专利名称：：佐芬普利钙盐合成方法
技术领域：
：本发明涉及药物合成，具体涉及佐芬普利钙盐合成方法。
背景技术：
：佐芬普利钙英文名称Zofenoprilcalcium。，中文化学名称(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-苯硫基丄-脯氨酸钙英文化学名称(4S)-l-[(2S)-3-(benzoylthio)-2-methylpropionyl]-4-(phenylthio)-L-prolinecalciumsalt结构式佐芬普利钙为首个含巯基第三代长效血管紧张素酶抑制剂，用于轻至中度原发性高血压的治疗，以及用于急性心肌梗死24小时内有或无症状、血流动力学稳定并未接受溶栓治疗的患者。关于佐芬普利钙的合成方法，根据有关文献报道，佐芬普利钙盐有多种合成路线，但它的合成基本上都是由两个主要侧链(顺式)-4-苯硫基-脯氨酸和(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸来合成，一般是将两者对接成佐芬普利游离酸，然后成钾盐，纯化后再转成钙盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(顺式)-4-苯硫基-脯氨酸(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酸对于佐芬普利游离酸的合成方法来讲，其差别主要差别以(S)-3-苯甲酰硫基-2-甲基丙酰基上的2位(S)构型的手性碳的获得方法不同而不同。因而，主要有拆分和手性合成两种方法。方法一(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸经草酰氯处理得(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，得到4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。该基本方法酰化缩合过程早已在文献和早期专利中公开。该方法用草酰氯制备(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再进行下一步酰化反应，最终生成佐芬普利钙，该方法有利于生成I型晶体，见CN1316992。方法二(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸消旋体与氯化亚砜反应得(±)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯消旋体，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应得到一对非对映体4(S)-1-[3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，后者与二环己胺成盐，再经拆分得4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸，即佐芬普利游离酸，见CN1594291。方法三已拆分的光学纯(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与顺式-4-(苯硫基)-L-脯氨酸反应，生成手性产品4(S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。见US4316906。从上述方法三的报道来看，该方法比前2种的条件要较温和，操作比较方便，但是还有缺陷，因为钙盐无论是在有机溶媒还是在无机溶媒都很难溶解，因此很难精制，为保证产品质量，有必要在佐芬普利钾盐这一步进行精制。
发明内容本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计改进的佐芬普利钙合成方法。本发明为选择合成路线，作了以下的设计本发明提供了一种佐芬普利钙盐的合成方法，该方法以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到(顺式)-4-苯硫基七-脯氨酸盐酸盐；另外，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与上述(顺式)-4-苯硫基丄-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后成钙盐得到最终产品。具体合成反应式如下本发明方法在N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料与甲醇酯化反应中(它们的摩尔比为1:7~8)，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1:5至ljl:10，温度为室温，反应时间2472小时。在对甲苯磺酰氯磺化反应中，N—乙酰一L一羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为l:1.21.3，温度在一1010°C，反应时间2448小时。萃取溶剂为二氯甲垸。在苯硫基取代反应中，用的溶剂为乙醇钠；N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚的摩尔比为1:1.51.8,温度为1020'C，反应时间1824小时，萃取溶剂为二氯甲烷。