喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，因此所述化合物可以用于治疗人或动物体的方法中。本发明还涉及制备所述喹唑啉衍生物的方法、含有这些衍生物的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，如在制备用于预防或治疗温血动物(如人)的实体肿瘤疾病的药物中的用途。
目前多种治疗因细胞增殖的异常调节所引起的疾病(如牛皮癣和癌症)的方案均采用了抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。迄今为止，用于此类治疗的化合物一般对各种细胞都有毒性，但是它们对于快速分化细胞如肿瘤细胞的增强作用可能是有益的。目前正研制开发这些细胞毒性的抗肿瘤药物的其它方法，例如细胞信号传导途径的选择性抑制剂。这些类型的抑制剂可能具有对抑制肿瘤细胞呈现出增强选择性作用的效能，因而可能降低具有不需要的副作用的疗法的可能性。
真核细胞对许多不同的细胞外信号不断地作出反应，这些信号能够使机体内的各细胞之间沟通(communication)。这些信号调节细胞中的广泛的物理应答，包括增殖、分化、细胞凋亡和移动(motility)。细胞外信号采取各种不同的可溶性因子的形式，包括生长因子以及旁分泌因子和内分泌因子。通过与特异性跨膜受体结合，这些配体使细胞外信号与细胞内信号传导途径相联系，因而使信号传导跨过质膜，并使各细胞对其细胞外信号产生应答。许多这些信号的传导过程利用蛋白的磷酸化的可逆过程，而蛋白的磷酸化参与促进这些不同的细胞应答。靶蛋白的磷酸化状态受特异性激酶和磷酸酶的调节，所述激酶和磷酸酶负责由哺乳动物基因组编码的所有蛋白中的约三分之一的蛋白的调节。由于磷酸化是信号传导过程中的重要调节机制，因此，在这些细胞内途径中的畸变引起异常的细胞生长和分化，由此促使细胞转化也就不足为奇了(见Cohen等，Curr Opin ChemBiol，1999，3，459-465的评述)。
现已普遍知道，许多此类酪氨酸激酶因产生突变而为组成型活性形式和/或在过度表达时引起多种人细胞转化。激酶的这些突变的和过度表达的形式存在于大部分的人类肿瘤中(见Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248的评述)。由于酪氨酸激酶在多种组织的增生和分化中起重要作用，因此在研究新的抗癌疗法中，更多的注意力是集中在这些酶上。这一家族的酶被分为两组-受体和非-受体酪氨酸激酶，即分别为EGF受体和SRC家族。从大量的研究结果(包括人类基因工程)中，在人类基因组中已鉴定出约90种酪氨酸激酶，其中58种为受体型，而32种为非-受体型。这些酪氨酸激酶可以被划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非-受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
在激发细胞复制的致有丝分裂的信号传导中，这些受体酪氨酸激酶具有特别的重要作用。这些跨越细胞质膜的大分子糖蛋白具有对其特异性配体(如EGF受体的表皮生长因子EGF)的胞外结合域。配体的结合导致由该受体的细胞内部分编码的受体的激酶酶活性的激活。这种活性使靶蛋白中的关键酪氨酸氨基酸磷酸化，引起增殖信号传导通过细胞质膜。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族(其包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4)一般与推进肿瘤细胞的增殖和存活相关(见Olayioye等.，EMBO J.，2000，19，3159的评述)。可以实现的一个机理是在蛋白水平上的受体的过度表达，通常认为是基因扩增的结果。这一点可在许多常见的人类癌症中观察到(见Klapper等.，Adv.Cancer Res.，2000，77，25的评述)，例如乳腺癌(Sainsbury等.，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等.，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等.，Science，1989，244，707；Klijn等.，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73以及见Salomon等.，Grit.Rev.Oncol.Hematol.，1995，19，183的评述)，非-小细胞肺癌(NSCLCs)，包括腺癌(Cerny等.，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等.，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等.，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等.，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等.，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等.，Lancet，1985，366；Chow等.，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等.，Mol Carcinog.，3，254)，食道癌(Mukaida等.，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌，例如结肠、直肠或胃癌(Bolen等.，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等.，Gastroenterology，2000，112，1103；Ross等.，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等.，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等.，2000，32，73；Scher等.，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等.，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等.，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等.，Cancer Res.，2001，61，2420)，头和颈癌(Shiga等.，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等.，Neoplasma，2001，48，188)。随着对更多的人肿瘤组织进行受体酪氨酸激酶的erbB家族表达的检测，人们预期该家族的广泛性和重要性在未来将被进一步确立。
由于这些受体中的一种或多种的失调，现普遍认为许多肿瘤在临床上更具有侵袭性，并因此与患者的不良预后相关(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，Cancer Investigation，2001，19，554，Yu等.，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这些临床发现外，临床前信息资源提示受体酪氨酸激酶的erbB家族与细胞转化有关。这包括观察到许多肿瘤细胞系过度表达一种或多种erbB受体，并观察到EGFR或erbB2在转染到非-肿瘤细胞中时具有使这些细胞变性的能力。由于过度表达erbB2的转基因小鼠自发地在乳腺中发生肿瘤，这种致瘤的潜在性已得到进一步的证实。除此之外，一些临床前研究已证实抗-增殖作用可通过用小分子抑制剂、显性负调控剂(dominant negatives)或抑制性抗体除去一种或多种erbB活性来诱导(见Mendelsohn等.，Oncogene，2000，19，6550的评述)。因此，已认识到这些受体酪氨酸激酶的抑制剂应具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish等，Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
最近，小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，Iressa(也称为gefitinib，及ZD1834)已被批准用于治疗晚期非-小细胞肺癌。此外，使用针对EGFR和erbB2(分别为c-225和曲妥单抗)的抑制抗体的结果证明在临床上用于治疗选择的实体肿瘤(综述，见Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)是有益的。
最近已检测出erbB受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，因而暗示在一些非-恶性增生性疾病，例如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等.，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等.，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、动脉粥样硬化和再狭窄(Bokemeyer等.，Kidney Int.，2000，58，549)中起作用。因此，期望erbB受体酪氨酸激酶的抑制剂将用于治疗这些和其它非-恶性细胞过度增殖性疾病。
欧洲专利申请EP 566 226公开某些为受体酪氨酸激酶抑制剂的4-苯胺基喹唑啉。
国际专利申请WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994公开某些具有受体酪氨酸激酶抑制活性的在4-位携带苯胺基取代基和6-和/或7-位上携带取代基的喹唑啉衍生物。
欧洲专利申请EP 837 063公开在喹唑啉环的6-或7-位上携带含有芳基或杂芳基的部分的芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物。声称所述化合物用于治疗过度增殖性疾病。
国际专利申请WO 97/30035和WO 98/13354公开在某些为血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的在7-位取代的4-苯胺基喹唑啉。
WO 00/55141公开6，7-取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其特征在于在6-和/或7-位上的取代基携带某些酯基。
WO 00/56720公开用于治疗癌或过敏反应的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物。
WO 01/21596公开某些4-苯胺基喹唑啉衍生物作为aurora 2激酶抑制剂的用途。
WO 02/18351和WO 02/18372公开某些据认为对对由酪氨酸激酶介导的信号转导具有抑制作用的在6-和/或7-位取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。
WO 02/41882公开在6-和/或7-位被取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。
目前，申请人已发现某些令人吃惊的具有抗肿瘤活性的喹唑啉衍生物，这些喹唑啉衍生物在7-位被含有某些任选取代的烷酰基或磺酰基的取代基取代。本发明的化合物还具有良好的细胞效力，及良好的物理特性，特别是溶解度，这在将所述化合物配制成药物和传递给患者方面可以提供优点。本发明的某些化合物具有良好的DMPK特性，例如高的生物可利用率和/或高的游离血浆水平和/或有利的半衰期和/或有利的分布体积，并且期望这样的特性提供改进的体内功效，并可减少患者暴露于所述化合物时在体内的可变性(在与其它EGFR酪氨酸激酶抑制剂，例如gefitinib比较时)。
此外，本发明的许多化合物在hERG试验中是无活性的或只有弱活性。
尽管不希望将本发明公开的化合物限定为仅通过影响一种单一的生物过程而具有药理活性，但是，申请人认为本发明提供的化合物是通过抑制erbB家族的一种或多种受体酪氨酸激酶而起抗肿瘤作用，所述激酶与导致肿瘤细胞的增殖的信号传导步骤有关。具体来讲，申请人认为，本发明的化合物是通过抑制EGF受体酪氨酸激酶而提供抗肿瘤作用的。
通常来讲，尽管本发明的化合物对其它激酶(例如VEGF和KDR受体酪氨酸激酶)具有较小的抑制活性，但是它们对erbB受体酪氨酸激酶家族却具有有效的抑制活性，例如它们可以抑制EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶。此外，本发明的化合物对EGFR酪氨酸激酶比对erbB2酪氨酸激酶具有明显更好的效能。因此，有可能以足以抑制EGFR酪氨酸激酶而对erbB2(或其它)酪氨酸激酶没有明显作用的剂量给予本发明的化合物。由本发明的化合物提供的选择性抑制作用可以提供对由EGFR酪氨酸激酶介导的疾病的治疗，同时减轻可能与抑制其它酪氨酸激酶有关的不需要的副作用。
根据本发明的第一方面，本发明提供式I的喹唑啉衍生物 其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基或选自下式的基团Q2-X3-其中X3为直接键或为O，且Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位上携带选自以下的取代基卤代基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团Q3-X4-其中X4为直接键或选自CO和N(R4)CO，其中R4为氢或(1-6C)烷基，且Q3为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团-X5-Q4其中X5为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中R5为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R1上取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基，和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团-X6-R6其中X6为直接键或选自O、N(R7)和C(O)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，且R6为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中R1上取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；b为1、2、3、4或5；每个R2可以相同或不同，选自卤代、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团-X7-R8其中X7为直接键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，且R8为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；Q1为4、5、6或7元饱和或部分不饱和单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，及所述环通过环碳原子连接于式I中的氧原子上；a为0、1、2、3或4；每个W可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X8-R10其中X8为直接键或选自O、CO、SO2和N(R11)，其中R11为氢或(1-6C)烷基，且R10为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；X1选自CO和SO2；X2为下式的基团-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且Q为0、1、2、3或4，每个R12、R13、R14和R15可以相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，
且其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且其中在任何Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，条件是所述氧代取代基不在与所述杂环基中的环氧原子相邻的环碳原子上；条件是(i)当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基，R1为氢或(1-3C)烷氧基和X1为CO时，则a为0和Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团Q6-X9-；和(ii)当Q1为哌啶基时，则Z为氢；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
根据本发明的另一方面，本发明提供式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中R1、R2、W、X1、X2、a和b如上所定义；和Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团Q6-X9-
其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且其中在任何Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；条件是(i)当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基，R1为氢或(1-3C)烷氧基，和X1为CO时，则a为0和Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团Q6-X9-；和(ii)当Q1为哌啶基时，Z为氢。
在本发明的一个具体实施方案中，提供如上所定义的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，如丙基、异丙基和叔丁基，以及(3-7C)环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。然而，涉及诸如“丙基”之类的单独的烷基时，仅仅是特指直链形式，并且涉及诸如“异丙基”之类的单独的支链烷基时，仅仅是特指支链形式，而提及诸如“环戊基”之类的单独的环烷基时，仅特指5元环。类似的惯例适用于其它通用术语上，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基；(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基；和二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲氨基、二乙氨基、N-环丁基-N-甲氨基和N-环己基-N-乙氨基。
应该理解，以上定义的某些式I化合物由于具有一个或者多个不对称碳原子，因此可以以旋光活性或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何具有以上提及的活性的这样的旋光活性或者外消旋形式。还应该理解，手性化合物(R，S)的命名表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示旋光对映体。在命名中没有(R，S)、(R)或(S)时，应该理解，该命名指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相对比例的R和S旋光对映体，而外消旋混合物包含比例50∶50的R和S旋光对映体。通过本领域熟知的标准有机化学技术，例如通过从旋光活性原料的合成或者通过外消旋形式的拆分，可进行旋光活性形式的合成。类似地，使用在下文提及的标准实验室技术，可评价以上提及的活性。
上述通用基团中的适当的基团包括下面列出的那些。
当任何一个“Q”基团(例如Q2、Q4或Q6)为(3-7C)环烷基时，即“Q”基团或R基团中的(3-7C)环烷基适合为，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.1]庚基，当任何一个“Q”基团(例如Q2、Q4或Q6)为(3-7C)环烯基时，即“Q”基团中的(3-7C)环烯基适合为，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。应该理解，对于Q5，本文所用的(3-7C)亚环烷基指二价(3-7C)环烷基连接基团，所述连接基团可通过(3-7C)亚环烷基环中不同碳原子连接，或者可通过(3-7C)亚环烷基环中同一碳原子连接。因此，例如，“亚环丙基”基团包括亚环丙-1，2-基和下式的环丙叉基(cyclopropylidene)基团 然而，涉及个别的(3-7C)亚环烷基，例如环丙叉基，则仅指具体的该基团。类似的约定适用于由Q5表示的(3-7C)亚环烯基。
当任何“Q”基团(例如Q2、Q3、Q4或Q6)为杂环基时，即“Q”基团中的杂环基适合为非芳族饱和(即具有最大饱和度的环系)或部分饱和的(即环系保留一些，但不是全部的不饱和度)3-10元单环或双环，所述环可具有多至5个选自下列的杂原子氧、氮和硫，除非另外指明，所述环可以是碳或氮连接的，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基，特别是四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，4-氧氮杂环庚烷基、硫吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更特别是四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基或哌嗪-1-基。杂环基中的氮或硫原子可以被氧化而得到相应的N氧化物或S氧化物，例如1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。带有1或2个氧代或硫代取代基的这样的合适的基团为例如，2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
对于Q1的合适的值为非-芳族饱和的或部分饱和的4-7元单环，所述单环具有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子，条件是至少一个杂原子为氮，所述环通过碳原子连接于式1中的氧原子。适合的值包括，例如，上述提及的含有至少一个氮原子的那些杂环基，例如氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、十氢异喹啉基或十氢喹啉基。
Q1的具体值为碳连接的非-芳族4、5、6或7元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个独立选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述杂环基可以是完全饱和的或部分饱和的。更具体地说，Q1为碳连接的4、5或6元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1个选自氧、氮和硫的另外的杂原子，所述杂环基可以是部分饱和的或优选为完全饱和的。更具体地说，Q1为碳连接的单环完全饱和的4，5或6元单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子。由Q1代表的这样的适合的基团包括上面所列的合适的杂环基，更特别是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基(所有这些基团通过环碳原子连接于式I中的氧原子)，更特别是，氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，且更特别是氮杂环丁烷-3-基。
