwary.PharmaGmbHGemany)，用Harvard输液泵以10-15微克/分的流率通过该导管输注。玻璃的注射器用于NTG输注，以便避免药物吸收。具有充血性阻塞的鼠(如前所述的)连续地用NTG输注10小时，左心室压力在整个输注实验时，定期地在有意识的，不受限制的鼠上测量。
参考图1，示出了在充血性心脏阻塞的鼠上，连续地长度输注NTG的效果。压力描记是用高保真微传感器探测，并用Gonld生理图记录。结果示出了静脉内输注导致左心室末端舒张压的初始减低，但这种效果在连续注10小时期内不能保持，它表示了耐药量的发展。示出的数据为平均值±(SEM)，n＝10-15。
例Ⅴ亚硝酸异丁酯输注除去患充血心脏梗塞的鼠是用亚硝酸异丁酯输注，以替代硝酸甘油，且连续地24小时为一周期之外，如在例Ⅳ中所描述的那样进行输注。左心室压力是在整个输注实验时，在有意识的不受限制的鼠上测量。
参考图2，表示出了对充血性心脏阻塞的鼠连续长期输注ISBN的效果。静脉内输注(3.13或5.0μl/hr)引起左心室末端舒张压的快速初始下降，且这些初期效果在整个输注期内能够保持，最有意义的是甚至在连续输片24小时后仍能保持，这些结果说明ISBN是有用的，且一种新的血管舒张剂，在前24小时内没有耐药量的发展，如在用硝酸甘油输注后2小时那样(图1)。
例Ⅵ经表皮投药制备在凡士林中含20%的亚硝酸异丁脂的软膏，大约500毫克的软膏施在麻醉鼠的刮削过的腹部，在软膏涂敷之前，在鼠上测量动脉血压和心率，观察在软膏涂敷35分钟后，在血压上的下降，软膏治疗前的平均血压为108/83毫米汞，涂敷后35-40分钟，血压为93/68毫米汞。这些结果表明ISBN是能够经表皮吸收的。且集中反映在能产生血管舒张效果，它们与ISBN高亲脂是一致的。
例Ⅶ亚硝酸异戊酯的输注除去具有充血性心脏阻塞的鼠是用亚硝酸异戊酯输注，以代替硝酸甘油，并以连续24小时为一周期之外，如在例Ⅳ中所描述的那样进行输注。左心室的压力是在整个输注实验时，在有意识的不受限制的鼠上进行测量。
参考图3表示了对充血性心脏阻塞的鼠连续长期的输注亚硝酸异戊酯的效果。静脉内输注(3.13μl/hr)在左心室末端舒张压引起快速的初期下降，这些初期效果在整个注期内能够保持，最有意义的是甚至在连续输注24小时后仍能保持。这些结果说明亚硝酸异戊酯是有用的，是一种新的血管舒张剂，且在前24小时内没有药量发展，这如同用硝酸甘油输注2小时后所看到的一样(图1)。
例Ⅷ-ⅩⅡ除去有充血性心脏阻塞的鼠是用下面所列的亚硝酸酯输注外，如在例Ⅳ中所描述的那样进行输注。对于例Ⅷ和Ⅸ输注速率是1.0微升/小时，对于例ⅩⅨ和ⅩⅡ，输注速率3.13微升/小时。每一种输注的结果反映在指明的各自图中例亚硝酸酯结果表示在VIII1、3丙烷二硝酸酯图4IX1、7庚烷二硝酸酯图5X环已基甲基亚硝酸酯图6XI苯乙基亚硝酸酯图7XII3-氯2,2-双甲基丙基亚硝酸酯图8
在每个例子中，在LVEDP中的初期快速下降，实际上连续输注24小时后，仍能保持。
例ⅩⅢ对中枢神经系统亚硝酸酯治疗的影响可以观察到，在用亚硝酸治疗时期，对鼠的中枢神经系统不存在明显的影响。在输注硝酸甘油时，鼠是昏睡的不吃、不喝或者在鼠笼内不动，在药物注入后，这些症状很快就消失了，而类似于已知的硝酸酯甘油副作用的反应，亦即，在病人身上出现的头痛。当具有心脏阻塞的鼠用亚硝酸酯输注时，且使用如硝酸甘油产生可比血液动力学效应的剂量时，鼠表现正常且照常活动。这些观察结果表明，亚硝酸酯不可能引起由硝酸酯甘油或其它硝酸酯所产生的，对中枢神经系统的不良反应。
