专利名称：皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及皮肤外用剂，特别是使肌肤白而美的作用优异、使用性、安全性均好的皮肤外用剂。
背景技术：
以眼角的皱纹和斑点、雀斑等色素沉着为代表的皮肤老化现象较之其他组织和器官更早地表现出来，并多在20多岁即出现。这可认为是皮肤处于身体的最外层，易受到紫外线、氧气、化学物质等外部的刺激(应激反应)的缘故。
这些因紫外线、应激反应所致的斑点、雀斑等黑色素在皮肤上的沉着，是由于作为黑色素产生细胞的色素细胞的增殖和色素细胞内的黑色素产生机能的亢进所致。最近的研究表明，紫外线和应激反应的作用导致皮肤内活化色素细胞的因子增加，从而导致斑点、雀斑的产生。
以前，为防止这样的皮肤损害以及为使肌肤白而美的目的，常使用抗坏血酸及其衍生物。
但是，使用以前所用的抗坏血酸及其衍生物时，难于充分达到阻止色素沉着的效果。
另一方面，七叶树素醇(エスシノ-ル)是欧洲七叶树种子提取物中的七叶树素(多种皂角苷的混合物)经碱性分解、除去酰基而得的三萜系皂角苷，不存在于欧洲七叶树种子提取物及七叶树素中。
由于欧洲七叶树种子的提取物具有抗炎症作用，而已被配入用于防止皮肤变色的化妆品中(特开昭53-9328、特开昭62-81306、特开平2-117619)。另外，七叶树素作为欧洲七叶树种子提取物中的有效成分也已知具有抗炎症作用(应用药理9883，1975)。
此外，我们发现了七叶树素具有抗色素沉着作用亦即使肌肤白而美的作用(特愿平5-246161)。但是七叶树素醇具有使肌肤白而美的作用却全然不为人知。
发明的公开鉴于前述先有技术的问题，本发明的目的在于提供可直接有效地抑制色素沉着，使肌肤白而美的作用好、使用性、安全性都佳的皮肤外用剂。
为达到前述目的，本发明人进行了锐意研究，结果发现七叶树素醇及其盐具有优异的使肌肤白而美的作用，并且其使用性、安全性均佳，从而完成了本发明。
也就是说，本发明是以含有选自七叶树素醇及其盐的一种或二种以上物质为特征的皮肤外用剂。
下面详细说明本发明。
本发明的七叶树素醇及其盐具有抑制在皮肤上产生色素细胞活化因子及其作用的作用，结果抑制色素细胞产生黑色素以及色素细胞的异常增殖。
本发明的皮肤外用剂的有效成分七叶树素醇及其盐是下列结构式(1)的化合物(七叶树素醇)及其盐，并且已知比七叶树素的细胞毒性显著低(Folia Histchemica et Cytchemica 1669，1978)。 其中，R1为氢原子或羟基；R2为吡喃糖残基。
但是，其使肌肤白而美的作用却完全不为人知。并且，还全然不知由七叶树素醇及其盐构成的皮肤外用剂。
这种七叶树素醇及其盐可以经对欧洲七叶树种子等植物的提取物或七叶树素进行碱性分解得到。例如，将七叶树素溶于甲醇钠/甲醇溶液中，加热回流，回至室温。用强酸性树脂中和后，过滤除去树脂、浓缩。对它用ヮコ一凝胶C200柱等凝胶色谱进行分离、纯化。或者加热回流后进行重结晶。这样得到的七叶树素醇含有一种或二种以上上述结构式(1)的化合物。
上述结构式(1)的七叶树素醇中，已确认其中R1为羟基、R2为β-D-吡喃葡糖；R2为羟基，R2为β-D-吡喃木糖；R1为氢原子、R2为吡喃半乳糖的物质(M.YOSHIKAWA等，Chem.Pharm.Bull.42(6)1357-1357(1994))。
七叶树素醇盐可列举钠盐、钾盐等碱土金属盐类、碱性氨基酸或醇胺等以及其酯类等。具体可列举七叶树素醇钠盐、七叶树素醇钾盐、七叶树素醇铵盐等。
七叶树素醇及其盐的配合量可根据其使用形态、使用目的、使用方法、剂型等进行适宜选择，但对于组合物总量通常为0.001％～20.0重量％，优选0.01％～5.0重量％。另外，配合到皮肤化妆品中时，优选使用组合物总量的0.1重量％以上。
七叶树素醇及其盐可与凝血酸和/或熊果苷结合使用而进一步增强使肌肤白而美的使用。在此所用的凝血酸以及熊果苷的使肌肤白而美的作用是公知的(特开昭62-249134，特公平4-15764)。此时凝血酸和/或熊果苷的配合量可适当选择，但对于组合物总量通常为0.001％～20.0重量％，优选0.01～7.0重量％。这些物质可以单独使用一种，或者组合使用两种以上。另外，本发明的皮肤外用剂的有效成分七叶树素醇及其盐不造成局部或全身的不利影向。
