专利名称：培哚普利新晶型的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及培哚普利的新晶型。
背景技术：
培哚普利是一种抗高血压药。它的化学名为[2S-[1-[R*，(R*)]，2α，3α β，7αβ]]-1-[2-[[1-(乙氧羰基)丁基]氨基]-1-氧丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸叔丁胺盐英文名[2S-[1-[R*，(R*)]，2α，3αβ，7αβ]]-1-[2-[[1-(Ethoxycarbonyl)butyl]amino]-1-oxopropyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid tert-butylaminesalt结构式如下 培哚普利具有多种晶型，据文献(US2003/0186896，US2004/0029813，US2003/0158121，WO2004/113293等)报道，培哚普利现有晶型5种(α、β、γ、δ、ε)。
在US2003/0186896中报道了α型及其制备方法。
在US2004/0029813中报道了β型及其制备方法。
在US2003/0158121中报道了γ型及其制备方法。
在WO2004/113293中报道了δ、ε型及其制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计培哚普利的新晶型及其制备方法。
本发明公开了一种培哚普利的新晶型，该晶型定名为A型。其有下列特征(1)X-ray粉末衍射(XPRD)特征衍射峰(2θ)5.20°，8.41°，9.47°，15.72°，20.66°，21.01°.21.38°，24.12°，26.44°。(见图1)。
(2)差示扫描量热仪(DSC)特征吸热峰脱水和转晶吸热峰的峰顶温度分别为72.97℃、113.52℃、119.35℃，分解吸热峰的峰顶温度分别为151.29℃、164.72℃(见图2)。测定条件30～200℃，升温速率10℃/min，加盖密封，氮气50mL/min环境。
(3)热失重(TG)特征失重量90℃前失重1.733％，90～145℃失重6.349％(见图3)。测定条件30～200℃，升温速率10℃/min，氮气120mL/min环境。
本发明的另一目的是公开了培哚普利A型结晶的制备方法，该方法包括下列步骤(1)将培哚普利溶解在醇、或醇与水，或四氢呋喃与水中，培垛普利与溶剂的比例为1∶1-3(2)加入C3-C6酮，培垛普利与酮的比例为1∶0.5-1
(3)冰水浴中冷却，分离得到白色固体；(4)晾干或40℃下烘干，得A型结晶的培哚普利。
本发明的方法中所述的醇为C2-C8的醇或各种醇的混合物，如乙醇，异丙醇，异丁醇或它们的混合物。优先为异丙醇。本发明的方法中所述的酮为丙酮、甲基乙基酮或丁酮或它们的混合物等，优先为丙酮。本发明方法使用的培哚普利为市售的原料。
图1培哚普利A型晶型的粉末衍射图横座标为衍射角(2θ)，纵座标为强度(CPS)。
图2培哚普利A型晶型的DSC图谱纵座标为热流量，横座标为温度。
图3培哚普利A型晶型的TG图谱纵座标为重量百分比，横座标为温度。
图4实施例1培哚普利A晶型的粉末衍射图纵座标为强度(CPS)，横座标为衍射角(2θ)。
图5实施例1中培哚普利A型晶型的DSC图谱纵座标为热流量，横座标为温度。
图6实施例1培哚普利A型晶型的TG图谱纵座标为重量百分比，横座标为温度。
图7实施例2培哚普利A型晶型的粉末衍射图纵座标为强度(CPS)，横座标为衍射角(2θ)。
图8实施例2中培哚普利A型晶型的DSC图谱纵座标为热流量，横座标为温度。
图9实施例2培哚普利A型晶型的TG图谱纵座标为重量百分比，横座标为温度。
图10实施例3培哚普利A型晶型的粉末衍射图纵座标为强度(CPS)，横座标为衍射角(2θ)。
图11实施例3中培哚普利A型晶型的DSC图谱纵座标为热流量，横座标为温度。
图12实施例3培哚普利A型晶型的TG图谱纵座标为重量百分比，横座标为温度。
具体实施例方式实施例1称取10g培哚普利样品，加入至圆底烧瓶中，分别加入12mL异丙醇，2mL水(V∶V＝6∶1)，加热至45～48℃回流，直至完全溶解，然后加入6mL丙酮，继续搅拌30分钟。停止搅拌，冰水浴冷却，有白色结晶析出，继续冷却直至结晶完全。抽滤，晾干或低于45℃下烘干。粉末衍射图见图4，DSC图见图5，TG图见图6。
实施例2称取50g培哚普利样品，加入至圆底烧瓶中，分别加入50mL异丙醇，10mL乙醇，5mL水，搅拌，加热至约45℃，直至完全溶解，然后慢慢滴加入30mL丙酮。继续搅拌约30分钟。停止搅拌，冰水浴冷却，有白色结晶析出，继续冷却直至结晶完全。抽滤，晾干或低于45℃下烘干。粉末衍射图见图7，DSC图见图8，TG图见图9。
实施例3称取100g培哚普利样品，加入至圆底烧瓶中，分别加入300mL四氢呋喃，25mL水，搅拌，加热至约45℃，回流，直至完全溶解，然后慢慢滴加入100mL丙酮。继续搅拌约30分钟。停止搅拌，冰水浴冷却，有白色结晶析出，继续冷却直至结晶完全。抽滤，晾干或低于45℃下烘干。粉末衍射图见图10，DSC图见图11，TG图见图12。
实施例4方法同例1，溶剂第一步为乙醇，第二步为甲基乙基酮。
实施例5方法同例2，溶剂第一步为乙醇，第二步为丁酮。
权利要求
1.一种培哚普利A型结晶，其特征在于该A型结晶具有下列特征(1)X-ray粉末衍射特征衍射峰2θ5.20°，8.41°，9.47°，15.72°，20.66°，21.01°.21.38°，24.12°，26.44°；(2)差示扫描量热仪特征吸热峰脱水和转晶吸热峰的峰顶温度分别为72.97℃、113.52℃、119.35℃，分解吸热峰的峰顶温度分别为151.29℃、164.72℃。测定条件30～200℃，升温速率10℃/min，加盖密封，氮气50mL/min环境；(3)热失重特征失重量90℃前失重1.733％，90～145℃失重6.349％，测定条件30～200℃，升温速率10℃/min，氮气120mL/min环境。
2.一种制备A型培哚普利A型结晶的方法，包括如下步骤(1)将培哚普利溶解在醇、或醇与水，或四氢呋喃与水中；(2)加入C2-C6酮；(3)冰水浴中冷却，分离得到白色固体；(4)晾干或40℃下烘干，得培哚普利A型结晶。
3.如权利要求2所述的培哚普利A型结晶的制备方法，其特征在于其中所描述的醇为C2-C8的醇或它们的混合物。
4.如权利要求3所述的醇为乙醇，异丙醇或异丁醇或它们的混合物。
5.如权利要求4所述的醇为异丙醇。
6.如权利要求2所述的培哚普利A型结晶的制备方法，其特征在于其中所述的酮为C3-C6的酮或它们的混合物。
7.如权利要求6所述的酮为丙酮、甲基乙基酮或丁酮或它们的混合物。
8.如权利要求7所述的酮为丙酮。
全文摘要
本发明属于药物化学技术领域。本发明公开了一种培哚普利新晶型A型结晶。本发明的A型结晶通过X－ray粉末衍射特征吸收峰及差示扫描热仪特征吸收峰进行确证。本发明提供了该A型结晶的制备方法。
文档编号C07D209/02GK101092386SQ20061002775
公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月19日 优先权日2006年6月19日
发明者王丹华, 胡秀荣, 周虎, 李小奎, 杜开雄 申请人:浙江华海药业股份有限公司