专利名称：：稳定化药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有吡咯类化合物和碱性物质的药物组合物。更详细而言，本发明涉及一种含有对治疗真菌感染症有效的三唑类化合物和石成性物质的、稳定的药物组合物。
背景技术：
：某种吡咯类化合物作为抗真菌剂有用，与多烯类、氟嘧啶类及Candin类抗真菌药一起用作真菌感染症的治疗剂。一般认为吡咯类抗真菌药阻碍羊毛甾醇14a-脱甲基酶，抑制麦角甾醇的合成，因此引起真菌的细胞膜功能障害。作为吡咯类抗真菌药，例如已知咪康唑(Miconazole)、酉同康口坐(Ketoconazole)、{尹曲康口坐(Itraconazole)、氟康峻(Fluconazole)、伏立康峻(Voriconazole)、泊沙康峻(Posaconazole)、雷夫康口坐(Ravuconazole)(例^口，参见非专利文献1)等，上述药剂不仅可以外用，而且可以通过口服或注射进行全身给药。因此，可以用于治疗'预防侵袭性肺曲霉症、肺念珠菌症、真菌性脑膜炎等深部真菌症。已知在上述吡咯类抗真菌药中有即使口服给药也不能被消化道吸收、不能发挥效果的抗真菌药。因此，人们尝试着将化合物制成酯体(例如，参见专利文献l、2)、或附加侧链(例如，参见专利文献3、4、5)来改善吸收。专利文献l:特表2003-520235专利文献2:特表平10-512599号公报专利文献3:特开平ll-228548号公报专利文献4:特开2000-169372专利文献5:US6812238非专利文献l:Jpn.，J.，Med.,Mycol.,45(2)，200
发明内容但是，如上所述修饰化合物时，从将进行了上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化进行保存的稳定性的观点考虑，不一定理想。因此，本发明的目的在于，即使在将经上述修饰的吡咯类抗真菌药制剂化的情况下，也能够提供稳定的药物组合物。因此，本发明人等鉴于上述情况，对将吡咯类抗真菌药制剂化时的稳定化进行潜心研究时，认识到特定的吡咯类抗真菌药对酸不牙I、定，从而完成了本发明。即，本发明的第l方案提供〔1〕一种药物组合物，含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、和碱性物质；〔2〕如前项〔1〕所述的药物组合物，其中，所述吡咯类化合物为三唑类化合物；〔3〕如前项〔2〕所述的药物组合物，其中，所述三唑类化合物是选自下述化合物及它们的药理学上能允许的盐中的至少l种，所述化合物为(2H，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧咬基)-1-(1H-1，2，4-三峻-1-基)-2-丁基二氢磷酸酯、2-(2，4-二氟苯基)-1,3-双(lH-1,2，4-三峻-l-基)-2-丙基二氢磷酸酯、氯化4-[(乙酰氧基)曱基]-1-[(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(lH-四唑基-1-基)苯基]-l-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2,4-三唑鎗、氯化4-[[[N-曱基-N-3-[(曱基氨基)乙酸基甲基〗吡啶-2-基]氨基甲酰基氧基]乙烷-l-基]-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2,4-三峻-4-鐵盐酸化物、-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-三峻-l-基甲基)丙基]氧基]曱基二氢磷酸酯；〔4〕如前项〔3〕所述的药物组合物，其中，所述2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-瘗哇-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三。坐-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氩磷酸酯的药理学上能允许的盐，为[2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻哇-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三峻-1-基甲基)丙基]氧基]曱基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-瘗口坐-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三。坐-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氢磚酸酯二赖氨酸盐；〔5〕如前项〔1〕~〔4〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述碱性物质为无机碱、有枳J咸、碱性氨基酸或碱性高分子；〔6〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成1%水溶液或1%水悬浮液时，pH为8.0以上；〔7〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成1%水溶液或1%水悬浮液时，pH为10.0以上；〔8〕如前项〔5〕~〔7〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为金属氧化物或金属氢氧化物、或它们的混合物或它们的复合体；〔9〕如前项〔5〕~〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机械为选自碱式碳酸镁(magnesiumcarbonatehydroxide)、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、氢氧化镁、氩氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铝干凝胶、氧化镁、氧化钙、氧化钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、偏硅铝酸镁(magnesiumaluminometasilicate