专利名称：一种血管舒张液的制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种血管舒张液，尤其是一种具有提高人体缺氧耐力、抗疲劳、降血压，预防和治疗高原脑水肿、肺水肿、中风、偏瘫、哮喘、呼吸窘迫、冠心病等心脑血管疾病的液体，依据需要可饮用、喷雾吸入或注射进入体内。
背景技术：
一氧化氮含有单电子，是自由基型分子，化学性质活泼。一氧化氮也是一种亲酯性具有单电子的小分子，易获得或失去一个电子，生成的NO-或NO-，可快速透过生物膜自由扩散进入周围的靶细胞。一氧化氮与氧气一样可与血红蛋白结合，随血液到达机体组织，生理学上具有内皮细胞松弛因子(EDRF)的作用。Robert F.Furchgott、Louis J.Ignarro及FeridMurad因发现其扩张血管的生理功能获得了1998年诺贝尔生理医学奖。外源性一氧化氮已经应用于临床，吸入适宜剂量的一氧化氮对高原脑水肿、肺水肿、哮喘、高血压、心脏病、休克、呼吸衰竭等具有显著作用。内源性一氧化氮通常由三种一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸分解产生主要存在于内皮细胞中的eNOS，神经细胞中的nNOS，以及血小板、巨嗜细胞、胶质细胞中的可诱导型iNOS。Murad发现硝酸甘油等有机硝酸酯在体内代谢产生一氧化氮，发挥对血管的扩张作用，成功解释了硝酸甘油作为心脏病人急救用药的药理作用。因硝酸甘油在体内代谢产生副产物，有一定的毒副作用，一次含服不能超过3粒。
血管内皮细胞和心肌细胞均可通过基因的表达产生eNOS。在NADH、Ca+和O2的存在下，eNOS催化分解L-精氨酸产生一氧化氮。一氧化氮通过修饰重要蛋白质的含铁辅基、巯基、酪氨酸残基而执行信号分子的功能。一氧化氮主要通过激活细胞内鸟苷酸环化酶，将GTP转化为cGMP，引起细胞内第二信使环鸟苷酸(cGMP)水平升高。cGMP刺激依赖性蛋白激酶、细胞膜Ca+泵、使Ca+敏感的钾通道磷酸化、激活钾通道，K+外流，引起平滑肌舒张，减轻细胞水肿，缓解高原缺氧引起的肺动脉血压升高(HPPR)。C M Beall等人研究调查发现，世居高原人如西藏藏族人、玻利维亚的艾马拉人(南美的一支印第安人)中不存在HPPR，呼出的气体中一氧化氮含量高于世居平原人在平原呼出的量。通过免疫化学动物实验表明，啮齿动物体在慢性缺氧时肺血管内一氧化氮合酶的表达量增加。利用NOS抑制剂在人体中试验，一氧化氮对维持低的肺动脉血压起着重要的作用。当动物体内缺乏内源性一氧化氮时，容易产生缺氧引起的肺动脉高压，而吸入外源性一氧化氮可减轻缺氧引起的肺动脉高压。解放军第十八医院的医学工作者王伟、张西洲、张素萍等报导，通过吸入吸入含量为0.001％的一氧化氮30分钟，治愈12例高原脑水肿。血流动力学对比观察表明，反映高原病轻重程度的重要指标血氧饱和度在吸入一氧化氮后有显著提高，从65.42％升至95.83％。马勇等人报道，对急进海拔5380米20名青年对比发现，吸入一氧化氮者血氧饱和度从平均74.2％提高到85％，心率从101降为91。北京朝阳医院和中日友好医院将国产一氧化氮治疗仪应用于非典患者的治疗，缓解了病人的呼吸窘迫症状。
一般说来，高浓度一氧化氮具有抗肿瘤、炎症和病原体作用，低浓度时起信使分子的作用，具有调节血流和神经传导，包括学习、记忆在内的多种生理功能。一氧化氮在免疫系统、呼吸系统和内分泌系统中也起着重要作用。一氧化氮不足与高血压、阳痿、动脉硬化、易感染性相关；一氧化氮过量与糖尿病、炎症、风湿性关节炎等疾病有关。一氧化氮在人体内无处不在，对于抗缺氧、抵抗感染、抗癌变都发挥着重要作用。
目前，低浓度气体一氧化氮气体直接用于治疗高原脑水肿、肺水肿等疾病，用量少、作用迅速、效果明显。但一氧化氮治疗仪存在以下问题1、一氧化氮容易被空气中的氧气氧化成二氧化氮，而二氧化氮对人体有害，如致哮喘，需要专业医护人员谨慎使用，以减少其毒副作用。
2、一氧化氮治疗仪体积庞大，不方便随行部队、施工和旅游人员高原病的防治。
3、高浓度一氧化氮对人体有副作用，病人实际吸入的是被氮气稀释的混合气体(ppm级)。一氧化氮在一氧化氮治疗仪中被氮气稀释，并存储在一个气瓶内，对缺氧病人极为不利，因为病人必须同时吸入无用的氮气，这样影响对氧气的利用率。