在碱水解反应中，用氢氧化钠的乙醇溶液(用量摩尔比NaOH/EtOH为1:56)，反应温度2530。C，反应时间1836小时，萃取溶剂为乙醚，用强酸调pH4-2，用乙酸乙酯重结晶。在脱乙酰基反应中，N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸的摩尔比1:3.34，温度4560'C，反应时间45小时，室温搅拌过夜。无水乙醚洗涤。在(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯酰化反应中，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与酰化试剂的摩尔比l:23，回流温度6070。C。在与(顺式)-4-苯硫基丄-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸反应中，顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐和(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯摩尔比为1:11.2，pH=8-9，加入乙酸乙酯400ml搅拌4h，用6mol/LHCL调pH=l-2。在佐芬普利游离酸成钾盐反应中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)与氢氧化钾的摩尔比为1:11.1，反应温度室温，重结晶试剂异丙醇/水。佐芬普利钾盐精制纯化后成钙盐反应中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐与二水氯化钙的摩尔比为1:1.11.3，反应温度为85'C-90'C，反应时间35小时，室温反应12小时，干燥时间3648小时。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>用本发明方法制备的佐芬普利钙进行了结构确证，其结果如下样品来源1、精制品的来源供试用样品由扬子江药业集团上海海尼药业有限公司药化合成室提供，批号为050301。2、对照品来源由扬子江药业集团上海海尼药业有限公司药化合成室精制，批号为050203。三、确证化学结构的方法3.1髙分辨质谱3丄1仪器型号Q-Tofmicro质谱仪3丄2测试条件ESITolerance=5.0ppmDBEmin=-1.5，max=50.03丄3测试结果所得分子式C44H44N208S4Ca，精确质量数897.1698与佐芬普利钙元素比相符。3.2紫外光谱3.2.1仪器型号HP—8452A紫外可见分光光度计3.2.2仪器校正钬玻璃3.2.3测试条件.<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>样品与对照品的图谱基本一致。3.3红外光谱3.3.1仪器型号NicoletFTIR-670红外光谱仪3.3.2仪器校正聚苯乙烯薄膜3.3.3测试条件KBr压片法3.3.4测试结果3.3.5解析a、3058，689cm—1为苯环的碳氢伸縮振动和摇摆振动。b、2976，2933，1436，1412cm-1为甲基和亚甲基的伸縮振动和弯曲振动。c、1660,614，583cm—1为羰基伸縮振动。红外光谱显示了苯环、羰基、甲基、亚甲基等信息。样品与对照品的图谱基本一致c表2、红外光谱数据列表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3.4核磁共振谱3.4.1仪器型号VarianINOVA-400核磁共振仪3.4.2测试条件溶剂TFA-d&、13C、DEPT、COSY、HMQC、HMBC谱3.4.3测试结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>表4、核磁共振111、COSY谱数据列表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>样品与对照品的图谱一致。3.5质谱3.5.1仪器型号Q-Tofmicro质谱仪3.5.2测试条件ESI源3.5.3测试结果该化合物分子式C"H44CaN208S4的分子量为896，准分子离子峰m/z897[M+H]+,与该化合物分子量一致。基峰的归属m/z468[M-C22H22N04S2]+。样品与对照品的图谱一致。3.6热分析3.6.1仪器型号P-EDSC-7差示扫描量热仪3.6.2领!l试条件50。C10C/min270°C3.6.3测试结果(图21,22)DSC谱显示了该化合物的熔融曲线，样品的Onset值为260.92°C;对照品的Onset值为258.07。C。3.7粉末X—射线衍射分析3.7.1仪器型号BrukerD8AdvanceX-射线衍射仪3.7.2领!)试条件Target:Cu40kv40mAscanspeed0.23.7.3测试结果表6、X—衍射数据列表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>X—射线衍射谱显示了面间距、角度和相对强度的数据，基本为结晶型形态。样品与对照品的图谱的主要数据基本一致。综上所述，样品的化学结构可以确证为佐芬普利钙。