)、磷酸氩钠、石岸酸二氩钠、合成水滑石、氢氧化铝和氢氧化镁的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸镁和碳酸钙的共沉淀物、及氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物中的至少1种；〔10〕如前项〔5〕~〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钧、碳酸镁、碳酸氩钠、碳酸氬钾、氧化钓、及硅酸4丐中的至少1种；〔11〕如前项〔5〕~〔8〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸4丐、碳酸氢钠、及硅酸钙中的至少l种；〔12〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述有机石咸为选自石更脂酸钩、石更脂酸4美、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠(stearylsodiumfumarate)、柠檬酸三钠、苯曱酸钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-曱基吡咯烷、及葡曱胺(Meglumine)中的至少l种；〔13〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述碱性氨基酸为选自赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、及精氨酸中的至少l种；〔14〕如前项〔5〕所述的药物组合物，其中，所述碱性高分子为选自氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、及乙基纤维素中的至少l种；〔15〕如前项〔1〕~〔14〕中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为抗真菌剂。另外，本发明的第2方案提供〔16〕一种药物组合物的稳定化方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐和碱性物质的工序；进而，本发明的第3方案提供〔17〕一种药物组合物的制造方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐和碱性物质的工序。根据本发明，能够得到一种含有具有抗真菌作用的吡咯类化合物的、稳、定的药物组合物。本发明涉及的药物组合物，对生物体的吸收优良，能够发挥优异的抗真菌作用。另外，根据本发明，能够制造稳定的片剂、颗粒剂、胶嚢剂等，因此可以容易地全身给与可服用的抗真菌药。具体实施例方式以下，给出本申请说明书中使用的用语等的含义、本发明的实施方案等，详细地说明本发明。本发明涉及的药物组合物含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、和碱性物质。此处，本发明中使用的用语"对酸不稳定的吡咯类化合物"，是指在不存在碱性物质的条件下在制剂中配合化合物进行保管时残存率降低，而配合碱性物质时可以抑制残存率降低的化合物。上述化合物中，作为本发明中使用的对酸不稳定的吡咯类化合物的优选具体例，为具有抗真菌作用的三唑类化合物及其药理学上能允许的盐。较优选特表2003-520235号公报中公开的化合物或(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧。定基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基二氢磷酸酯〔伏立康唑二氢磷酸酯(Voriconazoledihydrogenphosphate)〕、2_(2，4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三。坐-1-基)-2-丙基二氢磷酸酯〔福司氟康唑(Fosfluconazole)〕、氯化4-[(乙酰氧基)曱基]-1-[(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2_氧代_3-[4-(1H-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]_1H-1,2，4-三唑鐵〔TAK-457〕、氯化4-[[[N-曱基-N-3-[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶-2-基]氨基曱酰基氧基]乙烷-1-基]-1-[(2R,3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2_羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2,4-三。坐-4-鐵盐酸化物〔BAL8557〕、或下式(1)表示的[2_-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-三峻-l-基曱基)丙基]氧基]曱基二氢磷酸酯。上述化合物可以为外消旋体，也可以为R体、S体等光学活性体。其中，较优选[(1R,2R)-2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-p塞哇-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2,4-三哇-l-基曱基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯或其单赖氨酸酯或二赖氨酸酯。需要说明的是，式(1)所示的化合物可以通过特表2003-520235号记载的方法合成。作为上述化合物的盐，只要为药理学上能允许的盐即可，没有特殊的限定，例如可以举出与无机碱的盐、与有机碱的盐、与石威性氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的具体例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的具体例，例如可以举出三曱胺、三乙胺等烷基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等链烷醇胺、吡咬、曱基吡咬等杂环式胺、二环己基胺、N，N，-二千基乙二胺的盐等。