当“Q”基团为杂环基-(1-6C)烷基时，它适合为如杂环基甲基、2-杂环基乙基和3-杂环基丙基。本发明包括相应的适合的“Q”基团，例如当“Q”基团不是杂环基-(1-6C)烷基时，可以存在(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基或(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基。
对于任何“R”基团(R1-R19)、W，或X1、X2或Z基团中的各种基团，适合的值包括-对于卤代基为氟代基、氯代基、溴代基和碘代基；对于(1-6C)烷基甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；对于(2-8C)链烯基乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；对于(2-8C)炔基乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；对于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；对于(2-6C)链烯基氧基乙烯氧基和烯丙基氧基；对于(2-6C)炔基氧基乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；对于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；对于(1-6C)烷基亚磺酰基甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；对于(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基；对于(1-6C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基二甲氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙氨基；对于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；对于(2-6C)烷酰基乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基；对于(2-6C)烷酰基氧基乙酰氧基和丙酰基氧基；对于(2-6C)烷酰基氨基乙酰氨基和丙酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基N，N-二甲基氨磺酰基；对于(1-6C)烷基磺酰基氨基甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；对于(3-6C)链烯酰基氨基丙烯酰氨基、甲基丙烯酰氨基和丁烯酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)链烯酰基氨基N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；对于(3-6C)炔酰基氨基丙炔酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基N-甲基丙炔酰氨基；对于氨基-(1-6C)烷基氨基甲基、2-氨基乙基，1-氨基乙基和3-氨基丙基；对于(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基甲氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲氨基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲氨基丙基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲氨基乙基，2-二甲氨基乙基和3-二甲氨基丙基；对于卤代-(1-6C)烷基氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；对于羟基-(1-6C)烷基羟基甲基、2-羟基乙基，1-羟基乙基和3-羟基丙基；对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；对于氰基-(1-6C)烷基氰基甲基、2-氰基乙基，1-氰基乙基和3-氰基丙基；对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰氨基乙基；对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基N-甲基乙酰氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；对于(2-6C)烷酰基氧基-(1-6C)烷基乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基和2-丙酰氧基乙基；对于氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙基；对于(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基乙酰基甲基和2-乙酰基乙基；对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基N-甲氨基甲酰基甲基、N-乙氨基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲氨基甲酰基)乙基、1-(N-乙氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲氨基甲酰基)丙基；对于N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基N，N-二甲氨基甲酰基甲基、N，N-二乙氨基甲酰基甲基、2-(N，N-二甲氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲氨基甲酰基)丙基；对于氨磺酰基(1-6C)烷基氨磺酰基甲基、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺酰基丙基；对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基N-甲基氨磺酰基甲基、N-乙基氨磺酰基甲基、N-丙基氨磺酰基甲基、1-(N-甲基氨磺酰基)乙基、2-(N-甲基氨磺酰基)乙基和3-(N-甲基氨磺酰基)丙基；和对于N，N二-(1-6C)烷基氨磺酰基(1-6C)烷基N，N-二甲基氨磺酰基甲基、N，N-二乙基氨磺酰基甲基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基甲基、1-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨磺酰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨磺酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基。
如前所述，当式I中的Z为式Q6-X9-的基团，且X9为SO2N(R16)时，则SO2基团连接于Q6且氮原子连接于式I中的X2。类似的约定适用于在此所用的其它基团。例如，当X2为式Q5-(CR14R15)m的基团时，则Q5基团连接于式I的基团Z且(CR14R15)m基团连接式I中的X1基团。
如在上文所定义，在例如R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻的碳原子可任选在链上通过插入基团，例如O、CON(R3)、N(R3)或C≡C而隔开。例如，在2-吗啉代乙氧基基团中的亚乙基链上插入C≡C基团得到4-吗啉代丁-2-炔氧基基团，以及例如，在3-甲氧基丙氧基基团中的亚乙基链上插入CONH基团得到，例如，2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基基团。应该理解，术语(2-6C)亚烷基链指任何CH2CH2基团(例如在R1中)并且包括，例如在(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-8C)链烯基、(2-8C)链烯基氧基、(2-8C)炔基和(2-8C)炔基氧基中的亚烷基链。例如在R1中的己-5-烯氧基基团中的第三和第四碳原子之间插入N(CH3)基团，得到3-(N-甲基-N-烯丙基氨基)丙氧基基团。
如前所述，当R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位上携带取代基，例如式Q3-X4-的基团，其中X4为例如，NHCO且Q3为杂环基-(1-6C)烷基，如此形成的合适的R1取代基包括，例如，N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基基团，例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙烯基或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基，例如N-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲酰基乙炔基。
当在此涉及“CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选具有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基”时，那么在每个所述的CH2基团上适合具有1个或2个卤代或(1-6C)烷基取代基，而在每个所述CH2基团上适合具有1、2或3个此类取代基当在此涉及任何“CH2或CH3基团在每个所述CH2或CH3基团上任选具有在此定义的取代基”时，那么如此形成的适合的取代基包括，例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基)、羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基(例如2-羟基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羟基-3-吗啉代丙基氨基)和羟基-取代的(2-6)烷酰基(例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基和2-羟基丁酰基)。
当在此涉及“任何CH2或CH3而不是杂环基中的CH2基团，任选携带取代基”时，应该理解，提出这样的描述仅仅是将可存在于例如烷基基团中的CH3基团上的任选取代基与可存在于杂环基的碳原子上的取代基区别开来。因此，应该理解，当在此描述所述杂环基基团也可任选携带一个或多个取代基，这种描述不排除其它在杂环基中的环碳原子上存在的取代基。例如，如果R1为3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，并且在此处描述为在例如R1取代基中的CH2或CH3基团，而不是杂环基中的CH2基团，任选携带羟基取代基，以及R1中的任何杂环基任选携带烷基取代基时，则任选的羟基取代基可以存在于丙氧基的CH2上，得到例如2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基基团。类似地，烷基例如甲基可以存在于吡咯烷基环上，得到例如3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基基团。同样地，丙氧基基团可以被羟基基团取代，而吡咯烷基环可以被甲基取代，得到例如2-羟基-3-(3-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基基团。
为避免疑问，当W为氧代基时，Q1中的CH2被O取代，得到C(O)基团。
应该理解，在此提及的Q1为例如哌啶-4-基时，指哌啶环连接于式I中的氧原子。哌啶环在1-位被基团Z-X2-X1-进一步取代，并且任选在一个或多个可利用的哌啶基环碳原子上携带一个或多个W取代基。
应该理解，某些式I化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，例如，水合物的形式。应该理解，本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这样的溶剂合物形式。
还应该理解，某些式I化合物可以表现为多晶形，因而本发明包括对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用的所有这样的形式。
还应该理解，本发明涉及式I化合物的所有互变异构形式，它们对erbB受体酪氨酸激酶显示出抑制作用。
式I化合物的适合的药学上可接受的盐为例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸所成的酸加成盐，所述酸包括如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸；或者，例如，具有足够的酸性的式I化合物的盐，如碱金属或碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、或者铵盐，或者为这些化合物与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
在此所用的术语″药学上可接受的酯″指式I的喹唑啉衍生物的酯，其在体内经水解得到所述母体化合物或其药学上可接受的盐。式I喹唑啉的体内可水解的酯可用于改变或改进所述母体化合物的物理和/或药动学特性，例如溶解性。可用于形成药学上可接受的酯的前药的合适的酯基团是熟知的，例如在下面的文献中所讨论的，例如Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，Vol.14，ACS Symposium Series，及在Edward B.Roche编辑；
Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987；Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methodsin Enzymology，Vol.42，p.309-396，由K.Widder等编辑(AcademicPress，1985)；A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；H.Bundgaard等.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的具体的药学上可接受的酯为与式I中的羧基或特别是羟基基团(例如，当Z为羟基时)所形成的酯，所述酯在给予温血动物，例如人时，可在人或动物体内经水解生成式I的母体喹唑啉。
对于式I中的羧基基团，合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烷-2-酮基(dioxolen-2-only)甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，并可在本发明化合物中的任何羧基基团上形成。
对于式I或其药学上可接受的盐中的羟基基团，合适的药学上可接受的酯包括无机酯例如磷酸酯、α-酰氧基烷基醚和相关化合物以及来源于药学上可接受的脂族羧酸的酯，尤其链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸，其中各烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子，并可在本发明化合物中的任何羟基基团上形成，例如当Z为羟基或含有羟基基团时。在给药后，药学上可接受的酯经历体内水解，裂解产生式I喹唑啉衍生物中的母体羧基/羟基基团。
可用于形成药学上可接受的酯的α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于式I中的羟基基团(例如当Z为羟基时)的药学上可接受的酯形成基团的选择包括(1-6C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-6C)烷氧基羰基(产生碳酸烷基酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基，以及从环氮原子通过亚甲基连接基团连接至苯甲酰基环3-或4-位的吗啉代或哌嗪子基(piperazino)。
具体的药学上可接受的酯为与式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐中的羟基基团(例如当Z为羟基或含有羟基基团时)形成的磷酸酯。更具体地说，药学上可接受的酯包括式I喹唑啉衍生物，其中式I中的羟基基团形成式(PD1)的磷酰基(npd为1)或亚磷酰基(npd为0)的酯或其药学上可接受的盐 另一种具体药学上可接受的酯为式I喹唑啉衍生物，其中式I中的羟基(例如当Z为羟基时)形成磷酰基，产生式(PD1)的基团，其中npd为1。
制备这种酯的有用中间体包括含有式(PD1)基团的化合物，其中(PD1)中任一或两个-OH基团独立被(1-4C)烷基(这种化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(这种苯基基团任选被1或2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤素和(1-4C)烷氧基的基团取代)保护。
含有基团如(PD1)的式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的酯，可通过使式I喹唑啉衍生物与合适保护的磷酰化剂(例如含有氯或二烷基氨基离去基团)反应，然后氧化(如果需要)和去保护而制备。合适的磷酰化剂是熟知的，包括例如保护的氨基磷酸酯化合物如N，N-二-[(1-6C)烷基]-氨基磷酸酯，例如N，N-二乙基氨基磷酸二叔丁酯。
应理解，式I喹唑啉衍生物中的酯基团可形成酯基团的药学上可接受的盐，这种盐形成本发明的部分。当要求药学上可接受的酯的药学上可接受的盐时，其通过本领域普通技术人员熟知的常规技术完成。因此，例如，含式(PD1)基团的化合物可电离(部分或全部)形成具有合适数量反离子的盐。例如，如果式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的酯前药含有(PD1)基团，存在两个HO-P-功能团，它们各自可与合适的反离子形成合适的盐。式(PD1)基团的合适盐为碱的盐，例如碱金属盐如钠盐、碱土金属盐如钙盐或镁盐，或有机胺盐例如三乙胺盐或三-(2-羟基乙基)胺盐。因此例如基团(PD1)可形成一钠盐或二-钠盐)。
本发明的具体新型化合物包括，例如，式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，其中，除另有说明外，各R1、R2、W、Q1、X1、X2、a、b和Z具有任何上文定义的含义或以下(a)至(qqqq)各段中所定义的含义-(a)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为直接键或为O，Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或式Q3-X4-的基团，
其中X4为直接键或选自CO和N(R4)CO，其中R4为氢或(1-6C)烷基，Q3为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基的取代基，或选自式-X5-Q4的基团，其中X5为直接键或选自O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO和C(R5)2O，其中R5为氢或(1-6C)烷基，Q4为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基，或选自式-X6-R6的基团其中X6为直接键或选自O和N(R7)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，R6为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；(b)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基、(2-6C)炔氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为直接键或O，Q2为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基的取代基，或选自式-X5-Q4的基团，其中X5为直接键或选自O、N(R5)、CON(R5)、N(R5)CO和C(R5)2O，其中R5为氢或(1-6C)烷基，Q5为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基，或选自式-X6-R6的基团其中X6为直接键或选自O和N(R7)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，R6为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；(c)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯氧基和(2-6C)炔氧基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔O、N(R3)、CON(R3)、N(R3)CO、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，
其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基的取代基；(d)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为O，Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔O和N(R3)，其中R3为氢或(1-4C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和(2-6C)烷酰基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；(e)R1选自羟基、(1-6C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-3-基-(1-4C)烷基、氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-2-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-3-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶-2-基-(1-4C)烷基、哌啶-3-基-(1-4C)烷基、哌啶-4-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，