本发明方法有以下效果中间体N-乙酰-L-羟脯氨酸和中间体(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸均有市售品，且工艺路线简单，条件温和易操作，宜于工业化生产。具体实施例方式实例l(N—乙酰一L一羟脯氨酸甲酯的合成)原料及配比(见表l)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>对甲苯磺酸120172.20.7操作N-乙酰-羟脯氨酸600g和无水甲醇1000ml加入3000ml三颈瓶中，搅拌45min使其溶解，再加入对甲苯磺酸120g，室温搅拌48h,TLC(方法见下述)检测终点，原料点基本消失为终点。加入固体碳酸氢钠调pH=7，过滤，滤液加入无水Na2S04干燥，过滤，5(TC减压浓縮蒸除溶剂，将油状残留物加入丙酮中搅拌混合有白色沉淀析出，过滤，丙酮洗涤固体，滤液浓缩，得淡黄色油状物(中间体l)605g，收率为93.2%实例2(N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯)的合成原料和配比(见表2)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>操作:将中间体(1)602g及吡啶1200ml置于3000ml干燥的三颈瓶中，在冰浴下搅拌30min，于(0-l(TC)下分批加入对甲苯磺酰氯735g，搅拌有固体析出，冰箱放置过夜，加600ml水使固体溶解，用二氯甲垸800mlx3次提取，合并有机层，依次用二氯甲垸、水，2mol/lHCL，饱和碳酸氢钠，水各洗两次。有机层干燥过滤，蒸除溶剂，得红棕色油状物(中间体2)928g，收率为84.5%。实例3(N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸甲酯)的合成原料和配比(见表3)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>钠10323.004.5苯硫酚450110.184.07操作将无水乙醇3000ml加入干燥的5000ml三颈瓶中，搅拌，并在冰浴冷却下，分批缓慢加入103g切碎的金属钠，待溶解完后加入450g苯硫酚，搅拌lh，水浴降温至室温，一次性加入中间体(2)926g，常温搅拌过夜(温度不可过高)。减压蒸除乙醇，剩余物加入1000ml水和lOOOmL二氯甲垸，使固体溶解，分出有机层，水相再用二氯甲烷1000ml萃取，合并有机层，用水洗涤两次，加入无水Na2S04干燥，过滤，蒸除溶剂得黄色油状物中间体(3)627g，收率为82.6%。实例4(N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸)的合成原料和配比(见表4)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>操作:将1100ml乙醇和108g氢氧化钠加入5000ml三颈瓶中,搅拌溶解,将中间体(3)625g于室温下加入反应瓶中，反应过程中有白色固体析出，搅拌过夜，加入1500mL水，用乙醚2000ml萃取，水层用浓盐酸调pH=l-2，抽滤收集析出的固体，水洗干燥，固体用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末中间体(4)476g,收率为80.2%。实例5(顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐)的合成原料和配比(见表5)表5<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>将中间体(4)470g加入到2000ml三口烧瓶中，加入6mol/L的HCL1000ml加热搅拌回流4h，室温缓慢搅拌过夜，抽滤收集析出的固体，再以无水乙醚洗涤，干燥得中间体(5)360g，收率为78.4%。外观白色或微红色固体，不溶于乙醇熔点U0120。C实例6((S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯)的合成原料和配比(见表7)表7投料投料量(g)分子量投料量(mol)(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸145224.280.65二氯亚砜143119.01.2操作:将(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸145g置于500ml干燥的烧瓶中,加回流管及盐酸吸收装置,将二氯亚砜143g加入瓶中,搅拌lh,油浴慢慢升温至60。C-7(TC,回流反应约5h，蒸馏回收多余的二氯亚砜(二氯亚砜可以循环使用)，得淡黄色油状物155g(中间体6),收率98.2%，由于酰氯不稳定直接用于下步反应。实例7((4S)(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)的合成原料和配比(见表8)表8投料投料量(g)投料量(ml)分子量投料量(mol)中间体5160259.750.62中间体6155242.720.64碳酸钠若干操作:将中间体(5)160g置于2L三颈瓶中，加入蒸馏水600ml搅拌，用饱和碳酸钠水溶液调节pI^8-9，冰浴保持温度(TC-l(rC，开始慢慢滴加中间体(6)155g，同时滴加饱和碳酸钠溶液保持反应物pH=8-9，约1.5—2h力卩完。