作为与碱性氨基酸的盐的具体例，例如可以举出赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、精氨酸的盐等。上述盐中，优选为与氨基酸的单、二、三盐。特别优选为单赖氨酸盐。作为本发明中可以4吏用的i咸性物质的具体例，可以举出无才几石成、有机碱、碱性氨基酸、碱性高分子等。也可以将上述碱性物质2种以上组合使用。此处，本发明中使用的碱性物质，可以为其1%水溶液或悬浮液的pH为7以上的物质，优选pH为8以上的物质，更优选为pH为10以上的物质。作为无机碱的具体例，例如可以举出石咸式碳酸镁、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、重质碳酸镁、沉淀碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钾、氩氧化钠、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铝镁、氢氧化铝干凝胶、氧化镁、氧化钙、氧化钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、铝酸镁、偏硅酸镁铝、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、合成水滑石、氢氧化铝和氢氧化镁的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸镁和碳酸钓的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物等。优选为碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、硅酸钙，较优选为碱式碳酸镁、氢氧化镁、氧化镁、碳酸氢钠。作为有机碱的具体例，例如可以举出硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、柠檬酸三钠、苯甲酸钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-曱基吡咯烷等。优选为硬脂酸钙、柠檬酸三钠、苯曱酸钠，较优选为苯甲酸钠。作为碱性氨基酸的具体例，例如可以举出赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、精氨酸等。优选为赖氨酸、精氨酸，较优选为精氨酸。作为碱性高分子的具体例，例如可以举出氨基烷基曱基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、乙基纤维素等。本发明涉及的药物组合物中，碱性物质的配合量相对于1重量份吡咯类化合物为O.OOl~l重量份，优选为O.Ol~0.5重量份，更优选为0.02~0.25重量份。本发明涉及的药物组合物可以作为片剂、胶嚢剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、液体制剂、糖浆剂、咀嚼剂、糖锭剂等口服剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂等外用剂、注射剂、舌下剂、吸入剂、滴眼剂、栓剂等任意剂型使用。优选为片剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂或注射剂。本发明涉及的药物组合物，可以通过第14版日本药典说明书的制剂总则记载的方法等公知的方法制造。例如，为颗粒剂时，根据需要向吡咯类化合物中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、溶剂等，进行搅拌造粒，挤出造粒、转动造粒、流化床造粒、喷雾造粒等进行制造。另外，可以对精制白糖球状颗粒、乳糖.结晶纤维素球状颗粒、白糖'淀粉球状颗粒、粒状结晶纤维素等芯物质一边喷雾水、或白糖、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素等粘合剂溶液，一边涂布含有吡咯类化合物及玉米淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等添加剂的散布剂。进而，可以根据需要进行整粒、粉碎。根据需要，可以进一步向如上所述制造的颗粒剂中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、抗氧化剂、矫味剂、着色剂、香料等，压片，制成片剂。另外，也可以向作为原药的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐中加入必要的赋形剂，直接压片，制成片剂。另外，也可以向吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐中加入'混合乳糖、白糖、葡萄糖、淀粉、微晶纤维素、甘草末、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙等赋形剂，将由此得到的物质或上述颗粒剂填充到胶嚢中。作为赋形剂的具体例，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、结晶纤维素、微晶纤维素、甘草末、甘露醇、赤藓醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、海藻糖、硅酸酐、硅酸钓、碳酸氢钠、磷酸钾、无水磷酸4丐、硫酸钙等。作为粘合剂的具体例，例如可以举出明胶、淀粉、阿拉伯胶、黄蓍胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、部分a化淀粉、a化淀粉、聚乙烯醇、海藻酸钠、普鲁兰多糖(pullulan)、甘油等。作为崩解剂的具体例，例如可以举出氨基酸、淀粉、玉米淀粉、碳酸4丐、羧曱基纤维素、羧曱基纤维素钙、交联羧曱基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯聚吡咯烷酮等。作为润滑剂的具体例，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸4丐、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇(macrogol)等。