其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔O和N(R3)，其中R3为氢或(1-4C)烷基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团，除杂环基环中的CH2基团外，任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基和(2-4C)烷酰基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1个氧代取代基(优选R1中吗啉代基团上的任何氧代基团位于吗啉代环上的3或5位)；(f)R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或式Q2-X3-的基团，其中X3为O，Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1、2或3个取代基，取代基可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1个氧代取代基；(g)R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、四氢呋喃-3-基氧基、四氢吡喃-3-基氧基、四氢吡喃-4-基氧基、四氢呋喃甲基氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-2-基)丙氧基、2-(四氢呋喃-3-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-3-基)丙氧基、四氢吡喃基甲氧基、2-四氢吡喃基乙氧基、3-四氢吡喃基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代，哌啶子基和哌嗪-1-基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由选自以下的基团插入链而分隔O、NH、N(CH3)、CH＝CH和C≡C，当R1为乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基或2-丙炔氧基时，R1取代基任选在末端CH2＝或HC≡位置带有选自以下的取代基N-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基、N-(3-二甲基氨基丙基)氨基甲酰基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基和4-二甲基氨基丁基，或式Q3-X4-的基团其中X4为直接键或为NHCO或N(CH3)CO，Q3为吡咯烷-1-基甲基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、4-吡咯烷-1-基丁基、吡咯烷-2-基甲基、2-吡咯烷-2-基乙基、3-吡咯烷-2-基丙基、吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基、4-吗啉代丁基、哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、4-哌啶子基丁基、哌啶-3-基甲基、2-哌啶-3-基乙基、哌啶-4-基甲基、2-哌啶-4-基乙基、哌嗪-1-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或4-哌嗪-1-基丁基，
R1取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团(除杂环基环中的CH2基团外)或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基和二甲基氨基，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个取代基，取代基可相同或不同，选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和甲氧基，R1取代基中的任何哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基或哌嗪-1-基基团任选用2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、乙酰基或丙酰基进行N-取代，其中R1上取代基中的任何杂环基基团任选带有1或2个氧代取代基；(h)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基；(i)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基羟基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；
(j)R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(3-7C)环烷基-氧基和(3-7C)环烷基-(1-6C)烷氧基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由O原子插入链中而分隔，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，或选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基；(k)R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选由O原子插入链中而分隔，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，或选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；(l)R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基甲氧基和2-环丙基乙氧基，其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，或选自羟基、甲氧基和乙氧基的取代基；(m)R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪子基乙氧基、3-哌嗪子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基和3-吗啉代丙氧基；(n)R1选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；(o)R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基；(p)R1选自氢和(1-3C)烷氧基(具体地说R1为(1-3C)烷氧基如甲氧基、乙氧基和异丙氧基)；(q)R1为氢；(r)R1为甲氧基；(s)各R2可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基和式-X7-R8的基团，其中X7为直接键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，R8为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；(t)各R2可相同或不同，选自卤素、羟基、氨基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(u)各R2可相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；(v)各R2可相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基和(2-4C)炔基；(w)各R2可相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、氨基甲酰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N，N-二甲基氨基甲酰基；(x)各R2可相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基；
(y)各R2可相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基、氰基、羟基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和乙炔基；(z)各R2可相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基和乙炔基；(aa)各R2可相同或不同，选自卤代基(具体地说氟代基、氯代基和溴代基)；(bb)b为1、2或3，一个R2在式1中苯胺基基团上的间位(3-)；(cc)b为1、2或3，各R2可相同或不同，如任何以上(s)至(aa)中的定义(dd)b为1、2或3，一个R2在式1中苯胺基基团上的间位(3-)，为卤代基，当b为2或3时，其它R2基团可相同或不同，如任何以上(s)至(aa)中的定义；(ee)b为1、2或3，各R2可相同或不同，为卤素，其中一个R2在式I中的苯胺基上的间位(3-)；(ff)b为1或2，各R2可相同或不同，为卤代基(具体地说氟代基、氯代基或溴代基)，其中一个R2为在苯胺基基团上的间位(3-)，其它R2在苯胺基基团上的邻位(2-)或对位(4-)；(gg)b为1或2，一个R2在式1中的苯胺基基团间(3-)位，为氯代基或溴代基(具体地说为氯代基)，当b为2时另一个R2基团选自氟代基、氯代基和溴代(具体地说为氟代基)；(hh)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基；(ii)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基、3-甲基苯胺基和3-乙炔基苯胺基；(jj)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团为3-氯-4-氟苯胺基；(kk)式I中喹唑啉环上4位的苯胺基基团为3-氯-2-氟苯胺基或3-溴-2-氟苯胺基(更具体地说，苯胺基为3-氯-2-氟苯胺基)；
(ll)Q1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和高哌啶基，其中Q1是连接于式I中的氧原子的碳，及条件是当Z为哌啶基时，则Z为氢；(mm)Q1选自氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，条件是当Q1为哌啶-3-基或哌啶-4-基时，则Z为氢；(nnn)Q1选自吡咯烷-3-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基，条件是当Q1为哌啶-3-基或哌啶-4-基时，则Z为氢；(ooo)Q1为哌啶-4-基和Z为氢；(ppp)Q1为氮杂环丁烷-3-基；(qqq)各W可相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、羟基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基，和选自下式的基团-X8-R10其中X8为直接键或O，R10为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基；(rrr)每个W可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氧代基、(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；(sss)每个W可以相同或不同，选自卤代基(特别是氟代基)、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；(ttt)a为0、1或2且每个W可以相同或不同，如任何(qqq)至(sss)中的定义；(uuu)a为0或1且W如任何(qqq)至(sss)中的定义；(vvv)a为0；(www)Q1为哌啶-4-基，a为0或1，Z为氢和W如任何(qqq)至(sss)中的定义；(www)Q1为氮杂环丁烷-3-基，a为0或1(优选0)和W为(1-4C)烷基；(xxx)X1为CO；(yyy)X1为SO2；(zzz)X2为下式的基团-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-其中m为0或1，p为0、1、2、3或4，q为0、1、2、3或4，各R12、R13、R14和R15可相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(aaa)X2选自式-(Q5)m-(CR14R15)q-的基团和式-(CR12R13)q-(Q5)m-的基团，其中m为0或1，q为1、2、3或4，且Q5、R12、R12、R14和R15如上所定义；(bbb)X2为式-Q5-的基团，例如(3-7C)亚环烷基，例如环丙叉基；(ccc)X2选自亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚甲基-(3-6C)亚环烷基、(3-6C)亚环烷基-亚甲基-、亚乙基-(3-6C)亚环烷基和(3-6C)亚环烷基-亚乙基-，其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(ddd)X2为式-(CR12R13)q-的基团，q为1、2、3或4(特别是1或2)，每个R12和R13可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤素取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(eee)X2为式-(CR12R13)q-的基团，q为1、2或3，每个R12和R13可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；(fff)X2为式-(CR12R13)q-(CR12aaR13aa)-的基团，q为1、2或3(特别是1或2，更特别是1)，每个R12、R13和R13aa可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，R12aa选自氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自以下的取代基羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；(ggg)X2为式-(CR12R13)q-的基团，q为1、2、3或4(特别是1或2，更特别是1)，各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X2中至少一个R12或R13基团为(1-6C)烷基，其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-6C)烷氧基的取代基；(hhh)X2选自式-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CR12R13CH2CH2)-、-(CH2CR12R13)-和-(CH2CH2CR12R13)-的基团，每个R12和R13可以相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；(iii)X2选自式-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CR12R13CH2CH2)-、-(CH2CR12R13)-和-(CH2CH2CR12R13)-的基团，各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是至少R12或R13之一为支链(1-6C)烷基，其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个卤代基取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；(jjj)X2选自式-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CR12R13CH2CH2)-、-(CH2CR12R13)-和-(CH2CH2CR12R13)-的基团，各R12和R13可相同或不同，选自氢和(1-6C)烷基，条件是X2中至少R12或R13之一为支链烷基，其中该支链烷基优选选自异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基，其中X2中的任何CH2或CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有一个或多个氟代或氯代取代基，X2取代基中，连接2个碳原子的任何CH2基团或连接碳原子的任何CH3基团任选在各所述CH2或CH3基团上带有选自羟基和(1-3C)烷氧基的取代基；
(kkk)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-和-(CH2CR12R13)-的基团，其中每个R12和R13可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R12和R13不能同时为氢；(lll)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，其中每个R12a可以相同或不同，选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基、且其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]-氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；(mmm)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，其中R12a选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基、且其中R12b选自氢、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；(nnn)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基、且其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基；(ooo)X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，
其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基(特别是(1-3C)烷基)，且其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(特别是R12b选自(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基，更特别是二-[(1-3C)烷基]-氨基)；(ppp)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12)-、-(CHR12CH2)-和-(CH2CHR12)-的基团，其中R12选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；(qqq)X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12a)-，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基；(rrr)X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12a)-(特别是，X2为-(CHR12a)-)的基团，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基；(sss)X2选自式-(CH2)q-的基团，其中q为1、2或3，特别是q为1或2，更特别是1；(ttt)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；(uuu)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O、N(R16)，SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z中的任何杂环基为单环完全饱和的4、5、6或7-元杂环基，其含有1或2个选自氧、氮和硫的杂原子，且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；
(vvv)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z中的任何杂环基为单环非-芳族的完全饱和的或部分饱和的4、5、6或7-元单环杂环基，所述杂环基含有1个选自氧和氮的杂原子和任选选自氧、氮和硫的另外的杂原子，且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18
其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；(www)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；(xxx)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基高哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基以及下式的基团Q6-X9-其中X9选自O和N(R16)，其中R16为氢或(1-4C)烷基，和Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，且其中Q6中的任何杂环基基团选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基，所述杂环基可以通过碳或氮连接于它所连接的基团，且条件是当m、p和q均为0时，Z为杂环基，优选可由Q6表示的上述杂环基之一(该杂环基优选在碳上与X1相连)，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；(yyy)Z选自氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，
