专利名称：合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法
技术领域：
本发明涉及合成下式(I)培哚普利及其药学上可接受盐的方法 培哚普利及其药学上可接受的盐、更具体地说是其叔丁基胺盐具有重要的药理学性质。
它们的主要性质是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，因此它们一方面它们能够阻止十肽血管紧张素I转化成八肽血管紧张素II(血管收缩剂)，另一方面它们能够防止缓激肽(血管舒张药)降解成失活肽。
这两种作用有助于培哚普利在心血管疾病、特别是动脉高血压和心脏供血不足中发挥有益的作用。
欧洲专利EP 0 049 658中描述了培哚普利、其制备方法及其在治疗中的用途。
考虑到所述化合物的药学价值，重要的是能够采用易转换成工业规模的、竞争力强的合成方法，使用价格合理的原料以高产率和极佳纯度获得培哚普利。
专利EP 0 308 341描述了通过使(2S，3aS，7aS)-八氢吲哚-2-甲酸苄酯与N-[(S)-1-羧基丁基]-(S)-丙氨酸乙酯偶合，接着采用催化氢化反应使该杂环的羧基去保护，从而工业合成出培哚普利的方法。
本申请人现在已研制一种合成培哚普利的新方法。
更具体地讲，本发明涉及一种合成培哚普利及其药学可接受盐的方法，其特征在于在碱存在下，使下式(II)化合物
式中R1代表氢原子或苄基或直链或支链(C1-C6)烷基基团，与具有S构型的下式(III)化合物进行反应 式中X代表卤素原子，而R2代表氨基官能团保护基团，在氨基官能团去保护后得到下式(IV)化合物 式中R1如前面所定义，然后，在碱存在下，使式(IV)化合物与下式(V)化合物进行反应 式中G代表氯、溴或碘原子或对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，得到下式(VI)化合物 式中R1如前面所定义，在例如钯、铂、铑或镍的催化剂存在下使式(VI)化合物氢化，如果必要在去保护后得到式(I)化合物。
在本发明方法中，作为非限制性实例，可使用的氨基官能保护基团可以列举叔丁氧基羰基和苄基基团。
优选R1代表苄基基团。在这种情况下，氨基官能团保护基团优选是叔丁氧基羰基。
在式(II)与(III)化合物或式(IV)与(V)化合物反应中，作为非限制性实例，可使用的碱可以列举有机胺，例如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或二异丙基乙胺，以及无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
实施例1(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺盐步骤A(2S)-1-{(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯向一个反应器中装入200g(2S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯、1.5升二氯甲烷，然后将反应混合物的温度调到0℃，再添加107ml三乙胺，然后添加162g(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙酰氯。然后将混合物调到室温。在这个温度下搅拌1h后，先用水、然后用稀乙酸溶液洗涤该混合物。由此得到的(2S)-1-{(2S)-2-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-丙酰基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯溶液可原样用于后续步骤。
步骤B(2S)-1-{(2S)-2-氨基丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯向一个反应器中装入在前面步骤得到的溶液，然后添加133g三氟乙酸。在室温下搅拌1小时30分钟后，先用水、再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤这种混合物，然后蒸去溶剂，得到(2S)-1-{(2S)-2-氨基丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯。
步骤C(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯向一个反应器中装入200g在前面步骤得到的化合物、106ml二异丙基乙胺和1.5升四氢呋喃，然后添加183g(2R)-2-对-甲苯磺酰氧基-戊酸乙酯，然后在70℃加热2h。在降回到室温后，这种介质用水洗涤，然后进行干燥。将残留物溶于二氯甲烷中。加入盐酸溶液(2M)直到pH约7.5。在倾析后，蒸去这些溶剂，得到(2S)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2甲酸苄酯。
步骤D(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基-八氢-1H-吲哚-2-甲酸向一个氢化器中装入200g在前面步骤得到的化合物在乙酸中的溶液，然后加入5g 10％ Pt/C。在5巴压力与15-30℃温度下氢化直到吸收理论量的氢。
过滤除去催化剂，然后冷却到0-5℃，采用过滤收集所得到的固体。洗涤滤饼并干燥直至恒重。
由此得到(2S，3aS，7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸，其产率是85％，对映体纯度是98％。
步骤E(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺盐将前面步骤得到的沉淀(200g)溶解在2.8升乙腈中，然后添加40g叔丁胺和0.4升乙酸乙酯。
得到的悬浮液再升温回流直到完全溶解，然后，得到的溶液趁热过滤，在搅拌下冷却直到温度15-20℃。过滤沉淀，在乙腈中再制浆，干燥，再在乙酸乙酯中重结晶得到期望的产物，其产率是95％，对映体纯度是99％。
实施例2(2S，3aS，7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-八氢-1H-吲哚-2-甲酸叔丁基胺盐步骤A和B与实施例1的步骤A和B相同步骤C(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯向一个反应器中装入200g在前面步骤得到的化合物、106ml二异丙基乙胺和1.5升乙酸乙酯，接着加入165g(2R)-2-氯-戊酸乙酯，再在50℃下加热3h。在降到室温后，该介质用水洗涤，再干燥。将残留物溶解于二氯甲烷中。加入盐酸溶液(2M)调节pH约7.5。在倾析后，蒸去溶剂得到(2S)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(乙氧基羰基)-丁基氨基]-丙酰基}-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吲哚-2-甲酸苄酯。
步骤D和E与实施例1的步骤D和E相同。
权利要求
1.合成下式(I)化合物及其药学可接受盐的方法 其特征在于在碱存在下，使下式(II)化合物 式中R1代表氢原子或苄基或直链或支链(C1-C6)烷基基团，与具有S构型的下式(III)化合物进行反应 式中X代表卤素原子，而R2代表氨基官能团的保护基团，在氨基官能团去保护后得到下式(IV)化合物 式中R1如前面所定义，然后，在碱存在下，使式(IV)化合物与下式(V)化合物进行反应 式中G代表氯、溴或碘原子或对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基，得到下式(VI)化合物 式中R1如前面所定义，在例如钯、铂、铑或镍的催化剂存在下使式(VI)化合物氢化，如果必要在去保护后得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于氨基官能团保护基团是叔-丁氧基羰基或苄基。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于R1代表苄基基团，而氨基官能团保护基团是叔-丁氧基羰基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于式(II)与(III)化合物反应使用的碱是选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺的有机胺，或无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于式(IV)与(V)化合物反应使用的碱是选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和二异丙基乙胺的有机胺，或无机碱，例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3或KHCO3。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的合成方法，其中培哚普利呈叔丁基胺盐形式。
全文摘要
本发明公开合成式(I)培哚普利及其药学可接受盐的方法。
文档编号C07D209/42GK1839147SQ200480024192
公开日2006年9月27日 申请日期2004年8月27日 优先权日2003年8月29日
发明者T·迪比费, J-P·勒库夫 申请人:瑟维尔实验室