作为抗氧化剂的具体例，例如可以举出抗坏血酸钠、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、生育酚、大豆卵磷脂等。作为矫味剂的具体例，例如可以举出柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜(aspartame)、丁磺氨钾、甜味蛋白(Thaumatin)、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5，-肌苷酸钠、5，-鸟苷酸钠等。作为着色剂的具体例，例如可以举出氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂虫红、卡红、核黄素、食用黄5号、食用蓝2号等。作为香料的具体例，例如可以举出柠檬油、橙油、薄荷醇、薄荷油、冰片、香草香精(Vanillaflavor)等。另外，制造液体制剂时，也可以相同地使用公知方法。将作为主药的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐溶解于精制水或乙醇等溶剂中，根据需要，也可以加入表面活性剂、消泡剂等。作为表面活性剂的具体例，例如可以举出聚山梨酸酯80、聚氧乙烯.聚氧丙烯共聚物、十二烷基硫酸钠等。作为消泡剂的具体例，例如可以举出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨醇三油酸酯等。本发明涉及的药物组合物，对念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛癣菌属(Trichophyton)、表皮裤菌属(Epidermophyton)、小孢子癣菌属(Microsporum)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、芽生菌属(blastomyces)、J求孢子菌属(coccidioides)等真菌类等具有优异的抗真菌活性。本发明涉及的药物组合物对治疗或预防动物、特别是哺乳类、更具体而言对人的真菌感染症有用。因此，本发明涉及的药物组合物可以给与哺乳类特别是人，作为其组成成分的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐的给与量，可以根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各条件而变化，例如，通过片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等口服给药时，为102000mg/天、优选为100~1000mg/天，通过栓剂给药时，为102000mg/天、优选为100~1000mg/天，通过注射剂给药时，为l1000mg/天、优选为10~500mg/天。实施例以下，举出实施例及比较例，更详细地说明本发明，这些例子用于举例说明，但本发明并不限定于以下的具体例。本领域技术人员可在本申请权利要求的范围之内。制造例l二-叔丁基-{[(1R、2R)-2-(4-氰基苯基)-1峻-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-l-基曱基)丙基}-氧基]曱基磷酸酯3"塞三哇-秤取17.77g(0,46摩尔)62。/。氢化钠至2L四颈烧瓶中，在氮气氛下加入四氢呋喃(113mL)。将浴温设定在-5°C,搅拌12分钟后，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>滴入溶解了20.44g(0.080摩尔)碘的四氢呋喃溶液(113mL)。将浴温设定为20。C，搅拌78分钟后，再使浴温为-5°C,搅拌65分钟。经16分钟滴入溶解有70.5g(0.16摩尔)4-(2-[(1R，2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-曱基-3-(1H-1,2，4-三哇-1-基)丙基]-1,3-谨>坐-4-基}千腈的四氢呋喃(289mL)溶液，然后在浴温-5。C下搅拌48分钟。加入含有64.36g二叔丁基氯甲基磷酸酯的四氢呋喃(7mL)溶液，将浴温设定为20。C，搅拌整夜。将浴温设定为_5。C,冷却后经24分钟滴入含有3.2g磷酸的叔丁基曱基醚(529mL)。搅拌90分钟后，加入352mL水，再加入352mL水，分液。接下来用2yoNaOH水溶液704mL、食盐水、水依次洗涤后，向分离的有机层中加入3.20gN-甲基吗啉，在浴温30。C下减压下浓缩，得到196g(含有净重100g)标题化合物。制造例2-l-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唾-1-基甲基)丙基}-氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>将196g(0.15摩尔)制造例1所得的二叔丁基-{[(1R、2R)-2-(4-氰基苯基)-1，3-嚷峻-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三峻-1-基甲基)丙基}-氧基]甲基磷酸酯粗体溶解于161mL曱醇中，在浴温-20。C下冷却。经21分钟滴入250mL浓盐酸，在0。C下反应4小时，加入到1795mL溶解有264gK2HP04、542gNa2HP0412水合物的水溶液和700mL乙酸乙酯的混合液中。将上层分液，用1L5%食盐水洗涤后，用10%K3PO"K(1030mL)分2次萃取。将K3P04萃取层转移至3L烧瓶中，加入570mL乙酸丁酉旨，搅拌下滴入210mL5NHC1水溶液。此时水层的pH为2.8。接下来，用570mL5%食盐水洗涤有机层。加入89mL溶解有30.82g赖氨酸的水溶液，分取下层。向赖氨酸水萃取层中加入lllmL乙醇，加入41mL乙酸。进而加入337mL乙醇、38mL水、14mL乙酸，转移至3L烧并瓦中。加入1345mL乙醇，加入400mg晶种，在浴温40。C下搅拌6小时，然后，在将浴温设定为25"的状态下搅拌60小时，滤取生成的结晶。用160mL乙醇洗涤结晶，在浴温50。C下干燥2小时，形成乙醇溶剂合物，得到64.5g(收率58%)为黄白色结晶的标题化合物。'