专利名称：：结晶培哚普利的制备方法结晶培咮普利的制备方法本发明涉及高纯结晶培咮普利的新型制备方法。本发明还涉及新型培咮普利烷基铵盐。已知培哚普利及其药学上可接受的盐是血管紧张素转化酶抑制剂，并用于治疗心血管病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。培咮普利在化学上被称作(2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙猛羰基)-(S)-丁基氨基)-(S)-丙酰基)八氢吲哚-2-甲酸，并可以表示为式(I)。培咪普利最初在EP0049658Bl和US4,508,729中作为光学纯的S，S，S，S，S异构体并以钠盐形式公开。许多后来的专利和专利申请，例如EP0308341Bl、EP1279665Al、WO2004/099236描述了培味普利的各种制备方法。非盐形式的培哚普利是油状、非晶或几乎不结晶的材料，这取决于其制备方法和存在的杂质。迄今只有最初在EP0308341中公开的培咮普利的叔丁基胺盐，即培哚普利叔丁基胺，具有用于制药用途的足够好的结晶性质(即具有明确且稳定的物理性质)。EP1296947Bl、EP1294689A和EP1296948Bl分别公开了培哚普利叔丁基胺的a、卩和y晶形。WO2004/113293公开了培咮普利叔丁基胺的d和￡晶形，WO2004/046172公开了培哚普利叔丁基胺的一水合物。也可以提到涉及纯培哚普利叔丁基胺制备方法的现有技术文献。例如，WO2005/019173描述了如下制备纯培咮普利叔丁基胺的方法在4.0至6.5的pH值下用合适的有机溶剂萃取培哚普利或其盐的水溶液，然后分离有机层，并通过添加叔丁基胺来制备培哚普利叔丁基胺。但是，该文献和任何其它>^开的现有技术文献都没有公开结晶培咮普利的离析。仅在专利申请PCT7EP2005/00283中公开了结晶培咮普利及其制备方法。根据所述申请中描述的方法，通过柱过滤法提纯粗制培哚普利。但是，柱过滤法不方便用于以工业规模进行的方法。因此需要开发出改进的制备结晶培咮普利的方法，该方法可以以工业规才莫使用，并能够获得高纯最终产物。本发明提供了经由选自由培哚普利叔辛基铵盐和培味普利新戊基铵盐组成的组的新型培味普利烷基铵盐制备结晶培哚普利的新型方法。本发明的方法避免了与现有技术中已知的方法相关的缺陷(即柱过滤法的使用)，可以以工业规模制备结晶培味普利并提供具有高色镨纯度的式(I)的结晶培味普利。本发明的第一目标涉及制备结晶培咮普利、优选具有至少99%色语纯度的结晶培咮普利的方法，包括下列步骤(a)将粗制培哚普利转化成选自由培咮普利叔辛基铵盐和培咮普利新戊基铵盐组成的组的培咮普利烷基铵盐，(b)由所述培哚普利烷基铵盐再生培咮普利，并离析结晶培咮普利。在本发明的优选实施方案中，步骤(a)包括下列子步骤(al)将粗制培咮普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物中，(a2)添加选自由叔辛基胺和新戊基胺组成的组的胺，(a3)任选地，将所得溶液冷却至低于40n的温度，和(a4)分离所得沉淀物。子步骤(al)中所用的有机溶剂例如选自由酯、腈、酮、醚、氯化的烃和C4-C8烷基醇或其混合物组成的组。子步骤(al)中所用的优选溶剂是酯或腈。子步骤(bal)中所用的更优选溶剂是乙酸异丙酯、乙酸乙酯或乙腈。子步骤(al)中所用的用于制备培咮普利叔辛基铵盐的最优选的溶剂是乙腈，尤其是包含少量水、优选最多5%(w/w)的水、更优选大约0.5至大约3.5%水的乙腈。子步骤(al)中所用的用于制备培哚普利新戊基铵盐的最优选溶剂是乙酸乙酯。可任选将获自子步骤(al)的溶液过滤，以在子步骤U2)中添加胺之前除去可能的不溶杂质。步骤(a2)中所用的胺可以以纯净形式或溶解形式，优选在大约-20。C至所用有机溶剂的回流温度下，分一份、多份或逐滴添加。