专利名称：：培哚普利精氨酸盐的α晶形、其制备方法和含有其的药物组合物的制作方法培咮普利精氨酸盐的a晶形、其制备方法和含有其的药物组合物本发明涉及式(I)培咮普利的L-精氨酸盐的a晶形、其制备方法和含有其的药物组合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>培咮普利及其可药用盐，更特别是其精氨酸盐，具有有价值的药理学性质。它们的主要性质是抑制血管紧张素I转化酶(或激肽酶II)，这一方面可以阻止十Jlbk管紧张素I转化为八Wi管紧张素II(一种血管收缩剂)，另一方面还可阻止緩激肽(一种血管扩张剂)降解为非活性肽。这两种作用使得培咪普利在心血管病、更特别是动脉高血压与心力衰竭方面具有有益的作用。培哚普利、其制备及其治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0049658中有描述。培咮普利的精氨酸盐已经在欧洲专利说明书EP1354873中述及。鉴于该化合物的药学价值，获得稳定性优良的该化合物是最重要的，所述稳定性主要是就吸湿性、粉末可加工性、固体可滤过性、可磨性和溶剂保留性而言的。获得良好定义的晶形能够满足那些要求.专利说明书EP1354873描述了培哚普利的精氨酸盐。但是，该文件没有说明用于获得良好定义的晶形的盐的条件。本申请人现在已经发现，培咮普利的精氨酸盐可以以良好定义的晶形形式获得，其结果是，具有对滤过性、干燥和配制容易性而言有价值的特性。'更具体而言，本发明涉及式(I)化合物的d晶形，其特征在于釆用具有铜对阴极的衍射计测定和以20角(。)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、7.9和13.5。本发明优选涉及式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用具有铜对阴极的衍射计测定和以20角(。)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、7.9、13.5、17.5和20.6。本发明甚至更优选涉及式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用衍射计(铜对阴极)测定和以晶面间距d、布扭格角26、强度和相对强度(以占最强线的百分数表示)表示的下述粉末X-射线衍射图<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明还涉及式(I)化合物的a晶形的制备方法，其中，将培味普利溶于含有L-精氨酸的水中，然后加入非极性溶剂和极性溶剂，将所得晶体滤出，洗涤，然后干燥。对非极性溶剂而言，可以以举例方式提及的有甲基环己烷、环己烷和甲苯。对极性溶剂而言，可以以举例方式提及的有二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二曱基乙酰胺和N-曱基-2-吡咯烷酮。如此所得的化合物是由长方体组成的致密形式。根据本发明的一项实施方案，将培咮普利溶于含有L-精氨酸的水中，然后加入甲基环己烷和二甲基亚砜，将所得晶体滤出，洗涤，然后干燥。本发明还涉及包含作为活性成分的式(I)化合物的《晶形以及一种或多种适宜的惰性无毒赋形剂的药物组合物。在本发明的药物組合物中，可提及的更特别是适于口服、胃肠道外(静脉内或皮下)或经鼻施用的那些，例如片剂或糖衣丸、舌下片、明皿嚢剂、锭剂、栓剂、乳骨剂、软骨剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂。所用剂量可以根据紊乱的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重进行调节。剂量在每天l至500mg之间变化，一次或多次施用。本发明的药物组合物还可以含有利尿剂如吲达帕胺。下述实施例解斧说明了本发明。在下述实验条件下测定了粉末X-射线衍射谱西门子D5005衍射计；闪烁检测器；铜对阴极，40KV电压，30mA电流强度；安装e-e，固定样本；温度环境温度；测定范围3。至30。；每次测定之间的增量0.04°;每步测定时间4秒；固定狭缝1.6mm;K/滤光片(Ni);无内标；采用西门子狭缝进行调零操作；采用EVA软件(第9.0版)加工实验数据。实施例1:培哚普利精氨酸盐的a晶形于环境温度和搅拌下，将1.5kg水、328g培哚普利和155gL-精氨^入反应器中。当获得澄清溶液时，加入630g曱基环己烷，然后緩慢加入4.7kg二曱基亚砜。然后将混合物搅拌直至异质混合物的温度稳定在20，0匸左右，然后过滤出混合物，将所得固体洗涤和干燥。如此所得的化合物是由长方体组成的致密形式。所得产物的含水量在3.2%左右，其相应于一水合物。射話麟麟培哚普利精氨酸盐的a晶形的粉末X-射线衍射图(衍射角)通过在下表中归纳的显著的线和强度以及相对强度(以占最强线的百分数表示)给出<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实施例2:药物组合物制备1000片片剂的处方，每片含有4mg活性成分:实施例1的化合物...................................................4g羟丙基纤维素.........................................................2g小麦淀粉...............................................................10g冊.....................................................................100g硬月旨酸镁...............................................................滑石粉..................................................................3g权利要求1.式(I)培哚普利的L-精氨酸盐的α晶形，其特征在于采用具有铜对阴极的衍射计测定和以布拉格角2θ(°)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、7.9和13.5。2.根据权利要求l的式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用具有铜对阴极的衍射计测定和以布拉格角2e(。)表示的下述粉末X-射线衍射峰4.5、7.9、13.5、17.5和20.6。3.根据权利要求l的式(I)化合物的a晶形，其特征在于采用衍射计(铜对阴极)测定和以晶面间距d、布扭格角2e、强度和相对强度(以占最强线的百分数表示)表示的下述粉末X-射线衍射图<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>4.根据权利要求l-3任一项的式(I)化合物的a晶形的制备方法，其中，将培咮普利溶于含有L-精氨酸的水中，然后加入非极性溶剂和极性溶剂，将所得晶体滤出，洗涤，然后干燥。5.根据权利要求4的方法，其中非极性溶剂选自甲基环己烷、环己烷和甲苯。6.根据权利要求4或5的方法，其中极性溶剂选自二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。7.根据权利要求4的方法，其中非极性溶剂是甲基环己烷且极性溶剂是二甲基亚砜。8.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求l-3任一项的化合物以及一种或多种可药用的惰性无毒栽体。9.根据权利要求8的药物组合物，其特征在于其还含有利尿剂。10.根据权利要求9的药物组合物，其特征在于所述的利尿剂是吲达帕胺。11.权利要求l-3任一项的化合物在制备用作血管紧张素I转化酶抑制剂的药物中的用途。12.权利要求l-3任一项的化合物在制备用于治疗心血管疾病的药物中的用途。全文摘要特征在于其粉末X-射线衍射图的式(I)化合物的α晶形以及含有其的药物。文档编号A61K31/403GK101389603SQ200780006188公开日2009年3月18日申请日期2007年2月26日优先权日2006年2月28日发明者G·科克雷尔,J-C·苏维,L·雷菲布伍尔,P·沃图亚特申请人:瑟维尔实验室