且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基，条件是当m、p和q均为0时，则Z为可由Z表示的上述杂环基之一，例如吡咯烷-1-基或哌啶子基(优选m+p+q之和为至少1)；(zzz)Z选自羟基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢吡喃基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为O，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，且其中Q6中的任何杂环基选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢吡喃基和氧杂环庚烷基、且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，优选为可由Q6表示的上述杂环基之一(所述杂环基优选通过碳连接于X1)，且其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基，氰基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基；(aaaa)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键且Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基(优选碳连接于X1)，且其中在Z取代基中的任何杂环基选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，且其中Z基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基和(1-6C)烷氧基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(2-6C)烷酰基，且其中Z中的任何氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基基团任选携带氧代取代基；(bbbb)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-[羟基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-(1-6C)烷基氨基、二-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、二-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷基]-N-[羟基-(2-6C)烷基]-氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、且其中m+p+q之和为至少1；
(cccc)Z选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、N-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)氨基、二甲氨基、N-甲基-N-乙氨基、二-乙氨基、N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙氨基、N，N-二-(2-羟基乙基)氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、四氢呋喃基和四氢吡喃基、且其中在Z中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基，且条件是当m、p和q均为0时，Z为可由Z表示的上述杂环基之一，例如例如四氢呋喃基、吡咯烷-1-基或哌啶子基(优选m+p+q之和为至少1)；(dddd)Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基(特别是Z选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基和吗啉代)，且其中在Z中的杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-氟代乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、羟基乙酰基、氨基乙酰基、甲氨基乙酰基，乙氨基乙酰基、二甲氨基乙酰基和N-甲基-N-乙氨基乙酰基(优选m+p+q之和为至少1；(eeee)Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-6C)烷氧基，且m+p+q之和为至少1；(ffff)Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，及m+p+q之和为至少1(优选m+p+q为1或2)；
(gggg)Z为羟基或(1-4C)烷氧基(特别是Z为羟基)，及m+p+q之和为至少1(优选m+p+q为1或2)；(hhhh)Z如上述任何(ttt)至(gggg)中的定义，且其中X2选自-CH2-、-CH2CH2-、-(CR12R13)-、-(CR12R13CH2)-、-(CH2CR12R13)-和(3-6C)亚环烯基(例如亚环丙基，例如环丙叉基)，其中每个R12和R13可以相同或不同，选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基，条件是R12和R13不能同时为氢，且其中X1为CO；(iiii)Z如以上(ttt)至(gggg)中任一项的定义；X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-，-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-(特别是，X2为-(CHR12a)-)，其中每个R12a可以相同或不同，选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、且其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]-氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基；且其中X1为CO；(jjjj)Z选自羟基和(1-4C)烷氧基，X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-，-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-(特别是，X2为-(CHR12a)-)，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基、且其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基，且其中X1为CO；
(kkkk)Z-X2-X1为羟基-(2-4C)烷酰基，例如羟基乙酰基、2-羟基丙酰基或3-羟基丙酰基；(llll)Z-X2-X1为(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基，例如例如甲氧基乙酰基、2-甲氧基丙酰基或3-甲氧基丙酰基；(mmmm)Z-X2-X1选自氨基-(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基-(2-4C)烷酰基和二-[(1-4C)烷基]氨基-(2-4C)烷酰基(例如Z-X2-X1为二-[(1-4C)烷基]氨基-乙酰基，例如二甲氨基乙酰基)；(nnnn)Z-X2-选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基通过环碳原子连接于式I中的羰基，且其中基团Z-X3中的杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；(oooo)Z-X2-选自四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1，4-二氧六环基、氧杂环庚烷基(例如Z-X2为选择的四氢呋喃-2-基或四氢吡喃-2-基)；(pppp)Z-X2-选自吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基和高哌嗪基，所述杂环基通过环碳原子连接于式I中的X1，且其中基团Z-X2中的杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；和(qqqq)Z-X2选自吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代，哌嗪-1-基、高哌啶-1-基和高哌嗪-1-基，且其中基团Z-X2中的杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
本发明的一个具体实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或下式的基团Q2-X3-其中X3为O，且Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，且其中R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1、2或3取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰基，且其中R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1个氧代取代基；b为1、2或3(特别是b为1或优选2)；每个R2可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基和(2-4C)炔基；Q1选自吡咯烷-3-基和氮杂环丁烷-3-基(优选氮杂环丁烷-3-基)；a为0或1(优选0)；每个W，可以相同或不同，选自卤代基(如氟代基)、羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基(W的具体值为(1-3C)烷氧基)；X1为CO；X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-，-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-的基团，其中每个R12a可以相同或不同，选自(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基(特别是R12a为(1-4C)烷基)，且其中R12b选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]-氨基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和二-[(1-4C)烷基]-氨基-(1-4C)烷基(特别是R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基)；
Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，或Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其中Z-X2通过环碳原子连接于X1，且其中在Z中的任何杂环基任选携带一个或二个取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基，且其中在Z中的任何氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基任选携带氧代取代基；条件是当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基和R1为(1-3C)烷氧基时，则a为0；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在这个实施方案中，R1的具体值为选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或下式的基团Q2-X3-其中X3为O，且Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，且其中在R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基。
在这个实施方案中，R1的另一个具体的值为选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基基团，更特别是R1选自(1-4C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基，特别是R1为甲氧基。
在这个实施方案中，Z的具体值为选自羟基和(1-4C)烷氧基(例如Z为羟基、甲氧基或乙氧基)的基团。
在这个实施方案中，式I中的具体的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基、2-氟代-5-氯代苯胺基、3-溴代苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更特别是，在这个实施方案中，式I中的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基和3-溴代苯胺基。更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基，且尤其是所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。
本发明的另一个具体的实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中R1为(1-4C)烷氧基(例如甲氧基，乙氧基或异丙氧基，特别是R为甲氧基)；b为1或2；每个R2可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基和乙炔基；Q1为氮杂环丁烷-3-基；a为0或1(优选0)；W为(1-3C)烷基；X1为CO；X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(CH2CHR12a)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12b)-，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基(特别是(1-3C)烷基)，且其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(特别是R12b选自(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基，更特别是二-[(1-3C)烷基]-氨基)；Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，或Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其通过环碳原子连接于X1，且其中Z中的任何杂环基任选携带一个或二个取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；条件是当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基和R1为(1-3C)烷氧基时，则a为0；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在这个实施方案中，Z的具体值为选自羟基和(1-3C)烷氧基(例如Z为羟基、甲氧基或乙氧基)的基团。
在这个实施方案中，式I中的具体的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基、2-氟代-5-氯代苯胺基、3-溴代苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更特别是在这个实施方案中，式I中的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基和3-溴代苯胺基。更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基，且尤其是，苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。
本发明的另一个具体的实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中R1为(1-4C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基，特别是R为甲氧基)；b为1或2；每个R2可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基和乙炔基；Q1为氮杂环丁烷-3-基；a为0或1(优选0)；W为(1-3C)烷基；X1为CO；X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-和-(CH2CHR12a)-的基团，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基(特别是(1-3C)烷基)；Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，或Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其通过环碳原子连接于X1，且其中在Z中的任何杂环基任选携带一个或二个取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基；条件是当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基和R1为(1-3C)烷氧基时，则a为0；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在这个实施方案中，Z的具体值为选自羟基和(1-3C)烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)的基团。
在这个实施方案中，式I中的具体的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基、2-氟代-5-氯代苯胺基、3-溴代苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更特别是，在这个实施方案中，式I中的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基和3-溴代苯胺基。更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基，且尤其是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。
本发明的另一个具体的实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中R1为(1-4C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基，特别是甲氧基)；式I中的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基、2-氟代-5-氯代苯胺基、3-溴代苯胺基和3-乙炔基苯胺基；Z为羟基或(1-4C)烷氧基(特别是Z为羟基或甲氧基)；Q1为氮杂环丁烷-3-基；a为0或1(优选0)；
W为(1-3C)烷基；X1为CO；X2选自式-(CHR12a)-和-(CH2CHR12b)-，其中R12a为(1-4C)烷基(特别是(1-3C)烷基，更特别是甲基)，且其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(特别是R12b选自(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]-氨基，更特别是二-[(1-3C)烷基]-氨基，更特别是R12b为甲氨基，且尤其是二甲氨基)；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在这个实施方案中，式I中的具体的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基和3-溴代苯胺基。更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基，且尤其是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。
本发明的另一个具体的实施方案为式I的喹唑啉衍生物，其中R1为(1-4C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基，特别是甲氧基)；式I中的4-苯胺基基团选自3-氯代-4-氟代苯胺基、3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基，3-溴代苯胺基和3-乙炔基苯胺基；Q1为氮杂环丁烷-3-基；a为0或1(优选0)；W为(1-3C)烷基；X1为CO；Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基(特别是Z-X2为四氢呋喃基或吡咯烷基)，其中Z-X2通过环碳原子连接于X1，且其中在Z中的任何杂环基任选携带一个或二个取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、甲基、甲氧基和乙酰基；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在这个实施方案中，式I中的具体的4-苯胺基基团选自3-溴代-2-氟代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基和3-溴代苯胺基。更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基，且尤其是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。
式I化合物的另一个实施方案为式Ia的喹唑啉衍生物 其中R1a选自(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基(特别是R1a为甲氧基)；R2b为溴代或氯代(特别是R2b氯代基)；X2a选自式-(CHR12a)-和-(CH2CHR12b)-，其中R12a为(1-4C)烷基(特别是(1-3C)烷基，更特别是甲基)，且其中R12b选自氨基、(1-4C)烷基氨基和二-[(1-4C)烷基]-氨基(特别是R12b选自(1-3C)烷基氨基和二-[(1-3C)烷基]-氨基，更特别是二-[(1-3C)烷基]-氨基，更特别是R12b为甲氨基，且尤其是二甲氨基)；Z1选自羟基和(1-4C)烷氧基(特别是Z1为羟基或甲氧基)，或基团Z1X2a选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基和哌啶基，其中Z1-X2a通过环碳原子连接于羰基基团，且其中Z1中的任何杂环基任选携带一个或二个取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基，
且当Z1X2a为吡咯烷基或哌啶基时，则吡咯烷基或哌啶基任选携带氧代取代基；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在这个实施方案中，优选Z1选自羟基和(1-4C)烷氧基(特别是Z1为羟基或甲氧基，且尤其是羟基)。
