专利名称：：含有培哚普利的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明属于化学药物领域，具体涉及一种含有培哚普利的药物组合物。
背景技术：
：培哚普利在化学上称作(2S，3aS，7ciS)-((2-(l-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基)-(S)-丙酰基))八氢-吲哚-2-甲酸。是一种血管紧张素转化酶抑制剂，用于治疗心血管疾病，尤其是治疗高血压和心力衰竭。培哚普利及含有它的药物组合物。已知血管紧张素转化酶抑制剂通过以下方式降解1侧链酯键水解；2分子内环化；3手性中心异构化；4氧化。培哚普利主要是通过水解和分子内环化而降解。在欧洲药典5.0中已将降解杂质称为杂质B和F。现有技术中已知使血管紧张素转化酶抑制剂药物组合物稳定的不同方法有W001/15724、EP280999、EP408273、GB2394660、EP0049658等。但，该稳定性问题尚未完全解决。因此，仍然存在对提高培哚普利药物组合物稳定性的需求。研究发现，通过特殊工艺加工生产，可有效提高培哚普利药物的稳定性。
发明内容本发明的目的是为了克服培哚普利药物稳定性不佳的问题，提供一种含有培哚普利的药物组合物。本发明的目的可以通过以下措施达到—种含有培哚普利的药物组合物，该药物组合物以培哚普利或其盐为活性成分，并包含一种或多种可药用的赋形剂，其中培哚普利盐为培哚普利的叔丁胺盐或精氨酸盐。培哚普利或其盐占药物组合物质量的1%25%。可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或粘合剂中的一种或几种。制备方法是采用适宜的技术，将药物粉末或加适宜辅料制成药物混合粉末或颗粒小丸、小片，充填于空心胶囊中，要求药物应有适宜的流动性。使装量差异符合要求，并保证剂量准确。为使主药培哚普利均匀分散于辅料混和物中，拟对其粉碎过80100目篩，进行预处理。经粉碎细的培哚普利和国产口服固体制剂药用辅料自身流动性较差，不符合填充硬胶囊剂的要求。为了提高流动性，拟采用湿法制粒工艺，制成流动性好的颗粒。这样，可大大提高其流动性，使装量差异符合规定。根据研究和生产硬胶囊剂的经验，拟以稀乙醇为润湿剂，经试验，乙醇浓度以20%为宜；拟以硬脂酸镁为润滑剂。使制出的颗粒大小、硬度、崩解性和流动性都理想。本文所用的80-100目筛是中国药典中所定义的一致。选择80-100目过筛，是为了保证培哚普利颗粒均匀，易于分散于辅料混和物中。本发明的药物组合物可以含有一种或多种另外的药用赋形剂，例如，填充剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，粘合剂等。填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、氯化钠、氢化植物油、碳酸镁、氧化镁、滑石粉、聚丙烯酸酯类等。优选填充剂为微晶纤维素。崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、硅酸镁铝、聚克立林钾等。优选崩解剂为硅化微晶纤维素、聚克立林钾。粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、明胶、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、阿拉伯胶、卡波姆、糊精、氢化植物油、葡萄糖浆、硅酸镁铝、麦芽糖、聚丙烯酸酯类、玉米胶蛋白。助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸、聚乙二醇、三硅酸镁、磷酸钙、二氧化硅、滑石粉、粉状纤维素、淀粉等。优选为二氧化硅。润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸铝、滑石粉、硬脂酸甘油酯、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石粉等。优选为硬脂酸镁。本发明的药物组合物中包括培哚普利以盐的形式存在。其盐主要有叔丁胺盐、精氨酸盐等。本发明的药物组合物中每单位含0.1至20mg的培哚普利，优选2-8mg的培哚普利，更优选2、4、8mg的培哚普利(包括以盐的形式)。本发明的药物组合物可有效提高培哚普利药物的稳定性，6个月的胶囊加速试验结束后，活性物质的含量仍为98.86%。具体实施例方式下列实施例解释本发明，但不以任何方式限定本发明实施例1:培哚普利精氨酸盐2g微晶纤维素50g乳糖25g淀粉20g20%乙醇适量硬脂酸镁适量_制成1000片取培哚普利，粉碎过80100目篩，以等量递增法依次与淀粉、乳糖和微晶纤维素混合均匀。加入20%乙醇溶液适量，制成适宜的软材，20目篩制粒。湿粒于6(TC以下干燥，干粒用20目篩整粒。加硬脂酸镁混合均匀，充填于3号空心胶囊，即得。实施例2取培哚普利4g，微晶纤维素70g，乳糖55g，聚克立林钾20g，硬脂酸镁和二氧化硅适量，按常规工艺压片制成1000片片剂。将实施例1所得胶囊置于相对湿度为75%，温度为6(TC的恒温箱中6个月，分别于1、2、3、6个月取样分析，并与0天样品比较。培哚普利胶囊加速试验结果4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇_磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2g加磷酸3ml，加三乙胺3ml，加水溶解稀释至1000ml)(55:45)为流动相，流速1.Oml/min，检测波长215nm，柱温4(TC，理论板数以培哚普利峰计算应不低于1000。取本品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每lml约含本品0.5mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1.Oml，置于100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液，取对照溶液20ii1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰约为满量程的10%20%，再取对照溶液和供试品溶液各20ia，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.0倍，供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，单一杂质与各杂质峰面积总和(除溶剂峰外)，与对照溶液主峰面积比较判定。权利要求一种含有培哚普利的药物组合物，其特征在于该药物组合物以培哚普利或其盐为活性成分，并包含一种或多种可药用的赋形剂。2.根据权利要求1所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的培哚普利盐为培哚普利的叔丁胺盐或精氨酸盐。3.根据权利要求1所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于培哚普利或其盐占药物组合物质量的1%25%。4.根据权利要求1所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或粘合剂中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、氯化钠、氢化植物油、碳酸镁、氧化镁、滑石粉或聚丙烯酸酯中的一种或几种。6.根据权利要求4所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟甲基纤维素钠、交联羟甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、硅酸镁铝或聚克立林钾中的一种或几种。7.根据权利要求4所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸、棕榈酸、聚乙二醇、三硅酸镁、磷酸钙、二氧化硅、滑石粉、粉状纤维素或淀粉中的一种或几种。8.根据权利要求4所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸铝、滑石粉、硬脂酸甘油酯、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠或滑石粉中的一种或几种。9.根据权利要求4所述的含有培哚普利的药物组合物，其特征在于所述的粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、明胶、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸钠、阿拉伯胶、卡波姆、糊精、氫化植物油、葡萄糖浆、硅酸镁铝、麦芽糖、聚丙烯酸酯类或玉米胶蛋白中的一种或几种。全文摘要本发明公开了一种含有培哚普利的药物组合物，该药物组合物以培哚普利或其盐为活性成分，并包含一种或多种可药用的赋形剂。本发明的药物组合物可有效提高培哚普利药物的稳定性，6个月的胶囊加速试验结束后，活性物质的含量仍为98.86％。文档编号A61P9/12GK101766598SQ200810242989公开日2010年7月7日申请日期2008年12月31日优先权日2008年12月31日发明者黄乐群申请人:东英(江苏)药业有限公司