优选地，在大约3(TC至大约40。C添加胺。胺以大约1:1.1至大约1:5当量、优选大约1:1.5至大约1:3当量过量添加。在子步骤U3)中，优选将溶液冷却至低于20X:的温度。更优选地，将包^t辛基胺的溶液冷却至低于iox:,最优选冷却至ox:。更优选地，将含新戊基胺的溶液冷却至低于oc最优选冷却至-ior。优选地，在子步骤(a4)中，通过过滤分离沉淀物。子步骤U4)中沉淀物的过滤优选在子步骤(a3)完成后大约0.5至大约24小时进行，更优选在子步骤(a3)完成后大约2至大约6小时。任选地，可以在进入步骤(b)之前将获自子步骤(a4)的沉淀物重结晶。重结晶可以从与步骤U)中所用相同的溶剂中、或从选自由酯、腈、酮、醚、氯化的烃和C4-C8烷基醇组成的组的另一溶剂中、或从其混合物中、或从其与水的混合物中进行。用于所述重结晶的优选溶剂是酯、腈、其混合物或其与水的混合物。用于所述重结晶的最优选溶剂是乙腈与水的混合物。在根据本发明的产生优异结果的更优选方法中，步骤(a)包括下列子步骤(al，)将粗制培哚普利溶于乙腈、优选包含少量水、优选最多5%(w/w)的水、更优选0.5至3.5%的水的乙腈中，U2，)添加叔辛基胺，优选于40'C添加，(a3，)将所得溶液冷却至低于IO'C的温度，优选冷却至0。C,和(a4，)通过过滤分离所得沉淀物。在本发明方法的优选第一选项(bi)中，步骤(b)包括下列子步骤(bil)将获自步骤(a)的培味普利烷基铵盐溶于水或氯化钠水溶液中，(W2)将所得水溶液酸化至培咮普利处于游离酸形式的pH值，优选通过添加至少一种有机或无机酸或其混合物进行所述酸化，(bi3)用有机溶剂从水相中萃取所得培咪普利，(bi4)将所述有机溶剂蒸发，(bi5)用有机溶剂处理所得残留物，和(bi6)通过过滤分离所得沉淀物，并离析结晶培咪普利。优选地，在子步骤(bi2)中添加包含d-C6链烷酸和强无机酸的混合物，更优选包含乙酸和盐酸的混合物。优选地，在步骤(bi2)中，每当量起始培哚普利烷基铵盐添加大约1至大约4当量、更优选大约1至大约2当量、最优选大约1.05至大约1.15当量的酸。任选地，将获自子步骤(bi2)的悬浮液加热至大约30X:至大约50°C的温度，优选加热至大约35'C,从而溶解培咮普利烷基铵盐。优选地，步骤(bi3)中所用的有机溶剂选自由酯、氯化的经、醚或芳烃组成的组，更优选地，步骤(bi3)中所用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，最优选为二氯甲烷。优选地，步骤(bi5)中所用的有机溶剂选自由醚或烃组成的组，更优选地，步骤(W5)中所用的有机溶剂是二乙醚或己烷，最优选为己烷。在本发明方法的更优选的第一选项(bi)中，步骤(b)包括下列子步(bil，)将获自步骤(a)的培哚普利叔辛基铵盐溶于氯化钠水溶液中，(bi2，)通过添加乙酸和盐酸的混合物，将所得水溶液酸化至培味普利处于游离酸形式的pH值，(bi3，)用二氯曱烷从水相中萃取所得培味普利，(bi4，)将二氯甲烷蒸发，(bi5，)用己烷处理所得残留物，和(bi6，)通过过滤分离所得沉淀物，并离析结晶培咪普利。在本发明方法的优选第二选项(bii)中，步骤(b)包含下列子步骤(biil)将获自步骤(a)的培哚普利叔辛基铵盐溶于有机溶剂中，(bii2)从所得溶液中除去叔辛基铵阳离子，和(bii3)将所述有机溶剂蒸发以获得结晶培哚普利。优选地，在子步骤(biil)中，将培咮普利叔辛基铵盐溶于选自由醇、乙腈和乙酸乙酯组成的组、优选选自异丙醇的有机溶剂中。任选地，将所得混合物加热以完全溶解培哚普利烷基铵盐。优选地，在子步骤(bii2)中，如下从获自子步骤(biil)的溶液中除去叔辛基铵阳离子使其以不溶盐的形式沉淀，然后滤除。为此，用至少一种酸处理获自子步骤(biil)的溶液，该酸在所用溶剂中产生与叔辛基铵阳离子形成不溶盐的阴离子。优选地，子步骤(biil)中所用的有机溶剂选自由醇和乙酸乙酯组成的组。