H-NMR(DO,400M他)S:1.21(tJ=7Hz,3H),l,26(d,J=7Hz,3H)，1.51(m，2H),12.75(m,2H)，1.93(m,2H),3,05(t,J=7Hz，2H),3.68(q,J=7Hz,2H)，3.78(t,J=6Hz，iH),3.85(qJ=7H2，lH),5.10(dJ=i6Hz,lH),5.17(d,J=16Hz，lH)，S.25(ddJ=8,6Hz,iH),5-41(dd，风7Hz，lH),6.80(m,加，6.83(m,lH),7.15(m,lH),7.57(d,J=8HZ,2H)，7.66(s,lH),7.71(d,J:8Hz，2H),.89(s,lH),8.70(s,lH)，实施例l向1.0g制造例2所得的[2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1,2，4-三哇-l-基曱基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯单赖氨酸盐(以下简单地表示为"化合物A"。)、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g碱式碳酸镁。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例2向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g氢氧化镁。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例3向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g氧化镁。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例4向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g碳酸钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例5向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g碳酸氢钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例6向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g硅酸4丐。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例7向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合碳酸钩0.2g。种取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例8向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g精氨酸。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例9向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g硬脂酸4丐。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例IO向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g柠檬酸三钠。秤取200mg此混合物，使用压縮成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。实施例ll向1.0g化合物A、0.8g喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)中混合0.2g苯曱酸钠。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。比举交例l混合1.0g化合物A、l.Og喷雾干燥甘露醇(ParteckM200、MERCK)。秤取200mg此混合物，使用压缩成形性测定装置(Tabflex、冈田精工)制片，得到含有100mg化合物A的、重量200mg、直径11.3mm的片剂。试-睑例1将实施例l~12及比较例1中制造的片剂在开放环境下、温度60°C、相对湿度75%的条件下保存1周，使用高效液相色谱法(称为"HPLC"。)测定片剂中化合物A的残存量。其结果如表l所示。HPLC条件检测器紫外吸光光度计(测定波长282nm)柱向内径4.6mm、长5cm的不锈钢管中填充3jum液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶得到的柱(L-ColumnODS(化学物质评价研究机构))柱温度40°C流动相A相30mM乙酸铉-B相乙腈流量1.5mL/分钟梯度条件；[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注入量5|iL样品架温度20°C分析时间17分钟<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>注入量lOpL样品架温度15°C分析时间60分钟表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>如表所示，相对于化合物A配合2。/o以上氧化镁或氢氧化钠，由此提高化合物A的残存率。产业上的可利用性根据本发明，能够得到含有具有抗真菌作用的吡咯类化合物的稳定的药物组合物。本发明涉及的药物组合物在生物体中的吸收良好，能够发挥优异的抗真菌作用。另外，根据本发明，能够制造稳定的片剂、颗粒剂、胶嚢剂等，因此能够容易地全身给与可服用的抗真菌药，作为深部真菌症等各种真菌症治疗药有用。权利要求1、一种药物组合物，含有对酸不稳定的吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐、和碱性物质。2、如权利要求l所述的药物组合物，其中，所述吡咯类化合物为三唑类化合物。