加入乙酸乙酯400ml搅拌4h，用6mol/LHCL调pH=l-2，分出乙酸乙酯层，饱和食盐水洗，加无水Na2S04干燥，过滤，蒸除溶剂得浅褐色树脂状物中间体(7)202g，收率为75.9。/。。实例8佐芬普利钾盐((4S)(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐)的合成原料和配比(见表9)表9<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>操作:向3000ml四颈瓶中加入无水乙醇1000ml溶解中间体(7)200g，滴加由无水乙醇320ml溶解氢氧化钾32.3g的溶液，搅拌有白色固体出现，搅拌过夜，过滤，无水乙醇洗涤，得到固体，再用异丙醇/水混合溶媒重结晶二至三遍至质量符合要求，干燥后得去结晶水中间体(8)156g收率为71.6。/。。性状白色固体熔点mp=201.2°C-203.7。C(文献[3]mp=195°C-205°C)比旋[c^5=-114°(c=lH20)(文献[3][o^5=-114°)纯度、有关物质做高压液相色谱，有关物质的总杂按面积归一化法计算应小于0.5%。实例9佐芬普利钙盐的合成原料和配比(见表IO)表10<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>操作用蒸馏水1800ml溶解结晶氯化钙47g，溶液投入5000ml三口瓶中，剧烈搅拌，油浴加热到85°C-90°C，慢慢滴加由蒸馏水1200ml溶解的佐芬普利钾盐155g的溶液，约3h滴加完，保持继续搅拌lh，冷却至室温，得白色固体。过滤，蒸馏水洗涤至无氯离子(Cr)，80'C-9(TC真空干燥48h，得白色结晶性粉末(产品)114g。收率为86.1%。性状白色结晶性粉末mp二249.5'C-253.rC性状[aB3=-68.2°(c=l，MeOH/HCL)(文献mp-250。C[ag3=-67.6。(C=l，MeOH/HCL)[4]纯度、有关物质做高压液相色谱，按面积归一化法主峰面积大于99%有关物质总杂峰面积小于1%。结构确证符合该化合物基本结构特征，确证为佐芬普利钙实例IO产品精制方法根据佐芬普利钙盐的不溶性特点，对佐芬普利钾盐可采用多次重结晶的方法提高其纯度。针对手性纯度问题，特别考虑到合成过程中直接合成手性碳问题。第三步反应在主环4位上有手性碳转位取代，在取代过程中由反式变顺式。为避免可能发生的不完全SN2取代，在反应控制方面尽量避免了高温(见4.3.2)。通过试验可知，经过异丙醇/水混合溶剂重结晶方法提高佐芬普利钾的光学纯度(见4.8.2和4.8.3)，同时通过旋光光度法测定比旋度，可严格控制佐芬普利钾盐的手性纯度，达到控制最终产品佐芬普利钙的手性纯度的目的。这对含三个手性中心的药物佐芬普利钙来说，对提高其产品质量尤为重要。精制依据佐芬普利钾盐比较稳定，在异丙醇/水混合溶剂(10:0.5，v/v)中溶解度与温度特别敏感，高温时溶解度较大,低温时较小。非对映异构体、其他杂质在异丙醇中的溶解度受温度影响不大，从而达到通过重结晶的方式将钾盐纯化。实例ll多批次样品的制备，试验结果具体数据整理如下，见表ll、表12。表ll小试结果汇总表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>05010216.815.183.1合格05010316.814.579.8合格05010484.080.188.2合格05020184.085.093.6合格20501018.410.266.668.1合格0501028.410.568.5合格05010384.2103.567.4合格05020184.2107.670.0合格305010110.03.137.949.9合格05010210.04.453.8合格05010320.08.048.9合格050202100.040.149.0合格050203106.352.260.0合格40501016.04.884.284.2合格0502016.04.986.0合格05020240.031.282.1合格05020361.449.284.3合格0502014.82.553.265.0合格05020235.026.677.6合格05020348.530.564.2合格60502015.05.5100100不计总收合格05020214.015.5100合格05020336.840.1100合格70502015.04.756.856.6合格05020215.014.257.2合格05020338.535.555.8合格80502014.52.244.948.6合格05020214.07.146.6合格05020334.020.154.4合格90502012.01.578.278.2合格0502024.03.078.2合格----总收率3.4表12三批报批样品数据汇总表反应步骤批次投料量产出单步收率单步平均收率质量05030160059291.3合格105030260057989.290.2合格05030360058490.0合格20503015卯72066.967.7合格05030257771167.5合格<table>complextableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>权利要求1.