优选地，子步骤(bii2)中所用的酸是无机酸。在更优选的实例中，子步骤(biil)中所用的有机溶剂是异丙醇，且子步骤(bii2)中所用的酸^J琉酸。优选地，在子步骤(bii2)中在大约30'C至大约40'C的温度添加酸。在本发明方法的更优选的第二选项(bii)中，步骤(b)包括下列子步骤(biil，)将获自步骤(a)的培咮普利叔辛基铵盐溶于有机溶剂中，(bii2，)用至少一种酸处理所得溶液，然后除去所得不溶的叔辛基铵盐，和(bii3，)将所述有机溶剂蒸发以获得结晶培哚普利。在本发明方法的最优选的第二选项(bii)中，步骤(b)包括下列子步骤(biil")将获自步骤(a)的培哚普利叔辛基铵盐溶于异丙醇中，(bii2")用硫酸处理所得溶液，然后除去所得不溶的硫酸叔辛基铵，和(bii4，，)将异丙醇蒸发以获得结晶培哚普利。通过本发明的制造方法获得的结晶培哚普利是高纯的，优选具有至少99%的色语纯度，并可用于制备高纯培哚普利叔丁基胺。这类纯培哚普利叔丁基胺具有大于99,6%、优选大于99.8%的色谱纯度。由培哚普利制备培咪普利叔丁基胺的方法是现有技术中已知的。本发明的第二目标涉及新型培咮普利烷基铵盐。已经检查了培咮普利的数十种各种金属和有机铵阳离子，已经令人惊讶地发现，除了培哚普利叔丁基胺盐外，只有两种培咮普利盐具有令人满意的非吸湿性和明确的物理性质。这些盐是培咮普利新戊基铵盐(即培哚普利2，2-二甲基丙基铵盐)和培哚普利叔辛基铵盐(即培哚普利2，4，4-三甲基-2-戊基铵盐)。所述新型盐获自如上所述本发明方法的步骤(a)。本发明的新型培咮普利烷基铵盐以轮廓分明的结晶状态离析，适于简易的操作。例如，培咮普利叔辛基铵盐具有明确的熔点，并具有如图3中所绘的粉末x-射线衍射图，并表现出下列特征29角角2e(o)相对强度(％)5.7661.427.3417.799.6850.7913.9518.8514.3823.7814.75■0015.3543.6916.5273.5217.3017.4419.4441.2219.9934.3520.8057.6622.2233.4122.7254.6723.9834.8226.4045.0426.8719.08根据本发明的方法，在步骤(a)过程中新型培咮普利烷基铵盐的沉淀能够有效提纯培哚普利。提纯意味着所得叔辛基铵盐含有明显比原材料(即粗制培哚普利)少的杂质。通过其叔辛基铵盐从乙腈中反复结晶的培咮普利提纯实例表现在实施例3中，并显示在表2中，其中色镨纯度的改进为72.5%至99.8%。本发明的新型培咮普利烷基铵盐可用在高纯培咮普利叔丁基胺的制备方法中，其中在第一选项中，所述盐根据如上所述的本发明方法经由结晶培哚普利转化成培哚普利叔丁基胺。在第二选项中，用叔丁基胺处理获自子步骤(W3)、(bii2)或(bii2，)的培哚普利溶液，以通过沉淀获得培哚普利叔丁基胺。在第三选项中，将获自子步骤(bi3)、(bii2)或(bii2，)的培咮普利溶液浓缩，将所得浓缩物在有机溶剂、优选在乙酸乙酯中稀释，并用叔丁基胺处理所得溶液，以通过沉淀获得培哚普利叔丁基胺。此外，新型培哚普利烷基铵盐足够稳定，可以长时间储存并可用在药物组合物中。在另一实施方案中，本发明涉及如上所述的方法，其中在进一步的步骤中，将步骤(b)后获得的培哚普利、或在步骤(a)后获得的其新型烷基铵盐配制成药学上可接受的剂型，特别地，其中所述剂型为片剂、丸剂、胶嚢或注射剂。本发明的另一目标涉及培哚普利新戊基铵盐和/或培哚普利叔辛基铵盐的制备方法，包括如上所述本发明的方法的步骤(a)。优选地，培咮普利新戊基铵盐的制备方法包括下列步骤(al)将粗制培咮普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物中，(a2)添加新戊基胺，U3)任选地，将所得溶液冷却至低于40X:的温度，和(a4)分离所得沉淀物。