在这个实施方案中，优选X2a为式-(CHR12a)-的基团，其中R12a为(1-4C)烷基(特别是(1-3C)烷基，更特别是甲基)，式I化合物的另一个实施方案为式Ib的喹唑啉衍生物 其中R1b选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或下式的基团Q2-X3-其中X3为O，且Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基；X2b选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12)-、-(CHR12CH2)-和-(CH2CHR12)-，其中R12选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基；和Z2选自羟基、(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在一个实施方案中，在式Ib中，R1b选自甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-氟代乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基(特别是R1b为(1-3C)烷氧基，例如甲氧基)。
在另一个实施方案中，在式Ib中，X2b选自式-CH2-、-CH2CH2-和-(CHR12)-，其中R12选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基(例如R12为甲基)。
在另一个实施方案中，在式Id中，X2b选自式-CH2-和-(CHR12)-，其中R12为(1-3C)烷基(例如甲基)。例如X2b选自-CH2-和-CH(CH3)-，特别是X2b为-CH(CH3)-。
在另一个实施方案中，在式Id中，Z2选自羟基和(1-3C)烷氧基、特别是Z2为羟基。
在另一个实施方案中，在式Id中，基团Z2-X2b-选自羟基甲基、甲氧基甲基、(S)-1-羟基乙基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基乙基。特别是基团Z2-X2b-为1-羟基乙基，更特别是(S)-1-羟基乙基或(R)-1-羟基乙基。
在另一个实施方案中，在式Id中，R1b为(1-3C)烷氧基，例如甲氧基；和基团Z2-X2b-选自羟基甲基、甲氧基甲基、(S)-1-羟基乙基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基乙基。特别是Z2-X2b为1-羟基乙基，更特别是(S)-1-羟基乙基或(R)-1-羟基乙基。
本发明的具体化合物为例如，选自以下的式I的喹唑啉衍生物7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(2S)-1-[3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丙-2-醇；(2R)-1-[3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丙-2-醇；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；2-[(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-({(3R)-1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；3-[(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-基]-3-氧代丙-1-醇；和5-{[4-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
在本发明的具体实施方案中，提供本文所述的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
可根据已知的用于制备化学相关化合物的任何可用方法，制备式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。合适的方法包括，例如，在WO94/27965、WO 95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO97/30034、WO 97/38994、WO01/66099、US 5,252,586、EP 520 722、EP 566 226、EP 602 851和EP 635 507中说明的方法。在用于制备式I喹唑啉衍生物时，这种方法构成了本发明的另一方面，由并可下面代表性方法的变通方法说明，其中除另有说明外，R1、R2、X1、X2、Q1、W、a、b和Z具有任何上文定义的含义。必要的原料可使用有机化学标准方法获得。结合下面的代表性方法的变通方法以及所附的实施例，对这种原料的制备方法进行描述。或者，所需的原料可通过与有机化学领域的普通技术内的所述方法类似的方法获得。
方法(a)对于其中X1为CO的式I化合物的制备，方便地在合适的碱存在下，使式II喹唑啉或其盐 其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、W、a、b和Q1具有任何上文定义的含义；与式III的酸或其反应性衍生物偶合Z-X2-COOHIII其中除如果需要保护任何官能团外，Z和X2具有任何上文定义的含义；或者方法(b)方便地在合适的碱存在下，使式II的喹唑啉或其盐(如上文方法(a)中的定义)与式IV的化合物反应Z-X2-X1-L1IV其中L1为可替换基团，Z、X1和X2具有任何上文定义的含义(除如果需要保护任何官能团外)；或者方法(c)为制备其中Z通过氮与X2相连的式I喹唑啉衍生物，方便地在合适的碱存在下，使式V化合物
其中L2为可替换基团，R1、R2、W、X1、X2、a、b和Q1具有任何上文定义的含义(除如果需要保护任何官能团外)；与式ZH的化合物反应，其中除如果需要保护任何官能团外，Z如上文定义；或者方法(d)为制备带有单-或二-(1-6C)烷基氨基的喹唑啉衍生物，使用甲醛或(2-6C)链烷醛(alkanolaldehyde)(例如乙醛或丙醛)，还原氨化含有N-H基团的相应式I喹唑啉衍生物；或者方法(e)为制备其中R1为羟基的式I喹唑啉衍生物，裂解其中R1为(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物；或者方法(f)为制备其中R1通过氧原子与喹唑啉环相连的式I喹唑啉衍生物，通过使式VI化合物
其中除如果需要保护任何官能团外，R2、W、X1、X2、Z、a、b和Q1具有任何上文定义的含义；与式R1’OH的化合物偶合，其中除如果需要保护任何官能团外，基团R1’O为上文对R1定义的与氧相连的基团之一(例如(1-6C)烷氧基或Q2-O-)；其后，如果需要(以任何顺序)(i)将式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；和(iii)形成药学上可接受的盐，或药学上可接受的酯。
以上反应的具体条件如下方法(a)的条件所述偶合反应方便地在合适偶合剂存在下进行，例如碳二亚胺或合适的肽偶合剂，例如脲偶合剂，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)或四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)；或碳二亚胺如二环己基碳二亚胺，任选在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶存在下进行。
所述偶合反应反应方便地在合适碱存在下进行。合适的碱为，例如，有机胺碱，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如酯如或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳族溶剂例如甲苯或偶极非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。该反应方便地在以下温度范围内进行，例如0-120℃，方便地在或接近室温进行。
术语式III酸的“反应性衍生物”指与式II喹唑啉反应产生相应酰胺的羧酸衍生物。合适的式III羧酸的反应性衍生物为，例如，酰卤，例如通过酸与无机酰氯(如亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混合酐，例如通过酸与氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成的酐；活性酯，例如通过酸与酚(如五氟苯酚或N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；或酰基叠氮化物，例如通过酸与叠氮化物(如二苯基磷酰叠氮化物)反应形成的叠氮化物；酰腈，例如通过酸与腈(如二乙基磷酰腈)反应形成的酰腈。这种羧酸的反应性衍生物与胺(例如式II的化合物)的反应是本领域熟知的，例如它们可在碱(例如上述碱)存在下，在合适的溶剂(例如上述溶剂)中反应。该反应可方便地在上述温度下进行。
方法(a)的原料的制备式II喹唑啉可通过常规方法获得，例如在反应流程1中所述 反应流程1
其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、a和b如上文定义，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团，Pg为合适的羟基保护基团，Pg1为合适的氨基保护基团，L3为可替换基团。
反应流程1中的条件步骤(i)Pg表示的合适羟基保护基团是本领域熟知的，包括本文下述基团，例如低级烷酰基基团如乙酰基或苄基。
合适的可替换基团L3为，例如，卤代基(具体地说为氯代基)、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯代基、溴代基、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲硫基、甲磺酰基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的可替换基团L3为氯代基。
该反应方便地在酸存在下进行。合适的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶于合适的溶剂例如乙醚或二烷)或盐酸。
或者，其中L3为卤代基(例如氯代基)的式IIa喹唑啉衍生物可在无酸或碱时与苯胺反应。在该反应中，卤代离去基团L3的置换导致原位形成酸HL3，且该反应自催化。
或者，式IIa喹唑啉与苯胺的反应可在合适碱存在下进行。合适的碱为，例如，有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠，碱金属氟化物如氟化铯，或二甲硅烷基氨化碱金属如六甲基二甲硅烷基氨化钠。
上述反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯，卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳族溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或乙腈。上述反应方便地在以下温度范围内进行，例如0-250℃，方便地在40-80℃，或者优选在或接近溶剂(使用时)的回流温度下进行。
苯胺和式IIa化合物为了市售获得的，或可使用常规方法制备。
步骤(ii)使用熟知的方法去保护。例如当Pg为苄基基团时，其可通过用合适的酸如三氟乙酸处理式IIb化合物而除去。或者，苄基保护基团可通过金属催化氢化除去，例如通过在碳载钯催化剂存在下氢化。类似地，当Pg为低级烷酰基基团例如乙酰基时，其可通过在碱性条件下水解而除去，例如使用氨，方便地作为氨的甲醇溶液。
步骤(iiia)合适的氨基保护基团Pg2是熟知的，例如叔丁氧基羰基(BOC)基团。
L4为合适的可替换基团，例如L2中的上述基团，例如卤代基(具体地说为氯代基或溴代基)或烷基磺酰氧基(特别是甲磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(特别是甲苯-4-磺酰氧基或4-硝基苯基磺酰氧基)。
式IIc化合物与式IId化合物的反应方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱包括步骤(i)中的上述碱，例如氟化铯或碳酸钾。该反应方便地在合适的惰性溶剂存在下进行，例如，偶极非质子溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或乙腈。上述反应方便地在以下温度范围内进行，例如0-250℃，方便地在40-80℃，或者优选在或接近溶剂(使用时)的回流温度。
步骤(iiib)步骤(iiia)的替代方法为使用Mitsunobu偶合反应使式IIc化合物与式IIe醇偶合。合适的Mitsunobu条件是熟知的，包括，例如，在合适的叔膦和偶氮二甲酸二烷基酯存在下，在有机溶剂如THF或合适的二氯甲烷中反应，温度范围为0℃-100℃，例如0℃-60℃，但合适地在或接近室温下进行。合适的叔膦包括例如三正丁基膦，或尤其是三苯基膦。合适的偶氮二甲酸二烷基酯包括，例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或合适的偶氮二甲酸二叔丁酯(DTAD)。Mitsunobu反应的细节包含在Tet.Letts.，31，699，(1990)；The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparationsand Procedures International，1996，Vol.28，127-164中。
式IId和IIe的化合物为可市售获得的，或可使用常规方法制备。
步骤(iv)使用熟知的方法除去氨基保护基团Pg1。例如当Pg1为BOC基团时，通过用合适的酸如三氟乙酸或盐酸处理。
在反应流程1中所示途径的替代性途径中，可使步骤(i)中的苯胺式IIa化合物的未保护变体(即Pg为氢)反应，直接产生式IIc化合物。
式II化合物也可根据反应流程2制备 反应流程2其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、a、b、L3和Pg1如上文定义，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程2中的条件步骤(i)
在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下偶合。
步骤(ii)该反应方便地在酸存在下进行。合适的酸包括，例如氯化氢气体(方便地溶于合适的溶剂例如乙醚或二烷)或盐酸。该反应方便地在合适的惰性溶剂中进行，例如反应流程1的步骤(i)中所述。方便地，作为苯胺偶合反应中酸性条件的结果，保护基团Pg1一般原位除去，例如当Pg1为叔丁氧基羰基时。或者，保护基团可在反应后使用常规方法除去。
式IIg喹唑啉为可市售获得的，或可使用常规方法制备。
其中R1为杂环基-(2-6C)烷氧基(其中所述杂环基的氮连接(2-6C)烷氧基基团)的式II喹唑啉衍生物可根据反应流程3制备 反应流程3其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、X2、L1、L2、a、b和Pg1如上文定义，X3’为(2-6C)-亚烷基，Q2为含有NH环基团的杂环基，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
步骤(i)L1和L2为方法(b)中定义的可替换基团，例如卤代基如氯代基。与式IIj化合物的反应可在与本文方法(b)中所述类似的条件下进行。
式IIj化合物可通过使用标准方法制备，例如WO03/082831中所述的方法，获得带有2，3-二卤代苯胺的式IIj化合物。通过使4-氯-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉和合适的苯胺偶合，可使用类似方法制备式IIj化合物。
步骤(ii)类似本文方法(b)中所述的条件。
步骤(iii)甲氧基基团的裂解在用于这种反应的标准条件下进行，例如通过用盐酸吡啶在升高的温度下处理式IIm化合物进行，例如60-180℃，方便地在约170℃。
步骤(iv)在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下偶合。
步骤(v)去保护以除去胺保护基团Pg1，例如当Pg1为叔丁氧基羰基时，通过用合适的酸如三氟乙酸处理式(IIo)化合物进行。
方法(b)的反应条件合适的可替换基团L1包括例如卤代基如氯代基。
该反应方便地在合适碱存在下进行，例如，方便地在合适碱存在下，例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙，或碱金属氢化物如氢化钠，或二甲硅烷基氨化碱金属如六甲基二甲硅烷基氨化钠。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤代溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，芳族溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。
该反应合适地在0℃-30℃的温度下进行，方便地在室温下进行。
当Z为羟基时，方便地在与式II化合物的反应中保护该羟基基团。合适的保护基团是熟知的，例如烷酰基基团如乙酰基。保护基团可在与式II化合物反应后通过常规方法除去，例如在合适碱如氢氧化钠存在下碱水解。
式IV化合物为市售化合物，或它们在文献中已知，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(c)的反应条件
L2表示的合适可替换基团包括例如卤素或磺酰氧基基团，例如氯代基、溴代基、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。具体的基团L2为氯代基。
该反应方便地在合适碱存在下进行，例如一种方法(b)中描述的碱。
该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氢呋喃或1，4-二烷，酯如乙酸乙酯，芳族溶剂如甲苯或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。
该反应合适地在0℃-80℃的温度下进行，方便地在室温下进行。
方法(c)的原料的制备用作原料的式V化合物可通过，例如，方便地在合适碱存在下，使上文方法(a)中定义的式II喹唑啉或其盐与式Va化合物反应制备L2-X2-X1-L5Va其中X1和X2如上文定义，L2和L5为合适的可替换基团，条件是L5比L2更不稳定。
L2和L5表示的合适的可替换基团包括例如卤代基如氯代基。
该反应方便地在合适碱存在下，在合适惰性溶剂或稀释剂中进行，如上述对式V喹唑啉与式ZH化合物反应的定义。
式ZH化合物和Va为市售化合物，或它们在文献中已知，或它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方便地，在方法(c)的实施方案中，通过使式II喹唑啉与式Va化合物反应，然后不分离式V化合物而直接使所得产物与式ZH化合物反应，可直接从式II喹唑啉制备式I喹唑啉。该反应允许在单一反应容器中从式II喹唑啉开始制备式I喹唑啉。
方法(d)的反应条件方法(d)可用于烷基化式I喹唑啉衍生物中的NH基团，例如当Z为氨基或(1-6C)烷基氨基时，或当基团Z-X2带有氨基或(1-6C)烷基氨基取代基时。合适的还原胺化条件是本领域熟知的。例如，为产生含有N-甲基基团的式I喹唑啉衍生物，可使含有N-H基团的相应化合物在合适的还原剂存在下与甲醛反应。合适的还原剂为，例如，氢化物还原剂如甲酸，碱金属铝氢化物如氢化锂铝，或合适的碱金属硼氢化物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硼氢化钠、三甲氧基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如四氢呋喃和乙醚用于较强的还原剂如氢化锂铝，以及例如二氯甲烷或质子溶剂如甲醇和乙醇用于较弱的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠。该反应合适地在酸性条件下，在合适的酸如盐酸或乙酸存在下进行，也可使用缓冲剂以在反应中将pH维持在所需水平。当还原剂为甲酸时，该反应方便地使用甲酸的水溶液进行。该反应在以下温度范围中进行，例如-10-100℃，例如0-50℃，方便地在或接近室温下进行。
含有NH基团(例如当Z为氨基或(1-6C)烷基氨基时)的式I喹唑啉衍生物可通过使用其中一种上述方法制备。例如通过使用方法(a)使式II化合物与合适的任选保护的氨基酸偶合，然后除去任何保护基团。
方法(e)的反应条件裂解反应可通过任何已知用于这种转化的方法方便地进行。尤其合适的裂解反应为在2，4，6-三甲基吡啶存在下用碱金属卤化物如碘化锂处理其中R1为(1-6C)烷氧基基团的式I喹唑啉衍生物。我们已发现，使用2，4，6-三甲基吡啶提供在喹唑啉环上的C6位上选择性裂解(1-6C)烷氧基基团。该反应可在上文定义的合适惰性溶剂或稀释剂存在下进行。然而，反应可方便地仅使用2，4，6-三甲基吡啶进行而无需其它溶剂/稀释剂。该反应合适地在以下温度范围内进行，例如10-170℃，优选在升高的温度例如120-170℃下，例如约130℃。
方法(f)的反应条件偶合反应方便地在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下进行。
方法(f)的原料的制备用作原料的式VI化合物可通过，例如，使用上文所述的方法(e)裂解式I喹唑啉衍生物而制备，其中R1为例如甲氧基。或者，式VI化合物可使用常规方法制备。例如，当X1为CO时，式VI化合物可使用反应流程4中所述的方法制备 反应流程4其中除如果需要保护任何官能团外，R1、R2、Q1、W、X2、a、b、Pg和Pg1如上文定义，随后通过常规方法除去存在的任何保护基团。
反应流程4中的条件步骤(i)在与反应流程3步骤(iii)中所述类似的条件下裂解甲氧基基团。
步骤(ii)Pg为上文定义的合适的羟基保护基团，例如烷酰基如乙酰基。基团Pg可在标准条件下引入，例如通过使式VIb化合物与乙酸酐反应。
步骤(iii)在反应流程1步骤(iiib)中所述的Mitsunobu条件下偶合。
步骤(iv)去保护以除去保护基团Pg。例如，当Pg为乙酰基时，通过在醇中碱水解，例如使用氨的甲醇溶液。
步骤(v)去保护以除去胺保护基团Pg1，例如当Pg1为叔丁氧基羰基时，通过用合适的酸如三氟乙酸处理式(VId)化合物。
步骤(vi)使用对方法(a)所述的方法与酸Z-X2-COOH偶合。
式I喹唑啉衍生物可通过使用上述方法，以游离碱的形式获得，或者，它也可以以盐、酸加成盐的形式获得。当希望由式I化合物的盐获得游离碱时，所述盐可用合适的碱处理，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)，或者用氨处理，例如使用氨的甲醇溶液(例如7N氨的甲醇溶液)。
一般而言，用于上述方法的保护基团可选自文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于保护待保护官能团的任何基团，并可通过常规方法引入保护基团。可通过文献中描述的或者本领域技术人员已知的适合于除去待除去保护基团的任何方便方法，来除去保护基团，选择这种方法，使得该方法可除去所述保护基团而对分子中其它基团的影响最小。
为方便起见，在下面给出具体的保护基团的实例，其中“低级”(如在低级烷基中)表示优选具有1-4个碳原子的基团。应理解这些实例并非穷举。同样，在下面给出的除去保护基团的方法的具体实例也并非穷举。当然，没有具体提及的保护基团的使用方法及其除去方法也包括在本发明范围内。