应该理解，在此所描述的例子，只是用于说明本发明的目的，而不是对本发明的限制，本专业技术领域的普通技术人员，还可以做出各种改进和变化，但它们都在本申请及所附权利要求书，要求保护的范围之内。
权利要求
1.一种血管舒张药治疗方法，用于治疗病人遭受到要求这种治疗的病情，其特征在于包括长期的连续的向病人投以有机亚硝酸酯，以药剂形式，能够将所说的亚硝酸酯传输足够的治疗量，到病人的血流中，由此至少在24小时内提供有效的血管舒张药治疗，而且实际上病人没有耐药量的增加。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的剂量形式是经表皮传输系统。
3.按照权利要求2所说的方法，其特征在于所说的经表皮传输系统，是从包括膏药、带软膏和局部乳剂中选配的。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说剂量形式是静脉内输注的。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的亚硝酸酯是通过从包括舌下。口服和颊的组中选取的方式投药。
6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于所说的剂量形式是片剂，胶囊剂或放帽式(Caplet)。
7.按照权利要求3所述的方法，其特征在于所说的经表皮系统是膏药。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于所说的膏药投到病人的亚硝酸剂量至少是2毫克/天。
9.按照权利要求8所述的方法，其特征在于从所说的膏药投到病人的亚硝酸酯的剂量至少是在5和100毫克/天之间。
10.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的亚硝酸酯是从直链或分支链的烷基亚硝酸酯、芳烷基亚硝酸酯、环烷基亚硝酸酯、卤烷基亚硝酸酯、卤环烷基亚硝酸酯、杂环亚硝酸酯和它们的二和三硝酸酯的类似物中选取的。
11.按照权利要求10所述的方法，其特征在于所说的亚硝酸酯是从亚硝酸异丁酯，亚硝酸异戊酯，1，3-丙烷二硝酸酯，1，7-庚烷二硝酸酯，环己基甲基亚硝酸酯，乙-苯乙基亚硝酸酯和3-氯-2，2-双甲基丙基亚硝酸酯的组中选取的。
12.按照权利要求11所述的方法，其特征在于所说的亚硝酸酯是亚硝酸异丁酯或亚硝酸异戊酯。
13.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所述病情是从包括心绞痛、充血性心脏阻塞、高血压、局部出血症、阳萎和不稳定的心绞痛的组中选取。
14.按照权利要求13所述的方法，其特征在于所说的病情是心绞痛。
15.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的病情是充血性心脏阻塞。
16.按照权利要求1所述的方法，其特征在于所说的剂量是以常速率输送到病人身体上的。
全文摘要
一种新的要求以血管舒张药治疗处理病人症状的方法、包括长期连续向病人投以有机亚硝酸酯，在药剂形式上能够传送足够治疗量的亚硝酸酯到病人的血流中，以提供至少在24小时的有效血管舒张药治疗，而不产生耐药性。本发明的方法可以用于治疗的病情是心绞痛，特别是慢性稳定的心绞痛，局部出血症和充血性心脏病，并用于控制高血压和/或男性病人的阳痿。
文档编号A61P9/00GK1086997SQ9311624
公开日1994年5月25日 申请日期1993年7月2日 优先权日1992年7月2日
发明者H·L·芳格, J·A·保尔 申请人:巴克·诺顿药物有限公司