上文已经描述了步骤(al)、(a2)、(a3)和(a4)的细节。优选地，培哚普利叔辛基铵盐的制备方法包括下列步骤(al)将粗制培哚普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物，(a2)添加叔辛基胺，(a3)任选地，将所得溶液冷却至低于40'C的温度，和U4)分离所得沉淀物。上文已经描述了步骤(al)、(a2)、(a3)和U4)的细节。更优选的制备培咮普利叔辛基铵盐的方法包括下列步骤(al，)将粗制培哚普利溶于乙腈、优选包含少量水、优选最多5%(w/w)的水、更优选0.5至3.5%的水的乙腈中，(a2，)添加叔辛基胺，优选在40。C添加，(a3，)将所得溶液冷却至低于IO"C的温度，优选冷却至O'C,和(a4，)通过过滤分离所得沉淀物。本发明的另一目标涉及药物组合物，其包含治疗有效量的培哚普利新戊基铵盐、培咮普利叔辛基铵盐或具有至少99%色镨纯度的高纯结晶培咪普利，并包含一种或多种药学上可接受的载体或其它赋形剂。本发明的另一目标涉及药物组合物，其包含培咮普利新戊基铵盐与环糊精或其烷基化和羟基烷基化衍生物的包合络合物、培哚普利叔辛基铵盐与环糊精或其烷基化和羟基烷基化衍生物的包合络合物、或具有至少99%色镨纯度的高纯结晶培哚普利与环糊精或其烷基化和羟基烷基化衍生物的包合络合物，并包含一种或多种药学上可接受的载体或其它赋形剂。优选地，环糊精或其烷基化和羟基烷基化衍生物选自由a-、p-、？和s-环糊精或其甲基化或羟丙基化衍生物組成的组，更优选使用羟丙基-p-环糊精包合络合物。培咮普利盐的治疗有效量是下述培咮普利盐量一一其包括在可用于治疗高血压或心血管病的剂型中适当的培咪普利量。一般而言，培味普利的药学有效量是1至15毫克培味普利，优选2至8亳克。药学上可接受的赋形剂可以选自由粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、香料、调味剂、甜味剂和制药
技术领域：
中已知的其它赋形剂组成的组。优选地，载体和赋形剂可以选自由羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、碳酸钩、淀粉、胶态二氧化硅、羟乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、和制药
技术领域：
中已知的其它赋形剂组成的组。任选地，本发明的药物组合物可以是除了培咮普利外还包含一种或多种附加药物活性组分的组合产品。优选地，附加药物活性组分是利尿剂，例如p引达帕胺。合适的药物组合物是固体剂型，例如活性成分速释或緩释的片剂、泡腾片、分敉片剂和胶嚢。这些药物组合物可以通过制药
技术领域：
已知的方法制备。本发明的另一目标涉及培哚普利新戊基铵盐、培咮普利叔辛基铵盐或具有至少99%色语纯度的高纯结晶培哚普利的用途，用于制备治疗心血管病(例如高血压或心力衰竭)所用的药物组合物。本发明的另一目标涉及心血管病(例如高血压或心力衰竭)的治疗方法，包括对需要的患者施用治疗有效量的培咮普利新戊基铵盐、培咮普利叔辛基铵盐或具有至少99%色语纯度的高纯结晶培味普利。下列实施例例示了本发明，但不以任何方式限制本发明图1代表培咮普利新戊基铵盐的IRi瞽。图2代表培咮普利叔辛基铵盐的IR镨。图3代表培哚普利叔辛基铵盐的X-射线衍射图。实施例1制备粗制培哚普利将9.54克(2S，3aS，7aS)-2-羧基全氢吲哚节基酯、7.26克N-((S)-l-carbetoxybutyl)画(S)-丙氨酸和12.7克六氟磷酸O-(苯并三唑國l隱基)-N，N，N，,N，-四甲基脲総在225毫升乙腈中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加560亳升盐水。将该产物用400毫升乙酸乙酯萃取两次，将合并的萃取物首先用800毫升水洗涤，用浓盐酸酸化，然后用1.5升水洗涤。