羧基保护基团可为成酯的脂族或芳脂族醇的残基，或者为成酯的硅烷醇的残基，所述醇和硅烷醇优选具有1-20个碳原子。羧基保护基团的实例包括直链和支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及(2-6C)链烯基(如烯丙基)。尤其适合用于除去羧基保护基团的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔-丁基)、低级烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)以及芳基-低级烷基(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔-丁氧基羰基)；低级链烯氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)以及亚苄基和取代的亚苄基。
除去羟基和氨基保护基团的适当方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的基团水解(如2-硝基苄氧基羰基的水解)、基团如苄基的氢化以及基团如2-硝基苄氧基羰基的光解。例如，叔丁氧基羰基保护基团可用三氟乙酸经酸催化水解从氨基上除去。
关于反应条件以及试剂的全面指南，读者可参见AdvancedOrganic Chemistry，第4版，J.March编辑，John Wiley & Sons 1992出版，关于保护基团的指南可参见Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，T.Green等编辑，John Wiley & Son出版。
应该理解，本发明化合物中各种环取代基中的某些可通过标准芳族取代反应引入，或在上述方法之前或之后通过常规官能团修饰生成，这些也包括在本发明的方法方面中。这种反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这种步骤的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在FriedelCrafts条件下，用例如酰卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，用烷基卤和Lewis酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。
当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐时，其可通过例如，使用常规方法使所述喹唑啉衍生物与合适的酸反应而获得。
当需要式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的酯时，其可通过，例如使用本文药学上可接受的酯的定义中所述的常规方法，使所述喹唑啉衍生物与合适的酸或醇反应而获得。
如上所述，本发明的某些化合物可含有一个或多个手性中心，因而可作为立体异构体存在(例如当Q1为哌啶-3-基时)。立体异构体可使用常规技术如层析或分级结晶制备。对映异构体可通过分离外消旋体，例如通过分级结晶、拆分或HPLC分离。非对映异构体可通过非对映异构体的不同物理特性分离，例如通过分级结晶、HPLC或快速层析分离。另外，具体的立体异构体可在不引起外消旋作用或差向异构化的条件下，从手性原料通过手性合成制备，或通过用手性试剂衍生化制备。当分离具体的立体异构体时，合适地分离至其基本无其它立体异构体，例如含少于20％，尤其是少于10％、更尤其是少于5％重量的其它立体异构体。
在上文涉及式I喹唑啉衍生物的制备的章节中，术语“惰性溶剂”指不以不利地影响所需产物收率的方式与原料、中间体或产物反应的溶剂。
本领域技术人员应该理解，为了替代性地、在某些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，上文所提及的各个过程步骤可以以不同的次序进行，和/或各个反应可在整个途径的不同阶段进行(即化学转换可针对上文与具体反应有关的不同中间体进行)。
用于上述方法的某些中间体是新的化合物，其构成本发明的其它特征。本发明的其它方面提供上文定义的式II喹唑啉衍生物或其盐，其中a为2；每个R2可以相同或不同，为卤代基(特别是选自氟代基和氯代基)，且其中R2基团位于苯胺环上的邻位(2-)和间位(3-)；和Q1为4、5、6或7元饱和或部分不饱和单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，及所述环通过环碳原子连接于式I中的氧原子上，条件是所述杂环基基团不是哌啶基；或其盐。具体的式II化合物为其中所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基的式II化合物，更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。在一个实施方案中，在式II化合物或其盐中，R1为(1-4C)烷氧基；Q1选自氮杂环丁烷基和吡咯烷基且通过碳连接于式II的氧原子(优选Q1为吡咯烷-3-基或氮杂环丁烷-3-基，更优选Q1为氮杂环丁烷-3-基)；a为0或1；W当存在时位于Q1中的环碳原子上并选自(1-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基(优选W为0)；和式II中的苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基或3-溴代-2-氟代苯胺基，更特别是，所述苯胺基基团为3-氯代-2-氟代苯胺基。式II中间体可为中间体的盐形式。这种盐无需为药学上可接受的盐。例如，可用于制备非药学上可接受的盐形式的中间体，如果，例如这种盐用于制备式I化合物。优选式II化合物的盐为上文关于式I喹唑啉衍生物定义的药学上可接受的盐。
生物学测定在通过异种移植研究评价它们的体内活性以前，在不基于细胞的蛋白酪氨酸激酶测定以及基于细胞的增殖测定试验中，评价化合物的抑制活性。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化测定该试验测定试验化合物通过EGFR、erbB2和erbB4酪氨酸激酶抑制包含酪氨酸的多肽底物的磷酸化的能力。
将EGFR、erbB2和erbB4(检索号分别是X00588、X03363和L07868)的重组细胞内碎片克隆并表达于杆状病毒/Sf21系统中。通过用冰冷的溶解缓冲液(20mM N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)pH 7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA))加蛋白酶抑制剂处理这些细胞，然后通过离心法澄清，由这些细胞制备溶胞产物。
通过其磷酸化合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比率构成的随机共聚体)的能力，测定这些重组蛋白的构成型激酶活性。具体地说，用合成肽(200μl磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中的0.2μg肽，并在4℃下孵育过夜)包被MaxisorbTm96孔酶标板。在50mMHEPES，pH 7.4中，在室温下洗涤板以除去任何多余的非结合合成肽。通过在肽包被板中，在100mM HEPES，pH 7.4、各酶Km浓度的三磷酸腺苷(ATP)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100中，与二甲基亚砜(DMSO)中的待测化合物一起(终浓度2.5％)，在室温下孵育而评估EGFR或erbB2的活性。通过除去该试验的液体成分而终止反应，随后以PBS-T(磷酸盐缓冲盐水加0.5％Tween 20)洗涤该板。
通过免疫方法检测该反应的固定化磷酸化肽产物。首先，在室温下用来源于小鼠的抗磷酸酪氨酸初级抗体(4G10，来自UpstateBiotechnology)，孵育该板90分钟。彻底地洗涤后，将板用辣根过氧化酶(HRP)缀合的羊抗小鼠二级抗体(NXA 931，来自Amersham)在室温下处理60分钟。再洗涤后，用2，2′-连氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐晶体(ABTSTM，来自Roche)作为底物通过比色测定该板各孔中的HRP活性。
通过在Molecular Devices ThermoMax微板读板器上测定405nm处的吸光度，定量显色和相应的酶活性数值。用IC50值来表示对给定化合物的激酶抑制。这可通过计算在此试验中得到50％磷酸化抑制所需的化合物浓度而确定。由阳性对照值(载体加上ATP)和阴性对照值(载体减去ATP)计算出磷酸化的范围。
b)EGFR驱动的KB细胞增殖的测定该试验测定待测化合物抑制KB细胞(人鼻咽癌细胞，来自美国典型培养物保藏中心(ATCC))增殖的能力。
在含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，在37℃、7.5％ CO2的空气保温箱内培养KB细胞。应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)从原种(stock)烧瓶中收获细胞。应用血细胞计数器测量细胞密度，并应用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后在37℃、7.5％CO2下，以每孔1.25×103细胞的密度，将细胞接种于96孔板内含2.5％炭吸附的血清、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的DMEM中，然后使其静置4小时。
在吸附于板上后，将所述细胞用或不用上皮生长因子(EGF)(终浓度1ng/ml)和用或不用二甲亚砜(DMSO)中的某浓度范围化合物(终浓度0.1％)处理，然后孵育4天。孵育期后，通过加入50μl溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)(储备液5mg/ml)，在2小时内测定细胞数量。然后倒出MTT溶液，轻轻敲打该板，使细胞溶解在添加的100μl DMSO中。
应用Molecular Devices ThermoMax微板读板器，在540nm读取溶解细胞的吸光度。用IC50值来表示增殖的抑制。这可通过计算在此试验中得到50％增殖抑制所需的化合物浓度而计算。由阳性(载体加上EGF)和阴性(载体减去EGF)对照值计算出增殖的范围。
c)克隆24磷酸-erbB 2细胞的测定此免疫荧光终点试验测定试验化合物在MCF 7(乳腺癌)衍生细胞系中抑制erbB2的磷酸化的能力，该细胞系是通过用标准方法以全长erbB2基因转染MCF7细胞，得到过表达全长野生型erbB2蛋白的细胞系而获得的(在下文中称为‘克隆24’细胞)。
于37℃下，在7.5％CO2空气孵育箱中，在生长培养基(含10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418的无酚红Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM))中，培养克隆24细胞。通过在PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4，Gibco No.10010-015)中洗涤一次，从T 75储备烧瓶中收获细胞，然后用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液收获细胞。在生长培养基中再悬浮所述细胞。用血细胞计数器测量细胞密度，然后用锥虫蓝溶液计算其生存力，然后将细胞再稀释于生长培养基中，并以每孔1×104细胞的密度(100μl中)，将其接种于透明底96孔板(Packard，No.6005182)中。
3天后，从各孔中除去生长培养基，代之以含有或不含有erbB抑制剂化合物的100μl测试培养基(含2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418的无酚红DMEM)。将板放回孵育箱4小时，然后在每孔中加入20μl的20％甲醛在PBS中的溶液，将板置于室温下30分钟。用多道移液管除去此固定液，在每孔中加入100μl PBS，然后用多道移液管除去，再在每孔中加入50μl PBS。然后密封板并在4℃下储存至多2周。
在室温下进行免疫染色。用洗板器以200μl PBS/Tween 20(通过将1袋PBS/Tween干粉料(Sigma，No.P 3563)加入到1L重蒸馏的H2O中制成)洗涤各孔一次，然后加入200μl封闭溶液(在PBS/Tween 20中的5％Marvel干燥脱脂乳(Nestle))并孵育10分钟。用洗板器除去封闭溶液，然后加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以透化细胞。10分钟后，以200μl PBS/Tween 20洗涤板，然后再加入200μl封闭溶液并孵育15分钟。以洗板器除去该封闭溶液后，向各孔中加入30μl封闭溶液中的以1∶250稀释的兔多克隆抗磷酸ErbB2 IgG抗体(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，No.SC-12352-R)，然后孵育2小时。然后用洗板器除去此初级抗体溶液，再用洗板器以200μl PBS/Tween 20洗涤两次。然后在每孔中加入30μl以1∶750稀释于封闭溶液中的Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG二级抗体(Molecular Probes，No.A-11008)。从现在起，在此阶段以黑色底带封闭，将板尽可能避光保护。孵育各板45分钟，然后从孔中除去二级抗体溶液，再用洗板器以200μlPBS/Tween 20洗涤两次。然后在每个板中加入100μl PBS，孵育10分钟，再用洗板器除去。然后再在每板中加入100μl PBS，然后不再延长孵育，用洗板器除去。然后在每孔中加入50μl PBS，将板以黑色底带重新密封，在分析以前在4℃下储存至多2天。
应用Acumen Explorer Instrument(Acumen Explorer仪)(AcumenBioscience Ltd.)，一种可通过激光扫描快速定量测定图像特征的读板器，测定每孔中的荧光信号。设定该仪器以测量超过预设阈值的荧光物体的量，从而提供了测量erbB2蛋白的磷酸化状态的方法。将由每种化合物得到的荧光剂量响应数据输入合适的软件包(如Origin)中，以进行曲线拟合分析。用IC50值表示erbB2磷酸化的抑制。这可通过计算在此试验中得到erbB2的磷酸化信号50％抑制所需的化合物浓度而测定。
d)体内异种移植测定该试验测定待测化合物抑制雌性Swiss athymic小鼠(AlderleyPark，nu/nu基因型)中LoVo肿瘤(结肠直肠腺癌，获自ATCC)生长的能力。
将雌性Swiss athymic(nu/nu基因型)小鼠喂养和维持于AlderleyPark负压隔离装置(PFI Systems Ltd.)中。小鼠居住于栅栏装置中，以12小时照明/黑暗循环，并提供不限量的灭菌膳食和水。全部的步骤均用至少8周龄的小鼠进行。通过每只动物皮下注射100μl无血清培养基中的1×107个新鲜培养细胞，在供体小鼠后肋中确立LoVo肿瘤细胞(结肠直肠腺癌，获自ATCC)的异种移植。在植入后第5日，将小鼠随机编成7组，然后用化合物或载体对照治疗，以0.1ml/10g体重每日给药一次。通过每周两次以游标卡尺测定肿瘤的双侧，应用公式(长度×宽度)×√(长度×宽度)×(π/6)而确定其体积，其中长度是该肿瘤最长的直径，宽度是相应的垂直线。通过比较对照组和治疗组肿瘤体积的平均改变，计算从研究开始时的生长抑制，并应用Students t检验评价两组间的统计显著性。
尽管如所期望的，式I化合物的药理性质随结构变化而变化，但是通常来讲，在一种或更多种以上试验(a)、(b)、(c)和(d)中，在以下浓度或剂量下，可证实式I化合物具有活性-试验(a)-IC50在例如0.001-1μM的范围内试验(b)-IC50在例如0.001-5μM的范围内试验(c)-IC50在例如0.01-5μM的范围内试验(d)-活性在例如1-200mg/kg/天的范围内在本发明受试化合物的有效剂量下，在试验(d)中没有观察到生理上不能接受的毒性。因此，当以下文限定的剂量范围给予上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐时，预期不产生麻烦的毒性作用。
通过举例的方式，使用上述试验(a)(对EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的抑制)和试验(b)(KB细胞测定)，本文实施例中所述的代表性化合物获得下表A中所示的IC50结果表A
本发明的另一方面提供药用组合物，该药用组合物包含如上文定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可为适用于口服使用的形式(例如为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，适用于局部使用的形式(如霜剂、膏剂、凝胶剂、水性或油性溶液或悬浮液)，适用于吸入给药的形式(如细粉或液体气雾剂)，适用于吹入给药的形式(如细粉剂)或者适用于胃肠外给药的形式(例如可用于静脉、皮下、肌内给药的无菌水性或油性溶液，或者用于直肠给药的栓剂)。
可使用本领域熟知的各种常规药用赋形剂经常规方法来制备本发明的组合物。因此，用于口服给药的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂相结合以产生单剂量形式的活性组分的量必需根据所治疗宿主以及具体给药途径而变化。例如，用于人口服给药的制剂通常含有如0.5mg-0.5g活性药物(更适合为0.5-100mg，如为1-30mg)，其与合适方便量的赋形剂组合，赋形剂可为组合物总重量的约5％-98％。
当然，根据医学领域熟知的原则，当用于治疗或预防目的时，式I喹唑啉衍生物的剂量大小应根据动物或患者的疾病的性质和严重程度、年龄和性别以及给药途径而变化。
在将式I喹唑啉衍生物用于治疗或预防目的时，一般给予其使得日剂量范围为例如0.1mg/kg-75mg/kg体重，必要时可分数次给药。通常来讲，当使用胃肠外途径给药时，应该给予较低的剂量。因此，例如对于静脉给药，通常使用的剂量范围为例如0.1mg/kg-30mg/kg体重。类似地，对于吸入给药，通常使用的剂量范围为例如0.05mg/kg-25mg/kg体重。但是，优选口服给药，尤其是以片剂的形式。典型地，单位剂型含有约0.5mg-0.5g本发明的化合物。
我们已发现，本发明的化合物具有抗增殖特性，例如抗癌特性，认为这种特性来自其erbB家族受体酪氨酸激酶抑制活性，尤其是抑制EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶。此外，本发明的某些化合物对抑制EGF受体酪氨酸激酶比对抑制其它酪氨酸激酶(例如erbB2受体酪氨酸激酶)具有明显更好的效力。这种化合物对抑制EGF受体酪氨酸激酶具有足够的效力，使它们可以以足以抑制EGF受体酪氨酸激酶的量使用，同时对其它酪氨酸激酶如erbB2显示出极少或明显较低的活性。这种化合物可用于选择性抑制EGF受体酪氨酸激酶，并可用于有效治疗例如EGF驱动的肿瘤。
因此，期望本发明的化合物用于治疗由erbB受体酪氨酸激酶(尤其是EGF受体酪氨酸激酶)单独或部分介导的疾病或医学病症，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生erbB受体酪氨酸激酶抑制作用。因此，本发明的化合物提供治疗恶性细胞的方法，其特征是抑制一种或多种erbB家族受体酪氨酸激酶。具体地说，本发明化合物可用于产生抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵袭作用，其单独或部分通过erbB受体酪氨酸激酶的抑制介导。具体地说，期望本发明的化合物用于预防或治疗对抑制一种或多种erbB受体酪氨酸激酶(例如EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，尤其是EGF受体酪氨酸激酶)敏感的肿瘤，所述激酶参与驱动这些肿瘤细胞增殖和生存的信号转导步骤。因此期望本发明的化合物通过提供抗增殖作用，用于治疗牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症，具体地说，用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症。这种良性或恶性肿瘤可影响任何组织，包括非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症。
根据本发明的这个方面，提供用作药物的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的这个方面，提供用于在温血动物如人中产生抗增殖作用的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
因此，根据本发明的这个方面，提供如上定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗增殖作用。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的另一个方面，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，该药物用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶(例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶)敏感的肿瘤，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在温血动物如人中预防或治疗肿瘤的方法，所述肿瘤对抑制一种或多种erbB家族受体酪氨酸激酶(例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶)敏感，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或生存的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，其用于在温血动物如人中预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶(例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶)敏感的肿瘤，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
根据本发明的另一个方面，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在温血动物如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，其用于在温血动物如人中提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的其它特征，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，其用于在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用。
