专利名称：合成培哚普利及其可药用盐的新方法
技术领域：
本发明涉及合成式(I)的培哚普利及其可药用盐的方法 培哚普利及其可药用盐、特别是其叔丁胺盐具有重要的药理性质。
它们的主要性质是能够抑制血管紧张素I转换酶(或激肽酶II)，因此，一方面，可以用于预防十肽血管紧张素I转换成八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面，可以用于预防缓激肽(血管舒张剂)降解成没有活性的肽。
这两个作用有助于培哚普利在心血管疾病中产生有益的作用，更特别是在动脉高血压和心力衰竭中。
在欧洲专利说明书EP 0 049 658中描述了培哚普利的制备方法及其在治疗学上的应用。
考虑到所述化合物的重要的药学价值，通过有效的易于转换成工业的规模的合成方法得到该化合物非常重要，所述方法可以高的收率和极好的纯度从合理价格的起始原料开始来制备培哚普利。
专利说明书EP 0308 341描述了培哚普利的工业合成方法，该方法包括使(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苯甲基酯与N-[(S)-1-羧丁基]-(S)-丙氨酸乙酯偶合，随后通过催化氢化对杂环的羧基去保护。
申请人现已开发了使用易得的起始原料进行培哚普利的合成的新方法。
更特别地讲，本发明涉及培哚普利和其可药用盐的合成方法，该方法的特征在于使(S)构型的式(II)化合物 其中R代表氢原子或酸性官能团的保护基，在碱存在时与(R)构型的式(III)化合物反应 其中G代表氯原子 或溴原子或羟基、对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，得到式(IV)的化合物 其中R和G如前所定义，然后使该化合物进行分子内偶合反应得到式(V)化合物
其中R和G如前所定义，其与式(VI)化合物反应 得到式(VII)的化合物 其中R如前所定义，使该化合物进行催化氢化反应，适当时在去保护后，得到式(I)的化合物。
在提及的酸性官能团的保护基中，包括但不限于基团苯甲基和直链或支链的(C1-C6)烷基。
在提及的可用于式(II)和(III)化合物之间反应的碱中，包括但不限于有机胺(如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)和无机碱(如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)。
分子内偶合反应优选在存在碱和以钯为基础的催化剂或使用氢氧化钠和碘化亚铜或溴化亚铜的条件下进行。
在偶合反应中优选使用的以钯为基础的催化剂为以钯和芳基膦或双膦为基础的催化剂。
在这些提及的催化剂中，包括但不限于Pd(0)/PPh3、Pd(0)/P(o-甲苯基)3、Pd(0)/P(l-萘基)3、Pd(0)/P(o-甲氧基苯基)3、Pd2(dba)3/PPh3、Pd2(dba)3/P(o-甲苯基)3、Pd2(dba)3/P(l-萘基)3、Pd2(dba)3/P(o-甲氧基苯基)3、Pd2(dba)3/P(2-呋喃基)3、Pd2(dba)3/dppp、Pd2(dba)3/(±)-BINAP和(DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF，BINAP应理解为2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，dba应理解为二亚苯甲基丙酮，DPPF应理解为1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁，并且dppp应理解为1，3-二(二苯基膦基)丙烷。
在提及的可用于在存在以钯为基础的催化剂的偶合反应的碱中，包括但不限于Cs2CO3、NaOtBu、Na2CO3、NaOAc和KOAc。
当G代表氯原子或溴原子或对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基基团时，式(V)和式(VI)化合物之间的反应优选在存在碱下进行，优选有机胺(如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺)，或无机碱(如Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3)。
当G代表羟基时，式(V)和(VI)的化合物之间的反应优选在存在活化试剂(如N-甲基-N-苯基-氨基三苯基磷碘化物)下进行，或者当R不是氢原子时，通过Mitsunobu反应进行。