将有机相经无7JC疏酸钠干燥，并在4(TC下在真空中蒸发，产生13.5克(88%)(2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙氧基絲)陽(S)-丁基絲)-(S)-丙酰基)八氢丐|哚-2-曱酸节基酯(培咪普利的节基酯)。将粗制培哚普利节基酯(13.5克)溶于300毫升甲醇，在所得溶液中添加1,35克催化剂(10%钯，在木炭上)。将混合物在室温下在温和氬气流下再搅拌5小时。然后滤除催化剂，用50毫升甲醇洗涤，并将溶液在50。C下在真空中蒸发。残留物是清澈无色油状化合物形式的粗制培味普利(72.5%面积的培咪普利)。实施例2制备培咪普利新戊基铵盐(2，2-二曱基丙基铵(2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙氧基羰基)-(S)-丁基氨基)-(S)-丙酰基)八氢-。引哚-2-甲酸盐)将2.85克获自实施例1的粗制培哚普利溶于30毫升乙酸乙酯，然后将该溶液加热至35。C,然后添加2.4亳升新戊基胺。将该混合物冷却至-10'C，并在24小时后滤除沉淀物并干燥。获得2.23亳克(63%)培咮普利新戊基铵盐。熔点80-130。C(deg)—Koflermicrostage，85X:(onset,DSC)IR镨显示在图2中。实施例3制备培哚普利叔辛基铵盐(2，4，4-三曱基-2-戊基铵(2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙氧基絲)-(S)-丁基絲)-(S)-丙酖基)八氢-叼|哚-2-甲酸盐)将26.3克获自实施例1的粗制培咮普利溶于300毫升乙腈，然后将该溶液加热至40。C，然后添加21毫升叔辛基胺。一旦最初晶体开始结晶，就添加2.5毫升水并将该混合物加热至回流温度，以使晶体再溶解。然后将该溶液冷却至0'C,并在4小时后滤除沉淀的^f又辛基铵盐并干燥。获得21克(59%)粗制盐，并从300毫升乙腈和10亳升水的混合物中进一步结晶，以产生17.8克结晶纯盐(85%重结晶收率)。熔点154°C(deg)-起始，DSCIR镨显示在图2中。X-射线粉末衍射图显示在图3中，并表现出下列特征20角(表l):表l<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表2显示了以色谞纯度(面积％)给出的在实施例3的整个工艺过程中培哚普利的提纯程度。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>实施例4制备培咮普利叔辛基铵盐将获自实施例1的13.6克培咮普利(91%含量)溶于200毫升乙腈中，并在搅拌下添加1.25毫升水。然后将该溶液加热至40t:，然后添加8.0毫升叔辛基胺，并进一步緩慢加热至回流并最终冷却至0。C。在0。C下6小时后，滤除沉淀的晶体并干燥，产生13.1克盐(78%)。实施例5由培哚普利叔辛基铵盐制备纯培哚普利((2S，3aS，7aS)-((2-(l-(乙氧基羰基)-(S)-丁基絲)-(S)-丙酰基)八氢吲哚-2-甲酸)将8.11克获自实施例4的培哚普利叔辛基铵盐悬浮在100毫升异丙醇中，将该混合物加热至60t:以获得溶液，将其进一步冷却至25'C，并逐滴添加936毫克硫酸(96%，d-1.84)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并滤除沉淀物。将滤液在低于45。C下蒸发至干，将残留物用15毫升二异丙醚研磨，并再蒸发至干。将研磨重复两次以获得粘性物，将其在室温下在高真空中干燥30-60分钟，产生6.0克(100%)固体玻璃状材料形式的纯培咮普利(含量97%)。实施例6由培咮普利叔辛基铵盐制备结晶培咮普利将994毫克获自实施例4的培咮普利叔辛基铵盐悬浮在32毫升10%NaCl溶液中，然后加入0.56毫升乙酸和0.30毫升浓HCl/水1:1混合物。