4、虽然一氧化氮功能强大，由于受以上因素制约，一氧化氮的直接应用受到限制。目前一氧化氮气体仅用于医院治疗呼吸衰竭、肺水肿、脑水肿等危重病人，尚未直接用于预防和治疗中风、偏瘫、高血压、冠心病、心脑血管疾病等疾病，未见报道直接用于常见多发病如咳嗽、哮喘等疾病的治疗。
发明内容
为了克服现有一氧化氮气体直接用于预防和治疗疾病的不足，本发明以水或乙醇为载体，利用一氧化氮在水或乙醇或二者混合液中的电离平衡反应，制备成稳定、安全的口服液、喷雾剂或注射液使用，克服了一氧化氮不稳定，遇空气立即被氧化成二氧化氮引起哮喘的缺点。经过大量的动物模型和部分临床试验，证明血管舒张液与一氧化氮气体一样，具有强大的舒张血管的生理功能。
本发明的有益效果是血管舒张液与空气接触稳定，使用安全，方便携行应用，无毒副作用。本发明用于预防和治疗中风、偏瘫、高血压、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病，用于常见多发病如咳嗽、哮喘、呼吸窘迫等疾病的治疗；用于人体抗疲劳、耐缺氧和提高人体的应激作用；用于预防和治疗高原反应、肺水肿和脑水肿等急、慢性缺氧引起的疾病。
具体实施例方式
实施例一血管舒张液成分为一氧化氮，按重量百分比计算有效浓度为0.000001％至饱和。通过一氧化氮通入水中制备而成。
首先，通氮除氧气。由于溶解在水中的氧气可氧化一氧化氮，生成二氧化氮对人体不利，因此，需要往符合相应标准的水中通氮气以赶走氧气。依据作口服饮用、喷雾剂或注射使用所需的标准选择用不同纯度的灭菌水作原料。
第二步，通入一氧化氮至有效浓度。依据水的量和通气口的数目，确定通气时间。水的量越少、通气口越多，则所需通气时间越少。通过Griess试剂(对氨基苯磺酰胺和N-(1-萘基)-乙二胺配合使用)检测水中一氧化氮含量是否达到有效浓度。一氧化氮可通过化学方法自己制备或到相关厂家购买。
最后，通入相应容器中密封保存。
实施例二对50名1至70岁咳嗽患者进行双盲随机试验。治疗方法为口服重量百分比浓度为0.0002％一氧化氮水溶液的血管舒张液，一日剂量为体重的0.1％，对照组为口服同样剂量的蒸馏水，询问对比发现10分钟内咳嗽次数明显下降。
将小白鼠常压密闭在250毫升广口瓶(放入钠石灰消除二氧化碳的影响)试验，观察到血管舒张液灌胃组小白鼠消耗相同氧气的情况下，耐缺氧时间延长30％。肺组织切片HE染色观察到蒸馏水对照组存在没完全舒张的呈三角形血管内壁，而血管舒张液组都呈圆或椭圆形舒张状态。血管舒张液灌胃组和蒸馏水灌胃组小白鼠放入同一带盖玻璃容器内，将浸有氨水的棉球置入，观察氨气引起小白鼠咳嗽需要的时间，发现血管舒张液灌胃组需要时间比蒸馏水灌胃组长50％，蒸馏水灌胃组部分小白鼠出现咳喘死亡，而同样时间内血管舒张液灌胃组没有出现死亡。
权利要求
1.一种血管舒张液，由一氧化氮通入水或乙醇中制备而成。其特征在于一氧化氮以重量百分比计算有效浓度为0.000001％至饱和。
2.按照权利1所述的血管舒张液，其特征在于通入一氧化氮前，通氮气或其他不与一氧化氮反应的气体去除水或乙醇中溶解的氧气。
3.按照权利1所述的血管舒张液，其特征在于用氮气或其他不与一氧化氮反应的气体将反应体系与空气隔开，防止一氧化氮被氧化成二氧化氮。
4.按照权利1所述的血管舒张液，其特征是用于人体抗疲劳、耐缺氧和提高人体应激能力。
5.按照权利1所述的血管舒张液，其特征是用于预防和治疗高原反应、肺水肿和脑水肿。
6.按照权利1所述的血管舒张液，其特征是用于预防和治疗哮喘、咳嗽、呼吸窘迫。
7.按照权利1所述的血管舒张液，其特征是用于冠心病、高血压、中风、动脉硬化、偏瘫等心脑血管疾病的预防和治疗。
全文摘要
本发明具体涉及一种血管舒张液的制备方法和用途。血管舒张液以水为载体，在氮气保护下由一氧化氮通入水中制备成安全稳定的口服液、喷雾剂或注射液，方便携行应用，克服了直接吸入一氧化氮存在遇空气立即被氧化成二氧化氮导致哮喘的缺点。一氧化氮以重量百分比计算有效浓度为0.000001％至饱和。血管舒张液用于提高人体缺氧耐力、抗疲劳、降血压，预防和治疗高原脑水肿、肺水肿、中风、偏瘫、动脉硬化、心脑血管疾病、哮喘、咳嗽、呼吸衰竭等病症。
文档编号A61P11/00GK1657056SQ20041001274
公开日2005年8月24日 申请日期2004年2月20日 优先权日2004年2月20日
发明者王斌, 苏喜生, 贾先勇, 张声华 申请人:王斌