“选择性EGFR激酶抑制作用”指式I喹唑啉衍生物对抑制EGF受体酪氨酸激酶比对抑制其它激酶更有效。具体地说，某些本发明化合物对抑制EGF受体激酶比其对抑制其它酪氨酸激酶(例如其它erbB受体酪氨酸激酶如erbB2)更有效。例如本发明的选择性EGFR激酶抑制剂对抑制EGF受体酪氨酸激酶的效力是抑制erbB2酪氨酸激酶的至少5倍，优选至少10倍，如在合适的测定中从相对IC50值确定。例如，对于给定的上述待测化合物，通过比较KB细胞测定的IC50值(EGFR酪氨酸激酶抑制活性的测定)和克隆24磷酸-erbB2细胞测定的IC50值(erb-B2酪氨酸激酶抑制活性的测定)。
根据本发明的另一个方面，本发明提供上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中治疗癌症(例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症的癌症)。
根据本发明的该方面的其它特征，本发明提供在需要这种治疗的温血动物如人中治疗癌症(例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症的癌症)的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯。
根据本发明的另一个方面，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的酯，其用于在温血动物如人中治疗癌症(例如选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管、骨、膀胱、脑/CNS、乳房、结肠直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经原、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴癌症的癌症)。
如上所述，用于治疗或预防具体疾病所需的剂量大小必需根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重性等而变化。
上文定义的抗增殖治疗/酪氨酸激酶抑制作用可作为单一治疗方法单独使用，或者除本发明喹唑啉衍生物外，还包括与常规的手术、放疗或化疗结合。这种化疗方法可包括一种或多种下列各类抗肿瘤药-(i)在医用肿瘤学中采用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝脲)；抗代谢剂(如抗叶酸类(antifolates)，例如氟代嘧啶类化合物(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环霉素类，如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素和金霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花生物碱，如长春花新碱、长春灭瘟碱、长春地辛和长春瑞滨，以及taxoids，如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼毒类，如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶、拓扑特肯和喜树碱)；(ii)细胞抑制剂，如抗雌激素类(如他莫昔芬、托米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体下调调节剂(例如氟维司群)，抗雄激素类(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(如乙酸甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、氟氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵袭剂(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，如此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbB1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的其它抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板-衍生的生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的药物(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的那些化合物)以及通过其它机制起作用的化合物(如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能抑制剂和制管张素)；(vi)血管损伤剂，如考布他汀A4以及在国际专利申请WO 99/02166，WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO02/08213公开的化合物；(vii)反义治疗剂，例如导向上面所列靶的治疗剂，如ISIS 2503、抗-ras反义治疗剂；(viii)基因治疗方法，包括例如代替异常基因(如异常p53或异常BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因-定向酶前药疗法)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化疗或放疗(如对多种药物耐药的基因疗法)耐受性的方法；(ix)免疫疗法方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，如用细胞因子(如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染，减少T-细胞无变应性的方法；使用转染免疫细胞如细胞因子-转染的树状细胞的方法；使用细胞因子-转染的肿瘤细胞系的途径和使用抗-特应抗体的方法；(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(如flavopiridol)和其它细胞周期关卡抑制剂(如关卡激酶)；aurora激酶抑制剂和其它涉及有丝分裂和胞浆移动调控的激酶(例如有丝分裂驱动蛋白)的抑制剂；以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
通过同时、顺序或分开给予治疗的各个组分，可以进行此类联合治疗。此类联合产品使用前述的剂量范围内的本发明的化合物以及批准的用量范围内的其它药用活性剂。
根据本发明的一个方面，本发明提供药物产品，该产品包括前述定义的式I喹唑啉衍生物以及用于癌症联合治疗的上文定义的其它抗肿瘤药。
尽管式I化合物主要用作温血动物(包括人)的治疗药物，但是需要时，它们也可以用于抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶的作用。因此，这些化合物可以用作新生物学试验的开发和新药理药物研究中的药物标准品。
现在在下面的非限制性实施例中，对本发明进行进一步说明，除非另外说明，在这些实施例中(i)温度以摄氏度给出(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内进行；(ii)有机溶液经无水硫酸镁或硫酸钠干燥；溶剂的蒸发在减压(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)及最高60℃的浴温下，使用旋转蒸发器进行；(iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；(iv)一般来说，反应过程由TLC和/或分析型LCMS监测，给出的反应时间仅用于说明；(v)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(vi)给出得率仅用于说明，并不一定是通过努力改进方法可达到的得率；如果需要更多的原料则重复制备；(vii)当给出时，NMR数据为主要特征质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)份给出，除另有说明外，使用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂，在所用NMR仪器的操作频率(300或400MHz)处测定；使用下列缩写s表示单峰；d表示双峰；t表示三重峰；q表示四重峰；m表示多峰；br表示宽峰；(viii)化学符号具有其通常的含义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂比以体积∶体积(v/v)给出；(x)质谱(MS)用Waters或Micromass电喷雾LC-MS以阳离子或阴离子模式进行；给出m/z值；一般来说，仅报告指示基本质量(parent mass)的离子；除另有说明外，引用的质量离子为(MH)+；(xi)当描述的合成与前面实施例中所述类似时，使用的量与前面实施例中使用量的毫摩尔比例相等；(xii)熔点(mp)用Buchi B-545自动熔点仪测定；(xiii)除另有说明外，含有不对称取代碳原子的化合物未被拆分；(xiv)使用以下缩写HATU六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲；DIPEA二异丙基乙胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DCM二氯甲烷；DMSO二甲亚砜EtOAc酸乙酯；IPA异丙醇；TFA三氟乙酸；和THF四氢呋喃。
实施例17-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺 将在二氯甲烷(5ml)中的乙酰氯(64mg)滴加到N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(250mg)和二异丙基乙胺(300μl)的二氯甲烷(20ml)溶液中，以使该混合物的温度保持＜5℃。将该反应混合物温热至室温，并放置过夜。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到白色泡沫物。然后将得到的产物经柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷/甲醇的混合物(100/0-95/5)洗脱。合并含所需产物的部分并在真空下蒸发，得到标题化合物，为为无色泡沫物(181mg)；1H NMR谱(DMSO-d6)1.50-1.65(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.91-2.15(m，2H)，2.04(s，3H)，3.20-3.33(m，1H)，3.33-3.47(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，3.85-4.02(m，1H)，3.95(s，3H)，4.90(m，1H)，7.30(m，1H)，7.35(s，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.82(s，1H)，8.39(s，1H)，9.60(s，1H)；质谱(M+H)+445。
如下制备用作起始原料的N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐将4.0M HCl的二氧六环(4.0ml)溶液加入到7-(苄基氧基)-4-氯代-6-甲氧基喹唑啉(如在WO98/13354中的实施例1中所述制备)(60g，0.2mol)和3-氯代-2-氟代苯胺(31.96g，0.22mol)在乙腈(1200ml)中的搅拌的悬浮液中。将该反应混合物于80℃加热1小时，然后放置过夜。加入乙腈(500ml)，过滤生成的沉淀，用乙腈(3×500ml)洗涤并真空干燥，得到7-(苄基氧基)-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐，为米色固体(85.45g，96％)；1H NMR谱(DMSO d6)4.02(s，3H)，5.35(s，2H)，7.30-7.60(m，9H)，7.65(m，1H)，8.38(s，1H)，8.85(s，1H)，11.8(s，1H)；质谱(M+H)+410。
将7-(苄基氧基)-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(85.45g，0.192mol)的三氟乙酸(300ml)溶液于80℃加热1小时。将该反应混合物蒸发至干，使残留物再溶于甲醇(200ml)。然后将该溶液滴加到搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)中。过滤收集生成的沉淀，用乙腈洗涤并在真空下干燥。然后将得到的固体通过用丁酮(500ml)和MeOH(100ml)的混合物进行热(100℃)研磨纯化，过滤并干燥，得到4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇，为乳白色固体(45g，73％)；1H NMR谱(DMSO d6)3.98(s，3H)，7.10(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，9.55(s，1H)，10.32(s，1H)；质谱(M+H)+320。
使4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(500mg，1.565mmol)溶于DMA(20ml)。加入(4-甲磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(436.6mg，1.565mmol)和氟化铯(236.3mg，1.565mmol)，搅拌下将该混合物加热至60℃。18小时后，再次将相同量的4-甲磺酰基氧基哌啶-1-羧酸叔丁基酯和氟化铯加入到该反应混合物中，于60℃再继续加热18小时。蒸发溶剂，使残留物分配于饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和EtOAc(2×50ml)之间。合并有机物，经MgSO4干燥并蒸发。然后使得到的产物经柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷/EtOAc的混合物(100/0-0/100)洗脱。合并含所需产物的部分并在真空下蒸发，得到4-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为无色泡沫物(757mg，96％)；1H NMR谱(DMSO-d6)1.52(s，9H)，1.60-1.80(m，2H)，2.02-2.20(m，2H)，3.20-3.45(m，2H)，3.75-3.92(m，2H)，4.05(s，3H)，4.95(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H)，9.73(s，1H)；质谱(M+H)+503。
将三氟乙酸(50ml)加入到4-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(750mg，1.49mmol)的二氯甲烷(1ml)和三乙基硅烷(1ml)的溶液中，将该溶液搅拌1小时。然后将该反应混合物在减压下蒸发，使残留物再溶于EtOAc(5ml)。然后用1M HCl/乙醚(1ml)处理该溶液，接着用更多的乙醚(50ml)处理，得到白色沉淀物。收集生成的固体，随后离心，并在真空下干燥，得到N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐，为白色固体(750mg)；1H NMR谱(DMSO-d6)2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，3.15-3.50(m，4H)，4.15(s，3H)，5.02(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60-7.85m，3H)，8.35(s，1H)，8.85(s，1H)，9.56(bs，2H)；质谱(M+H)+403。
实施例2N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺
采用与在实施例1中描述的类似方法，使甲磺酰氯(43μl)与N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二盐酸盐(220mg，0.50mmol)反应。然后使生成的产物经柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷/甲醇的混合物(100/0-97/3)洗脱。合并含所需产物的部分并在真空下蒸发，得到标题化合物，为无色泡沫物(145.6mg，60.5％)；1H NMR谱(DMSO-d6)1.70-1.90(m，2H)，2.04-2.20(m，2H)，2.92(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.95(s，3H)，4.83(m，1H)，7.30(m，1H)，7.34(s，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.83(s，1H)，8.40(s，1H)，9.65(s，1H)；质谱(M+H)+481。
实施例3(2S)-1-[3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丙-2-醇(方法(a)) 将HATU(0.102g)加入到7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐(100mg)、N-甲基吗啉(0.15ml)和L-乳酸(0.024g)的DMF(10ml)的搅拌的溶液中，于室温下搅拌该混合物18小时。将该反应混合物蒸发至干，使残留物分配于乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)之间。然后使有机物经SiO2快速柱层析纯化，用增加极性的甲醇和二氯甲烷的混合物(0/100-10/90)洗脱。合并合适的部分并蒸发，得到一种泡沫物。用乙醚/异己烷(1∶1)研磨，得到为白色固体的标题化合物(0.073g)；1H NMR谱(DMSO d6)1.20(d，3H)，3.80-3.95(m，1H)，3.97(s，3H)，4.15(q，1H)，4.27(m，1H)，4.41(m，1H)，4.80(m，1H)，5.12(m，1H)，5.25(m，1H)，6.95(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.40-7.57(m，2H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱(M+H)+447。
如下制备7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐起始原料在氮气氛下，将4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(1.23g，3.85mmol，如在实施例1的起始原料的制备中所述制备)、三苯膦(1.51g，5.78mmol)和3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g，5.78mmol，可市售获得，或可采用已知的方法制备，例如使1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇氢化(Synlett 1991，(11)783-784))的二氯甲烷(25ml)溶液冷却至0℃。然后滴加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.33g，5.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，将该反应混合物温热至室温并搅拌18小时。然后过滤该混合物，经柱层析纯化滤液，用增加极性的二氯甲烷/EtOAc的混合物(100/0-0/100)洗脱。合并含所需产物的部分并在真空下蒸发，得到3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯，为无色泡沫物(620mg)；质谱(M+H)+475。
将4M HCl的二氧六环(20ml)溶液加入到3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(620mg，1.30mmol)的乙腈(20ml)的搅拌溶液中，将该混合物加热至60℃。1小时后，过滤收集生成的沉淀，用乙醚(20ml)洗涤并真空干燥，得到7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐，为白色固体(334mg)；1H NMR谱(DMSO-d6)4.05(s，3H)，4.0-4.25(m，2H)，4.4-4.55(m，2H)，5.3(m，1H)，7.3-7.42(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.62(dd，1H)，8.55(s，1H)，8.83(s，1H)，9.4-9.7(m，2H)，12.05(s，1H)；质谱(M+H)+375。
实施例4(2R)-1-[3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丙-2-醇(方法(a))采用与在实施例3中所述的类似方法，使D-乳酸与7-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺盐酸盐偶合，得到标题化合物；1H NMR谱(DMSO d6)1.20(d，3H)，3.80-3.95(m，1H)，3.97(s，3H)，4.15(q，1H)，4.27(m，1H)，4.41(m，1H)，4.80(m，1H)，5.12(m，1H)，5.25(m，1H)，6.95(s，1H)，7.27(dd，1H)，7.40-7.57(m，2H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.67(s，1H)；质谱(M+H)+447。
实施例5N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺(方法(a)) 将HATU(0.31g)加入到N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺二盐酸盐(300mg)、二异丙基乙胺(0.45ml)和甲氧基乙酸(0.086g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，于室温下搅拌该混合物2.5小时。加入二氯甲烷(20ml)，有机层用氢氧化钠水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗涤。生成的产物经快速柱层析纯化，用甲醇(4％)和二氯甲烷(96％)洗脱，得到一种泡沫物。通过在乙醚(20ml)中搅拌使其重结晶，得到为白色固体的标题化合物(0.142g)；1H NMR谱(DMSO d6)2.18(m，1H)，2.32(m，1H)，3.30(s，3H)*，3.33(s，3H)*，3.38-3.56(m，1H)，3.60-3.88(m，3H)，3.97(s，3H)，4.04(s，2H)*，4.09(s，2H)*，5.28(m，1H)*，5.38(m，1H)*，7.28(m，2H)，7.52(m，2H)，7.82(s，1H)，8.40(s，1H)，9.65(br s，1H)；质谱(M+H)+461；熔点73-77℃.