将该悬浮液加热至35X:达10分钟以溶解盐，并将所得溶液用20亳升二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用40亳升100/。NaCl溶液再洗涤两次。最后通过蒸发除去二氯甲烷，将残留物用IO毫升己烷处理，将该混合物搅拌5小时，并滤除固体材料，产生655毫克结晶培咪普利(99.1%)。实施例7由培哚普利叔辛基铵盐制备培哚普利叔丁基胺将5.0克获自实施例4的培咮普利叔辛基铵盐溶于150毫升乙酸乙酯和3毫升水，将该混合物加热至回流以获得溶液，将其进一步冷却至55t:，并逐滴添加564亳克硫酸(96%，d=1.84)。将所得悬浮液冷却至室温，并滤除沉淀的硫酸盐。将滤液在低于45匸下蒸发至干，将残留物在高真空(低于1亳巴)中干燥，获得3.55克粗制培咮普利。将1.49克残留物(培哚普利-97.96面积％)溶于18毫升乙酸乙酯并添加1.0毫升叔丁基胺。将该混合物加热至回流，在压力下过滤热溶液并冷却至室温。滤除沉淀物，并在真空中千燥，产生1.12克培咮普利叔丁基胺(99.83面积％)。通过下列硬件获得实施例中的分析数据在Kofler热载台显微镜和差示动态量热计MettlerToledoDSC822e中测定熔点。在NicoletNexusFTIR分光光度计上在KBr中分析IR语。在SiemensD-5000上用反射技术记录样品的粉末X-射线衍射语CuKa辐射，从2。到37°20，步进0.04°26,积分时间1秒。色谱条件移动相A:将0.92克庚烷磺酸钠溶于100亳升水中，添加1亳升三乙胺，并用高氯酸和水的混合物调节至pH2.0B:乙腈柱C8，4微米，孔径大小6纳米，250x4.0毫米(MerckS叩ersphere60RP國8)温度70。C流速1.5亳升/分钟波长215纳米注射量20微升梯度表<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>设备WatersAlliance2695分离模件，检测器PDA2996，软件Empower5.0权利要求1.制备结晶培哚普利的方法，包括下列步骤(a)将粗制培哚普利转化成选自由培哚普利叔辛基铵盐和培哚普利新戊基铵盐组成的组的培哚普利烷基铵盐，(b)由所述烷基铵盐再生培哚普利，并离析结晶培哚普利。2.根据权利要求l的方法，其中所述培味普利烷基铵盐是培哚普利叔辛基铵盐。3.根据权利要求l的方法，其中所述培咮普利烷基铵盐是培咮普利新戊基铵盐。4.根据权利要求l的方法，其中步骤U)包括下列子步骤(al)将粗制培哚普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物中，(a2)添加选自由叔辛基胺和新戊基胺组成的组的胺，(a3)任选地，将所得溶液冷却至低于40'C的温度，和(a4)分离所得沉淀物。5.根据权利要求4的方法，其中所述有机溶剂选自由酯、腈、酮、醚、氯化的烃和C4-C8烷基醇组成的组。6.根据权利要求4的方法，其中所述有机溶剂是乙腈，所述胺是叔辛7.根据权利要求4的方法，其中所述有机溶剂是包含少于5重量％水的乙腈，所述胺是叔辛基胺。8.根据权利要求4的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯，所述胺是新戊基胺。9.根据权利要求l的方法，其中步骤(b)包括下列子步骤(bil)将获自步骤(a)的培咮普利烷基铵盐溶于水或氯化钠水溶液中，(bi2)将所得水溶液酸化至培咮普利处于游离酸形式的pH值，优选通过添加至少一种有机酸或无机酸或其混合物进行所述酸化，(W3)用有机溶剂从水相中萃取所得培哚普利，(bi4)将所述有机溶剂蒸发，(bi5)用有机溶剂处理所得残留物，和(bi6)通过过滤分离所得沉淀物，并离析结晶培咮普利。10.根据权利要求9的方法，其中在子步骤(bi2)中添加的酸是乙酸与盐酸的混合物。11.