一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于该方法以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；另将(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与上述(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后成钙盐得到最终产品。2、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在N-乙酰-L-羟脯氨酸与甲醇酯化反应中，它们的摩尔比为l:78，用对甲苯磺酸作催化剂，它与原料N-乙酰-L-羟脯氨酸的摩尔比为1:5至l」l:10，温度为室温，反应时间2472小时。3、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在对甲苯磺酰氯磺化反应中，N—乙酰一L一羟脯氨酸甲酯与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.21.3，温度在一1010'C，反应时间2448小时。萃取溶剂为二氯甲垸。4、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在在苯硫基取代反应中，用的溶剂为乙醇钠；N-乙酰-反-4-对甲苯磺酰基-L-羟脯氨酸甲酯与苯硫酚的摩尔比为l:1.51.8，温度为102(TC，反应时间1824小时，萃取溶剂为二氯甲垸。5、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在碱水解反应中，用氢氧化钠的乙醇溶液，用量摩尔比NaOH/EtOH为1:56，反应温度2530°C，反应时间1836小时，萃取溶剂为乙醚，用强酸调pH4-2，用乙酸乙酯重结晶。6、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在脱乙酰基反应中，N-乙酰-顺-4-苯硫基-L-脯氨酸与盐酸的摩尔比1:3.34，温度4560'C，反应时间45小时，室温搅拌过夜，无水乙醚洗涤。7、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯酰化反应中，(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与酰化试剂的摩尔比1:23，回流温度6070°C。8、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在与(顺式)-4-苯硫基丄-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸反应中，顺-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐和(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯摩尔比为1:11.2，pH=8-9，加入乙酸乙酯400ml搅拌4h，用6mol/LHCL调pH=l-2。9、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在佐芬普利游离酸成钾盐反应中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸)与氢氧化钾的摩尔比为1:11.1，反应温度室温，重结晶试剂异丙醇/水，异丙醇与水的比例l:20~40。10、根据权利要求1所述一种佐芬普利钙盐的合成方法，其特征在于在佐芬普利钾盐精制纯化后成钙盐反应中，(4S)-l-[(2S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰]-4-(苯硫基)-L-脯氨酸钾盐与二水氯化钙的摩尔比为1:1.11.3，反应温度为85°C-90°C，反应时间35小时，室温反应12小时，干燥时间3648小时。全文摘要本发明提供了一种佐芬普利钙盐的合成方法，以N-乙酰-L-羟脯氨酸为原料，经与甲醇酯化，对甲苯磺酰氯磺化，苯硫基取代，得到的产物再经碱水解成游离酸，盐酸脱乙酰基反应，进一步得到(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐；另将(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酸与二氯亚砜反应，生成(S)-3-(苯甲酰硫基)-2-甲基丙酰氯，再与上述(顺式)-4-苯硫基-L-脯氨酸盐酸盐反应得佐芬普利游离酸，先成钾盐，精制纯化后成钙盐得到最终产品。本发明方法原料易得，工艺路线简单，条件温和易操作，宜于工业化生产。文档编号C07D207/00GK101372472SQ20071004523公开日2009年2月25日申请日期2007年8月24日优先权日2007年8月24日发明者周庆武,唐开勇,甘益民,马文宁申请人:扬子江药业集团上海海尼药业有限公司