3、如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述三唑类化合物为选自下述化合物和它们的药理学上能允许的盐中的至少1种，(2H,3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧口定基)-1-(1H-1,2,4-三峻-1-基)-2-丁基二氢磷酸酯、2-(2，4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1，2,4-三哇-1-基)-2-丙基二氢磷酸酯、氯化4-[(乙酰氧基)曱基]-1-[(2R，3R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四哇基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2,4-三唑鑰、氯化4_[[[N-甲基-N-3-[(曱基氨基)乙酸基曱基]吡咬-2-基]氨基曱酰基氧基]乙烷-1-基]-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羟基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2,4-三峻-4-鎗盐酸化物、[2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-瘗峻-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三峻-1-基甲基)丙基]氧基]曱基二氢磷酸酯。4、如权利要求3所述的药物组合物，其中，所述2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-p塞峻-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-l-(1H-1，2，4-三哇-1-基曱基)丙基]氧基]曱基二氢磷酸酯的药理学上能允许的盐为[2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-瘗峻-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1，2,4-三。坐-1-基甲基)丙基]氧基]曱基二氢磷酸酯单赖氨酸盐、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噢峻-2-基]-1-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三哇-1-基曱基)丙基]氧基]甲基二氢磷酸酯二赖氨酸盐。5、如权利要求l~4中任一项所述的药物组合物，其中，所述碱^性物质为无机^成、有积J咸、》威性氨基酸或》威性高分子。6、如权利要求5所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成1%水溶液或1%水悬浮液时，pH为8.0以上。7、如权利要求5所述的药物组合物，其中，将所述碱性物质制成1%水溶液或1%水悬浮液时，pH为10.0以上。8、如权利要求5~7中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为金属氧化物或金属氢氧化物、或它们的混合物或它们的复合体。9、如权利要求58中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡、氢氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铝干凝胶、氧化镁、氧化钙、氧化钡、硅酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、偏硅铝酸镁、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、合成水滑石、氢氧化铝和氢氧化镁的共沉淀物、氢氧化铝和碳酸镁和碳酸钙的共沉淀物、及氢氧化铝和碳酸氢钠的共沉淀物中的至少1种。10、如权利要求5~8中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氧化4丐、及硅酸《丐中的至少1种。11、如权利要求5~8中任一项所述的药物组合物，其中，所述无机碱为选自碱式碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、及硅酸4丐中的至少1种。12、如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述有机碱为选自硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酰富马酸钠、柠檬酸三钠、苯甲酸钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三丁胺、二环己基甲基胺、N-甲基吡咯烷、及葡甲胺中的至少l种。13、如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述碱性氨基酸为选自赖氨酸、乌氨酸、组氨酸、及精氨酸中的至少l种。14、如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述碱性高分子为选自氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、及乙基纤维素中的至少l种。15、如权利要求l~14中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为抗真菌剂。16、一种药物组合物的稳定化方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐和碱性物质的工序。17、一种药物组合物的制造方法，包括混合吡咯类化合物或其药理学上能允许的盐和碱性物质的工序。全文摘要本发明提供一种含有作为抗真菌药有用且稳定的吡咯类化合物的药物组合物。根据本发明，通过在对酸不稳定的吡咯类化合物中配合碱式碳酸镁、三乙胺、精氨酸等碱性物质，能解决上述课题。上述药物组合物在制造、保管中即使温度、湿度等条件变化，化合物也不分解，较稳定。另外，通过制成口服制剂、注射剂，能够全身给药，故作为深部真菌症的治疗药有用。文档编号A61K9/20GK101389333SQ200780006208公开日2009年3月18日申请日期2007年2月22日优先权日2006年2月22日发明者原田努,大前浩史,石本隼人申请人:卫材R&D管理有限公司