根据权利要求9的方法，其中子步骤(bi3)中所用的有机溶剂选自由酯、氯化的烃、醚或芳烃组成的组。12.根据权利要求9的方法，其中子步骤(W3)中所用的有机溶剂是二氯甲烷。13.根据权利要求9的方法，其中子步骤(W5)中所用的有机溶剂选自由醚或烃组成的组。14.根据权利要求9的方法，其中子步骤(bi5)中所用的有机溶剂是己坑。15.根据权利要求l的方法，其中步骤(b)包括下列子步骤(biil)将获自步骤(a)的培咮普利叔辛基铵盐溶于有机溶剂中，(bii2)从所得溶液中除去叔辛基铵阳离子，和(bii3)将所述有机溶剂蒸发以获得结晶培哚普利。16.根据权利要求l的方法，其中步骤(b)包括下列子步骤(biil)将获自步骤(a)的培哚普利叔辛基铵盐溶于有机溶剂中，(Wi2)用至少一种酸处理所得溶液，然后除去所得不溶的叔辛基铵盐，和(bii3)将所述有机溶剂蒸发以获得结晶培咮普利。17.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中子步骤(biil)中所用的所述有机溶剂选自由醇、乙腈和乙酸乙酯组成的组。18.根据权利要求15或权利要求16的方法，其中子步骤(biil)中所用的所述有机溶剂是异丙醇。19.根据权利要求16的方法，其中子步骤(bii2)中所用的所述酸是硫酸。20.根据权利要求1至19任一项的方法，其中在进一步的步骤中，将步骤(b)后获得的培哚普利或步骤(a)后获得的其新型烷基铵盐配制成药学上可接受的剂型。21.培咮普利叔辛基铵盐。22.结晶培哚普利叔辛基铵盐，其特征在于其粉末x-射线衍射图包含下列特征衍射角(29):23.结晶培哚普利叔辛基铵盐，其特征在于如图3中所绘的粉末x-射线衍射图。24.制备培哚普利叔辛基铵盐的方法，包括下列步骤(al)将粗制培咮普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物中，(a2)添加叔辛基胺，(a3)任选地，将所得溶液冷却至低于40'C的温度，和角20(o)5.767.349.6813.9514.3814.7515.3516-5217.3019.4419.9920.8022.2222.7223.9826.4026.87相对强度(°/。)61.4217.7950.7918.8523.78100.0043.6973.5217.4441.2234.3557.6633.4154.6734.8245.0419.08(a4)分离所得沉淀物。25.培咪普利新戊基铵盐。26.制备培咪普利新戊基铵盐的方法，包括下列步骤(al)将粗制培味普利溶于有机溶剂、或有机溶剂混合物、或有机溶剂与水的混合物中，(a2)添加新戊基胺，(a3)任选地，将所得溶液冷却至低于40'C的温度，和(a4)分离所得沉淀物。27.制备培味普利叔丁基胺的方法，包括根据权利要求1至19任一项的制备结晶培咮普利的方法。28.培咮普利叔辛基铵盐或培咮普利新戊基铵盐的用途，用于制备培哚普利叔丁基胺。29.药物組合物，包含治疗有效量的培哚普利新戊基铵盐、培咮普利叔辛基铵盐或具有至少99%色语纯度的高纯结晶培咪普利，并包含一种或多种药学上可接受的载体或其它赋形剂。30.药物组合物，包含培咪普利新戊基铵盐、培哚普利叔辛基铵盐或具有至少99%色语纯度的高纯结晶培咮普利与环糊精或其烷基化和羟基烷基化衍生物的包合络合物，并包含一种或多种药学上可接受的栽体或其它赋形剂。31.培味普利新戊基铵盐、培味普利叔辛基铵盐或具有至少99%色镨纯度的高纯结晶培哚普利的用途，用于制备治疗心血管病所用的药物组合物。全文摘要本发明涉及结晶培哚普利的新型制备方法。本发明还涉及新型培哚普利烷基铵盐及其制备方法。文档编号C07D209/42GK101228126SQ200680026851公开日2008年7月23日申请日期2006年7月24日优先权日2005年7月25日发明者A·科帕尔,B·延科申请人:力奇制药公司