专利名称：稳定的无定形培哚普利盐制剂，其在工业规模的制备方法和其用于治疗高血压的用途的制作方法
技术领域：
本申请属于药物化学领域并涉及一种稳定的结构式I的无定形培哚普利盐制剂
其中B+代表碱或碱土金属阳离子， 其在工业规模的制备方法和其用于治疗高血压的用途。
技术问题 最熟知和最常使用的培哚普利盐是特丁胺，即，一种具有叔丁胺的盐，它是一种非 常有效的血管舒张剂和抗高血压剂。叔丁胺的低沸点使这种盐非常的热敏感并在提高的温 度下易于分解。因此，药物的耐久期限是非常短的，尤其平均较高日气温的国家。因此，需 要一种制备稳定的药用制剂的制备方法。
现有技术 已知的制剂包含了为不同多晶态的结构式II的活性细分培哚普利特丁胺
这些多晶态形式通过相应的专利申请来保护a -型是通过￥001/87835八1， P -型 是通过W001/87836A1， y -型是通过W001/83439A1 。 为了增强含有培哚普利特丁胺制剂的稳定性，添加弱碱性组分的用法也是已知 的，大多数碳酸氢钠是以固体形式，如专利申请W02005/094793A和DE102004019845A1中说
明的那样，其中培哚普利保持特丁胺的形式并且不与碱性添加剂发生反应。 专利申请US6，696，481公开了培哚普利与精氨酸成的盐，它比特丁胺更加的稳
定。同时，说明了特丁胺的缺点，也提及了纯培哚普利钠盐对于制剂方法是不稳定的，因为
当暴露到空气中它将转变为油并分解。 我们之前的专利申请WO 2007/058634A1公开了一种制备在惰性载体上稳定无定
3形钠盐形式的培哚普利制剂的方法，起始于培哚普利特丁胺或水合培哚普利特丁胺。
发明解决方案 依据本发明的无定形培哚普利盐的稳定制剂是直接从培哚普利(酸)来制 备，没有特丁胺盐的中间体步骤。游离酸形式的培哚普利是结构式III的(2S，3aS， 7aS) -1- [ (2S) -2- [ [ (IS) -1-乙氧羰基)丁基]氨基_1_氧代丙基]八氢_1H_喷哚-2-甲
酸
在合成中它形成为一种浓稠的油性物质，其不易结晶，但是能通过在高度真空下 干燥转变为固体形式。 结构式III的游离酸通过以下形式使用油、树脂物质(resinoussubstance)、晶 体、水溶液，或一种在水_溶剂混合物中的溶液。 已经发现当培哚普利溶解在醇(例如乙醇)中并随剧烈的搅拌以1 : 1的摩尔比 将合适的碱的水溶液加入到乙醇中，能直接形成碱或碱土金属碱培哚普利盐。然后将这种 溶液喷雾到合适数量的用于压片的惰性组分(乳糖，淀粉，纤维素)并在30-5(TC的暖空气 流中或真空中干燥。 因此，混合其它添加剂以获得干燥的物质(第一颗粒)，也可选择其它活性物质 (利尿药)，通过研磨是为了获得最终的混合物_第二颗粒，其后进行压片。也能在这个步 骤向第一颗粒中添加常规的崩解剂(例如交联羧甲基纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶等)， 其用于改善片剂的崩解。 这个方法比我们之前的方法(WO 2007/058634A1)更好并更有优势，因为它能使 有价值的物质的产率更高，因此它更便宜。新方法的优点是更高纯度的培哚普利钠颗粒和 片剂，因为没有包含叔_ 丁胺的痕迹，已知包括培哚普利特丁胺盐。 —种培哚普利和利尿药的组合物，例如吲达帕胺，已知是非常有利于有效的治疗 高血压。 这个方法也能用作制备所述组合物，通过在空气流中研磨第一颗粒(造粒状态后 得到)和其它必要的成分，其中同时添加微粉化的吲达帕胺。
通常，培哚普利和吲达帕胺的比例是4 : 1.25。
通过下列非限制性的实施例来对本发明作出说明。
实施例1 将培哚普利(游离酸)(7. 9g， 21. 4毫摩尔)单独溶解在乙醇(96% ;35mL)中。单 独制备在水(35mL)中的碳酸氢钠溶液(2. 0g，23. 8毫摩尔)。合并两种溶液并搅拌10分 钟，pH必需在7. 0-7. 5范围内。 之后这种混合物在30-5(TC的暖空气流中喷雾到先前制备好的由乳糖(142g)，玉 米淀粉(6g)和微晶纤维素(42. 6g)构成的混合物上。用暖空气干燥直到含水量O. 5-1. 5%(K. Fischer方法)。获得含有4. 17%培哚普利钠盐的大约200g的第一颗粒。 通过研磨将玉米淀粉(5. 8g)，滑石粉(4. 7g)和硬脂酸镁(2. 4g)添加到该溶液中，
之后充分均化。得到的(第二 )颗粒用于压片，制备90mg重量的片剂，所述片剂具有3. 53mg