式(IV)的化合物为新产品，在化学和药物工业中作为合成中间体是有用的，特别是在培哚普利的合成中，因此也为本发明构成整体所必需的一部分。
式(II)的化合物可根据在出版物J.Am.Chem.Soc.1994，116，10847-10848中描述的方法进行制备。
实施例1(2S，3aS，aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙酯基)-丁氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺盐步骤A(2S)-3-(2-溴苯基)-2-{[(2R)-2-溴丙酰基]氨基}-丙酸苯甲基酯将25.7g(S)-2-溴苯基丙氨酸苯甲基酯和150ml二氯甲烷加入到反应器中，然后将反应混合物的温度调至0℃并加入20ml的二异丙基乙胺，随后加入13.2g的(2R)-2-溴丙酰氯。随后，将混合物调至室温。在该温度下搅拌1小时后，用水洗涤混合物，然后用稀醋酸溶液洗涤混合物，并蒸发掉溶剂以获得标题化合物。
步骤B(2S)-1-[(2R)-2-溴丙酰基]-2-二氢吲哚甲酸苯甲基酯将15.5g上一步骤获得的化合物，溶解在甲苯中，1.57g Pd2(dba)3、1.83gP(o-甲苯基)3和21.5g Cs2CO3加入到反应器中。然后将反应混合物调至100℃。在该温度下搅拌15小时后，混合物被调回室温并通过硅胶层析以获得标题化合物。
步骤C(2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(乙酯基)丁基]氨基}-丙酰)-2-二氢吲哚甲酸苯甲基酯将12.3g(2S)-2-氨基戊酸乙基酯、16ml三乙胺和16ml的乙睛加入到反应器中；然后将混合物的温度调至60℃，缓慢加入19.4g上一步骤获得的溶于二氯甲烷中的化合物，并回流4小时。在恢复至室温后，用水和稀醋酸溶液洗涤混合物；然后蒸发掉溶剂以获得标题化合物。
步骤D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙酯基)-丁氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸将20g上一步骤获得的溶解在醋酸中的化合物，和0.5g的10％Pd/C加入到氢化器中，在0.5巴的压力15和30℃之间的温度下氢化，直至理论量的氢已经被吸收。
通过过滤除去催化剂，然后冷却至0和5℃之间并通过过滤收集获得的固体。洗涤滤饼并干燥至恒重以获得对映异构体纯度为99％的标题化合物。
步骤E(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙酯基)-丁氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺盐在上一步骤获得的沉淀(20g)溶解在280ml的乙酸乙酯中，然后加入4g的叔丁胺和40ml的乙酸乙酯。
获得的混悬液然后回流直至溶解完成；然后获得的溶液趁热过滤并冷却至15-20℃，同时进行搅拌。
获得的沉淀被滤出，用乙酸乙酯重新将其制成糊状物，干燥并研磨以获得收率为95％的预期化合物。
实施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙酯基)-丁氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺盐步骤A(2S)-3-(2-溴苯基)-2-{[(2R)-2-溴丙酰基]氨基}-丙酸将28.8g(S)-2-溴苯基丙氨酸、7.5ml水和15ml甲苯加入到反应器中；然后将混合物调至0和5℃之间并加入25ml的5M氢氧化钠溶液和20.2g(2R)-2-溴丙酰氯在甲苯中的溶液，同时保持温度低于10℃并通过加入5M氢氧化钠溶液维持混合物的pH在10。在10℃又搅拌1小时后，加入浓盐酸调节混合物的pH至6。
分离甲苯相，然后在水相中加入浓盐酸以调节pH至2。
过滤形成的沉淀并干燥以得到标题化合物。
步骤B与实施例1的步骤B相同。
步骤C(2S)-1-((2S)-2-{[(1S)-1-(乙酯基)-丁基]-氨基}-丙酰)-2-二氢吲哚甲酸将10.5g(2S)-2-氨基戊酸乙基酯、13.5ml三乙胺和13.5ml的乙睛加入到反应器中；然后将混合物的温度调至60℃并缓慢加入19.3g上一步骤获得的溶于130ml二氯甲烷中的化合物溶液，并回流4小时。在恢复至室温后，用水和稀醋酸溶液洗涤混合物；然后蒸发掉溶剂以获得标题化合物。
步骤D和E与实施例1步骤D和E相同。