*旋转异构体信号如下制备用作起始原料的N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺二盐酸盐将偶氮二羧酸二叔丁基酯(5.41g)滴加到(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(4.39g)、4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(5.00g，如在实施例1的起始原料的制备中所述制备)和三苯膦(6.16g)在二氯甲烷(115ml)中的混合物中。于室温下将该溶液搅拌1.5小时。混合物经快速柱层析纯化，用异己烷/丙酮/三乙胺(82/17/1)洗脱，得到(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯，为含一些三苯膦氧化物的黄色泡沫物(11.40g)，其可直接使用；质谱(M+H)+489。
将4.0M HCl的二氧六环(7.0ml)溶液加入到(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(11.40g)在乙腈(50ml)中的搅拌的悬浮液中。将该反应混合物于70℃加热并在此温度下放置过夜。过滤白色固体，得到N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-[(3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺二盐酸盐，为固体(5.66g)；1H NMR谱(DMSO d6)2.28(m，1H)，2.40(m，1H)，3.25-3.75(m，4H)，4.04(s，3H)，5.35(m，1H)，7.35(m，1H)，7.53(m，1H)，7.61(m，2H)，8.59(s，1H)，8.84(s，1H)，9.60(br s，1H)，9.90(br s，1H)；质谱(M+H)+389。
实施例6采用在实施例5中所述的类似方法，使N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-[(3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-4-胺二盐酸盐与合适的羧酸偶合，得到表1中所示的化合物
表1 表1 注解表1中 指表1中羰基基团连接到哌啶-3-基基团中氮的点。
在以下注解中，NMR谱中的*指旋转异构体信号。2-[(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇。偶合反应后，如在实施例5中所述纯化产物，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR谱(DMSO d6))2.18(m，1H)，2.29(m，1H)，3.37-3.84(m，4H)，3.94(s，3H)，3.98-4.10(m，2H)，4.60(m，1H)，5.27(m，1H)*，5.37(m，1H)*，7.29(m，2H)，7.52(m，2H)，7.83(s，1H)，8.40(s，1H)，9.67(br s，1H)；质谱(M+H)+447；熔点210-213℃。N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-({(3R)-1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺。偶合反应后，如在实施例5中所述纯化产物，得到为白色固体的标题化合物(0.128g)；1H NMR谱(DMSO d6)2.16(m，1H)，2.29(m，1H)，3.22(s，3H)*，3.29(s，3H)*，3.38-3.90(m，8H)，3.96(s，3H)，4.09(s，2H)*，4.13(s，2H)*，5.27(m，1H)*，5.36(m，1H)*，7.28(m，2H)，7.52(m，2H)，7.82(s，1H)，8.40(s，1H)，9.64(br s，1H)；质谱(M+H)+505；熔点75-79℃。N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺。偶合反应后，如在实施例5中所述纯化产物，得到标题化合物，为白色固体；(0.099g)；1H NMR谱(DMSO d6)2.25(m，2H)，2.54(m，2H)，3.21(s，3H)*，3.27(s，3H)*，3.40(m，1H)，3.52-3.90(m，5H)，3.96(s，3H)，5.27(m，1H)*，5.33(m，1H)*，7.28(m，2H)，7.52(m，2H)，7.83(s，1H)，8.40(s，1H)，9.63(br s，1H)；质谱(M+H)+475；熔点199-202℃。3-[(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-基]-3-氧代丙-1-醇。偶合反应后，使产物经快速柱层析纯化，用甲醇(5％)和二氯甲烷(95％)洗脱，得到一种泡沫物。通过在乙醚(20ml)中搅拌使其重结晶，得到为白色固体的标题化合物(0.056g)；1HNMR谱(DMSO d6)2.25(m，2H)，2.57(m，2H)，3.39(m，1H)，3.53-3.77(m，5H)，3.95(s，3H)，4.50(m，1H)，5.28(m，1H)*，5.33(m，1H)*，7.28(m，2H)，7.52(m，2H)，7.84(s，1H)，8.40(s，1H)，9.69(br s，1H)；质谱(M+H)+461；熔点100-102℃。5-{[4-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮；1H NMR谱((DMSO+CD3COOD)1.64-1.89(m，2H)；1.89-1.99(m，1H)；2.04-2.23(m，4H)；2.31-2.43(m，1H)；3.32-3.54(m，2H)；3.73-3.86(m，1H)；3.89-3.98(m，1H)；4.03(s，3H)；4.94(bs，1H)；7.62(dd，1H)；7.41(ddd，1H)；7.50(s，1H)；7.58(ddd，1H)；7.68(ddd，1H)；8.12(s，1H)；8.92(s，1H)；质谱(M+H)+514。
实施例7N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺(方法(b)) 将N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(500mg，1.05mmol)和4-二甲氨基吡啶(128mg，1.05mmol)在乙腈(2.5ml)中搅拌，加入二异丙基乙胺(0.366ml，2.10mmol)。使该混合物冷却至0℃，滴加入异戊酰氯(0.160ml，1.31mmol)的乙腈(0.5ml)溶液。然后于该温度下搅拌该反应混合物0.5小时。加入水(1.0ml)和氢氧化钾(0.641ml的49％w/w水溶液)。分离各层，有机层用乙酸乙酯(2.5ml)稀释。加入水，接着加入冰醋酸(0.210ml)。搅拌该混合物并分配。经硫酸镁干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到标题产物(416mg，81％)，为白色固体；1H NMR谱(DMSOd6)0.92(d，6H)；1.61(m，2H)；2.01(m，3H)；2.23(dd，2H)；3.24(m，1H)；3.40(m，1H)；3.78(m，1H)；3.95(m，4H)；4.90(m，1H)；7.29(dt，1H)；7.35(s，1H)；7.51(m，2H)；7.83(s，1H)；8.39(s，1H)；9.63(s，1H)；质谱(M+H)+487。
实施例8药物组合物以下说明可制备的在人中治疗性或预防性使用的本文定义的本发明代表性药物剂型(活性成分称为“化合物X”)(a)片剂Img/片化合物X.....................................100乳糖Ph.Eur..................................182.75交联羧甲基纤维素钠..........................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)........................2.25硬脂酸镁....................................3.0(b)注射剂I (50mg/ml)化合物X.....................................5.0％w/v1M氢氧化钠溶液..............................15.0％v/v0.1M盐酸(调节pH至7.6)聚乙二醇400.................................4.5％w/v注射用水至100％上述组合物可通过药学领域熟知的常规方法制备。例如，可通过混合各成分，并将混合物压成片而制备片剂I。
权利要求
1.一种式I的喹唑啉衍生物 其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基或选自下式的基团Q2-X3-其中X3为直接键或为O，且Q2为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R3)、CO、CH(OR3)、CON(R3)、N(R3)CO、SO2N(R3)、N(R3)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R3为氢或(1-6C)烷基，且其中R1取代基中的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在末端CH2＝或HC≡位上携带选自以下的取代基卤代基、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团Q3-X4-其中X4为直接键或选自CO和N(R4)CO，其中R4为氢或(1-6C)烷基，且Q3为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氧代基、硫代、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团-X5-Q4其中X5为直接键或选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、SO2N(R5)、N(R5)SO2、C(R5)2O、C(R5)2S和C(R5)2N(R5)，其中R5为氢或(1-6C)烷基，且Q4为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R1上取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、氨磺酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，或选自下式的基团-X6-R6其中X6为直接键或选自O、N(R7)和C(O)，其中R7为氢或(1-6C)烷基，且R6为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，且其中R1上的取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代或硫代取代基；b为1、2、3、4或5；各R2可以相同或不同，选自卤代、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)链烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烯基氧基、(2-6C)炔基氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团-X7-R8其中X7为直接键或选自O和N(R9)，其中R9为氢或(1-6C)烷基，且R8为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基；Q1为4、5、6或7元饱和或部分不饱和单环杂环基，所述杂环基含有1个氮杂原子且任选含有1或2个选自O、S和N的另外的杂原子，及所述环通过环碳原子连接于式I中的氧原子上；a为0、1、2、3或4；各W可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X8-R10其中X8为直接键或选自O、CO、SO2和N(R11)，其中R11为氢或(1-6C)烷基，且R10为卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；X1选自CO和SO2；X2为下式的基团-(CR12R13)p-(Q5)m-(CR14R15)q-其中m为0或1，p为0、1、2、3或4且q为0、1、2、3或4，每个R12、R13、R14和R15可以相同或不同，选自氢、(1-6C)烷基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，且Q5选自(3-7C)亚环烷基和(3-7C)亚环烯基，且其中X2基团中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且其中在任何Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带1或2个氧代取代基，条件是所述氧代取代基不在与所述杂环基中的环氧原子相邻的环碳原子上；条件是(i)当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基，R1为氢或(1-3C)烷氧基和X1为CO时，则a为0和Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及式Q6-X9-的基团；和(ii)当Q1为哌啶基时，则Z为氢；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
2.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中R1、R2、W、X1、X2、a和b如在权利要求1中所定义；和Z选自氢、羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基以及下式的基团Q6-X9-其中X9为直接键或选自O、N(R16)、SO2和SO2N(R16)，其中R16为氢或(1-6C)烷基，且Q6为(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-4C)烷基、杂环基或杂环基-(1-4C)烷基，条件是当X9为直接键时，Q6为杂环基，且条件是当m、p和q均为0时，则Z为杂环基，且其中在Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入该链的选自下列的基团分开O、S、SO、SO2、N(R17)、CO、-C＝C-和-C≡C-，其中R17为氢或(1-6C)烷基，且其中在Z基团中的任何CH2或CH3基团，而不是杂环基环中的CH2基团，任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个卤代基或(1-6C)烷基取代基或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，且其中在Z取代基中的任何杂环基任选携带一个或多个(例如1、2或3个)取代基，所述取代基可以相同或不同，选自卤代基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基以及选自下式的基团-X10-R18其中X10为直接键或选自O、CO、SO2和N(R19)，其中R19为氢或(1-4C)烷基，和R18为卤代-(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、N-(1-4C)烷基氨基-(1-4C)烷基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基-(1-4C)烷基；条件是(i)当式I中的4-苯胺基基团为4-溴代-2-氟代苯胺基或4-氯代-2-氟代苯胺基，R1为氢或(1-3C)烷氧基，和X1为CO时，则a为0和Z选自羟基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰基氨基，以及下式的基团Q6-X9-；和(ii)当Q1为哌啶基时，Z为氢。
3.一种根据权利要求1或权利要求2的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中R1选自氢、(1-6C)烷氧基、环丙基-(1-4C)烷氧基、环丁基-(1-4C)烷氧基、环戊基-(1-4C)烷氧基、环己基-(1-6C)烷氧基、四氢呋喃基-(1-4C)烷氧基和四氢吡喃基-(1-4C)烷氧基，且其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子任选被插入该链的氧原子分开，且其中R1取代基中的任何CH2或CH3基团任选在每个所述CH2或CH3基团上携带一个或多个氟代或氯代取代基，或选自以下的取代基羟基和(1-3C)烷氧基。
4.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中R1为(1-3C)烷氧基。
5.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中b为1、2或3；和各R2可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基，及(2-4C)炔基。
6.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中b为1或2，及一个R2位于式I的苯胺基的间(3-)位且为氯代基或溴代基。
7.一种根据权利要求1-4中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中式I喹唑啉环上4-位的苯胺基选自3-氯代-2-溴代苯胺基、3-氯代-2-氟代苯胺基、3-乙炔基苯胺基和3-溴代苯胺基。
8.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中X2选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-、-(C(R12a)2CH2)-、-(CH2C(R12a)2)-和-(CH2CHR12a)-，其中每个R12a可以相同或不同，为(1-4C)烷基。
9.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中Q1为氮杂环丁烷-3-基；a为0或1；和W为(1-3C)烷基。
10.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中Z选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基，及m+p+q的总和至少为1。
11.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中X1为CO。
12.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中基团Z-X2-X1选自羟基-(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰基。
13.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其具有式Ib 其中R1b选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或下式的基团Q2-X3-其中X3为O，且Q2为氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基；X2b选自式-CH2-、-CH2CH2-、-(CHR12)-、-(CHR12CH2)-和-(CH2CHR12)-其中R12选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基；和Z2选自羟基、(1-3C)烷氧基、羟基-(2-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷氧基。
14.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，其中R1为(1-4C)烷氧基；b为1或2；每个R2可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、溴代基和乙炔基；Q1为氮杂环丁烷-3-基；a为0；W为(1-3C)烷基；X1为CO；X2选自式-(CHR12a)-、-(CHR12aCH2)-和-(CH2CHR12a)-，其中R12a为(1-4C)烷基；Z选自羟基和(1-4C)烷氧基，或Z-X2选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基，其通过环碳原子连接于X1，且其中Z中的任何杂环基任选携带一个或二个取代基，其可以相同或不同，选自氟代基、氯代基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(2-4C)烷酰基。
15.一种根据权利要求1的式I的喹唑啉衍生物，其选自7-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(2S)-1-[3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丙-2-醇；(2R)-1-[3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)氮杂环丁烷-1-基]-1-氧代丙-2-醇；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[(3R)-1-(甲氧基乙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；2-[(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙醇；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-({(3R)-1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；N-(3-氯代-2-氟代苯基)-6-甲氧基-7-{[(3R)-1-(3-甲氧基丙酰基)吡咯烷-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；3-[(3R)-3-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)吡咯烷-1-基]-3-氧代丙-1-醇；和5-{[4-({4-[3-氯代-2-氟代苯胺基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-基]羰基}吡咯烷-2-酮；或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
16.一种根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
17.一种药用组合物，它包含根据前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
18.一种根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，它用作药物。
19.根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯在制备用于在温血动物如人中产生抗-增殖作用的药物中的用途。
20.根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯在制备用于预防或治疗那些对抑制EGFR酪氨酸激酶敏感的肿瘤的药物中的用途，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。
21.根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯在制备用于在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的药物中的用途。
22.根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯，在制备用于在温血动物如人中治疗癌症的药物中的用途。
23.一种在需要此种治疗的温血动物如人中产生抗-增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
24.一种在温血动物如人中预防或治疗那些对抑制EGFR酪氨酸激酶敏感的肿瘤的方法，所述激酶参与导致肿瘤细胞增殖和/或肿瘤细胞的存活的信号转导步骤，该方法包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
25.一种在温血动物如人中提供选择性EGFR酪氨酸激酶抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
26.一种在需要此种治疗的温血动物如人中治疗癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的根据权利要求1-16中任一项的式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的酯。
27.一种制备如在权利要求1中所定义的式I的喹唑啉衍生物的方法，它包括方法(a)为制备其中X1为CO的式I化合物，使式II喹唑啉或其盐 其中R1、R2、W、a、b和Q1如在权利要求1中所定义，除了在如果需要时保护任何官能团外，与式III的酸或其反应性衍生物偶合Z-X2-COOHIII其中Z、X1和X2如在权利要求1中所定义，除了在如果需要时保护任何官能团外；或者方法(b)使如在方法(a)中定义的式II的喹唑啉或其盐与式IV的化合物反应Z-X2-X1-L1IV其中L1为可替换基团，Z、X1和X2如在权利要求1中所定义，除了在如果需要时保护任何官能团外；或者方法(c)为制备其中Z通过氮与X2相连的式I喹唑啉衍生物，使式V化合物 其中L2为可替换基团，R1、R2、W、X1、X2、a、b和Q1如在权利要求1中所定义，除了在如果需要时保护任何官能团外，与式ZH的化合物反应，其中Z如上文所定义，除了在如果需要时保护任何官能团外；或者方法(d)为制备带有单-或二-(1-6C)烷基氨基的喹唑啉衍生物，使用甲醛或(2-6C)链烷醛，还原氨化含有N-H基团的相应的式I喹唑啉衍生物；或者方法(e)为制备其中R1为羟基的式I喹唑啉衍生物，裂解其中R1为(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物；或者方法(f)为制备其中R1通过氧原子与喹唑啉环相连的式I喹唑啉衍生物，通过使式VI化合物 其中R2、W、X1、X2、Z、a、b和Q1如在权利要求1中所定义，除了在如果需要时保护任何官能团外，与式R1’OH的化合物偶合，其中基团R1’O为在权利要求1中对R1定义的氧连接基团之一，除了在如果需要时保护任何官能团外；其后，如果需要(以任何顺序)(i)将一种式I喹唑啉衍生物转化为另一种式I喹唑啉衍生物；(ii)通过常规方法除去存在的任何保护基团；和(iii)形成式I喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐，或药学上可接受的酯。
全文摘要
本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物其中每个R
文档编号C07D207/00GK1882577SQ200480033565
公开日2006年12月20日 申请日期2004年9月13日 优先权日2003年9月16日
发明者L·F·A·亨内奎恩, C·T·哈尔萨尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司