培哚普利钠盐，这与4. 0mg培哚普利特丁胺的常规治疗剂量相一致。 实施例2 将培哚普利(7. 9g，21. 4毫摩尔)溶解在乙醇(96% ;35mL)中。单独制备在水 (30mL)中的氢气氧化钠溶液(0.86g，21.4毫摩尔)。合并两种溶液并充分搅拌，调节pH到 7. 0-7. 5范围。然后该溶液同其它组分一起进一步如实施例1所描述的一样进行造粒和压 片过程。 实施例3 将培哚普利(7. 9g，21. 4毫摩尔)溶解在乙醇(96% ;35mL)中。将得到的溶液伴 随剧烈的搅拌缓慢加入到氢氧化钙(0. 95g， 12. 8毫摩尔)的混悬液中，搅拌30分钟。pH值 必需在7. 0-7. 5范围内。
得到的轻微混浊的溶液过滤澄清。 该溶液进一步如实施例1所描述的一样进行造粒和压片过程。
实施例4 将培哚普利(7. 9g，21. 4毫摩尔)溶解在乙醇(96% ;35mL)中。单独制备在水 (35mL)中的碳酸氢钠溶液(2.0g，23.8毫摩尔)。合并两种溶液并搅拌10分钟，pH在 7. 0-7. 5范围。将这种混合物之后在30-5(TC的暖空气流中喷雾到先前制备好的由乳糖 (140. Og)，玉米淀粉(5. 9g)和微晶纤维素(41. 75g)构成的混合物上。用暖空气干燥直到含 水量O. 5-1. 5%。获得颗粒196g，其后与吲达帕胺(2. 95g)，玉米淀粉(5. 9g)，滑石粉(4. 7g) 和硬脂酸镁(2.4g)均匀混合。最终的颗粒用于制备具有90mg重量的片剂，其包含3.53mg 培哚普利钠盐(与4. Omg培哚普利特丁胺相一致)和1. 25mg吲达帕胺。
实施例5 组合物用于22000片培哚普利钠盐。每片包含3. 53mg培哚普利钠盐(与4mg培
哚普利特丁胺相一致)。
培哚普利(酸) 0. 079kg
—水合乳糖 1. 420kg 微晶纤维素 0.426kg
玉米淀粉 0. 118kg 硬脂酸镁 0. 024kg 滑石粉 0. 047kg 碳酸氢钠 0. 018kg 总计 2. 132kg 造粒将培哚普利(酸)(0. 079kg)溶解在乙醇(96%;400mL)中。单独制备在水(200mL) 中的碳酸氢钠(0. 018kg)溶液。混合两种溶液的同时搅拌。在粒化设备WSG型Glatt GPCG-I 中制备下列组分的干混物
—水合乳糖 1. 420kg
玉米淀粉0. 059kg 微晶纤维素 0.426kg 在35-42。C下用2小时将培哚普利钠(乙醇/水)溶液喷雾到组分的干混物上。 第一颗粒的最终湿度是1-1. 5%的水。 在接下去的步骤中，培哚普利钠的第一颗粒在匀浆机中和下列组分混合 玉米淀粉 0.059kg 滑石粉 0. 047kg 硬脂酸镁 0. 024kg 最终颗粒用于压片。在压片机KILIAN RLA以30000片/小时的速率压片。
权利要求
用于制备稳定的结构式I的无定形培哚普利盐制剂的方法其中B+代表碱或碱土金属阳离子，其特征在于将以结构式III的游离酸形式的培哚普利溶解在醇中，用碱或碱土金属碱的水溶液来中和，将得到的中性盐溶液喷雾到惰性组分的均匀混合物上来制备颗粒，在真空或在暖空气流中干燥，添加有利于压片的物质或其它活性物质，优选添加利尿药，之后均化并压片。F2008800187504C00011.tif,F2008800187504C00012.tif
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于使用以下形式的结构式III的游离酸油、树脂 物质、晶体、水溶液，或一种在水_溶剂混合物中的溶液。
3. 根据权利要求1和2的方法，其特征在于碱土金属是钙或镁，碱金属是钠或钾，优选 是钠。
4. 根据权利要求1-3的方法，其特征在于碱或碱土金属的氢氧化物，氧化物，碳酸盐或 碳酸氢盐是用作为碱。
5. 根据权利要求1-4的方法，其特征在于干燥是在30-5(TC温度下进行的。
6. 根据权利要求1-5的方法，其特征在于在最终的颗粒混合状态中具有利尿活性的物 质，优选喷达帕胺是用作为另一种活性物质。
7. 通过根据权利要求1-6的方法制备的制剂作为具有抗高血压和血管舒张活性药物 的用途。
全文摘要
本发明公开了一种稳定的无定形形式的培哚普利碱和碱土金属盐制剂的制备方法，其中培哚普利是以游离酸的形式，溶解在醇中，用碱或碱土金属碱的水溶液来中和，将该溶液之后喷雾到惰性物质上用于制备颗粒，在30-50℃的暖空气流中或真空干燥。添加有利于压片的物质或其它活性物质到颗粒中，之后压片。所述其它活性物质例如利尿药，优选吲达帕胺。
文档编号A61K31/00GK101742986SQ200880018750
公开日2010年6月16日 申请日期2008年5月30日 优先权日2007年6月4日
发明者P·祖佩特, R·鲁克曼 申请人:银石制药公司