实施例3(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙酯基)-丁氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁胺盐步骤A(2S)-3-(2-溴苯基)-2-{[(2R)-2-(p-甲苯磺酰氧)丙酰基]-氨基}-丙酸苯甲基酯将25.7g(R)-2-溴苯基丙氨酸苯甲基酯和150ml二氯甲烷加入到反应器中，然后将反应混合物的温度调至0℃并加入20ml的二异丙基乙胺，然后加入20.2g的(1R)-2-氯-1-甲基-2-氧代乙基-p-甲苯磺酸酯氯化物。然后将混合物调至室温。在该温度下搅拌1小时后，用水洗涤混合物。蒸发掉溶剂以获得标题化合物。
步骤B至E与实施例1的步骤B至E相同。
权利要求
1.合成式(I)化合物和其可药用盐的方法 其特征在于使(S)构型的式(II)化合物 其中R代表氢原子或酸性官能团的保护基，在碱存在时与(R)构型的式(III)化合物反应 其中G代表氯原子或溴原子或羟基、对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，得到式(IV)的化合物 其中R和G如前所定义，该化合物进行分子内的偶合反应得到式(V)化合物 其中R和G如前所定义，其与式(VI)化合物反应 得到式(VII)的化合物 其中R如前所定义，该化合物进行催化氢化反应，在适当的时候去保护后，得到式(I)的化合物。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于R代表苯甲基或直链或支链的(C1-C6)烷基。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于分子内偶合反应在存在碱和以钯为基础的催化剂或使用氢氧化钠和碘化亚铜或溴化亚铜的条件下进行。
4.根据权利要求3的合成方法，其特征在于分子内偶合反应在存在碱和以钯为基础和芳基膦或双膦为基础的催化剂下进行。
5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于用于分子内偶合反应的碱选自Cs2CO3、NaOtBu、Na2CO3、NaOAc和KOAc。
6.根据权利要求4或5的合成方法，其特征在于以钯为基础和以芳基膦或双膦为基础的催化剂选自Pd(O)/PPh3、Pd(O)/P(o-甲苯基)3、Pd(O)/P(l-萘基)3、Pd(O)/P(o-甲氧基苯基)3、Pd2(dba)3/PPh3、Pd2(dba)3/P(o-甲苯基)3、Pd2(dba)3/P(l-萘基)3、Pd2(dba)3/P(o-甲氧基苯基)3、Pd2(dba)3/P(2-呋喃基)3、Pd2(dba)3/dppp、Pd2(dba)3/(±)-BINAP和(DPPF)PdCl2.CH2Cl2/DPPF，BINAP应理解为2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘，dba应理解为二亚苯甲基丙酮，DPPF应理解为1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁，并且dppp应理解为1，3-二(二苯基膦基)丙烷。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于G代表氯原子或溴原子或对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基基团。
8.根据权利要求7的合成方法，其特征在于式(V)和式(VI)化合物之间的反应在存在选自三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺的有机胺或选自Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3的无机碱下进行。
9.根据权利要求1的合成方法，其特征在于G代表羟基。
10.根据权利要求9的合成方法，其特征在于式(V)和式(VI)化合物之间的反应在存在N-甲基-N-苯基-氨基三苯基磷碘化物下进行，或者，当R不为氢原子时，通过Mitsunobu反应进行。
11.式(IV)的化合物 其中R和G如权利要求1所定义。
12.根据权利要求1至10中任何一项的方法，用于合成以叔丁基胺盐形式存在的培哚普利。
全文摘要
本发明涉及合成式(I)的培哚普利和其可药用盐的方法。
文档编号C07C229/36GK1882607SQ200480033686
公开日2006年12月20日 申请日期2004年11月18日 优先权日2003年11月19日
发明者T·迪比费, P·朗格卢瓦 申请人:瑟维尔实验室