还有，本发明的皮肤外用剂除前述必须成分之外，也可同时使用多糖类、胆甾醇类、胎盘提取物、甘草等植物的提取物、甘草酸及其衍生物、甘草次酸及其衍生物、生育酸及其衍生物、抗坏血酸及其衍生物、曲酸及其衍生物、氢醌类、类黄酮、松香油、日柏醇、消尖痛、丁基羟基甲苯等抗氧化剂、紫外线吸收剂等。
本发明的皮肤外用剂可按常规方法制成乳液、洗剂、霜剂、透明胶、贴剂、粉末剂、软膏剂等各种剂型的化妆品及医用制剂，另外除前述必要成分外还可根据需要适宜配合其他常用成分，例如赋形剂、油类、表面活性剂、防腐剂、保湿剂、香料、水、醇类、增粘剂、着色剂等。此外，作为内服剂，也可制成锭剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、饮用剂等各种剂型的医用制剂。
实施发明的最佳方式下面基于实施例对本发明作更详细的说明。但本发明不限于下列实施例。
本发明中所用的七叶树素醇含有对欧洲七叶树种子的提取物中的七叶树素进行碱性分解而得的一种或二种以上的结构式(1)的化合物，并可按下列方法得到。
也就是说，将从欧洲七叶树种子中提取得到的七叶树素溶于甲醇钠/甲醇溶液中，加热回流，回至室温。用强酸性树脂中和后，过滤除去树脂，浓缩。对它用ヮコ—凝胶C200柱等进行凝胶色谱分离、精制。或者加热回流后进行重结晶。
用本发明得到的七叶树素醇中，含有一种或二种以上结构式(1)的化合物。
首先，在实施例之前，列举本发明有效成分的效果试验例，说明本发明的有效性。按表1的配方，用常规方法调制化妆水，研究对肌肤白而美的效果。<试验方法>
以70名脸上有斑点、雀斑等的29-49岁女性作试验对象，5名1群，分为14群，以含有各种成分的化妆水每日涂脸1次，持续3个月，以下列判定标准判定使用后的使肌肤白而美的效果。<判定标准>
显著效果色素沉着不再显现有效色素沉着变得很薄稍稍有效色素沉着稍变薄无效色素沉着无变化<判定>
A被试验者中显著有效、有效及稍稍有效的比例为80％以上的情况B被试验者中显著有效、有效及稍稍有效的比例为65～80％的情况C被试验者中显著有效、有效及稍稍有效的比例为50～65％的情况D被试验者中显著有效、有效及稍稍有效的比例为50％以下的情况结果结果和配方一起列于表1中表1成分 1 23 4 5 6 7 8七叶树素醇0.00010.0010.010.11.05.010.020.0乙醇 2525 25 25 25 25 25 25聚氧化乙烯油醇 0.2 0.2 0.2 0.20.20.20.2 0.2甘油 5.0 5.0 5.0 5.05.05.05.0 5.0精制水余量 余量 余量余量 余量 余量 余量余量使肌肤白而美的效果 DCB B A A A A由这些结果可知，本发明的皮肤外用剂使肌肤白而美的效果突出。使肌肤白而美的效果从0.001％含量开始出现，0.01％以上时变得显著。但是，即使配合5.0％以上也看不出效果大幅度改变，超过10重量％时，出现溶解度等方面的问题。
然后研究和七叶树素醇配合凝血酸、熊果苷、抗坏血酸的情况。
结果和配方一起示于表2中。
表2成分 9 10 11 比较例1 比较例2 比较例3七叶树素醇0.1 0.050.05- - -凝血酸- 0.5 - 1.0 - -熊果苷- - 0.5 - 1.0 -抗坏血酸 - - - - - 3.0乙醇 25 25 25 25 25 25聚氧化乙烯油醇 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2甘油 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0精制水余量余量余量余量余量余量使肌肤白而美的效果 B A A C C C从上述结果可看出，单独配合0.1％的七叶树素醇时，使肌肤白而美的效果评价结果为B，而单独配合凝血酸、熊果苷或抗坏血酸时，使肌肤白而美的效果为C。配合七叶树素醇和凝血酸或熊果苷时，使肌肤白而美的效果为A，两者表现出相互促进的效果。
下面列举实施例对本发明作更详细说明。但本发明并不限于此。另外如无其他说明，则配合量均以重量％表示。
实施例1 冷霜剂硬脂酸 5.0硬脂醇 4.0硬脂酸丁酯 8.0甘油单硬脂酸酯 2.0七叶树素醇 0.5丙二醇 10.0甘油 4.0氢氧化钾 0.2防腐剂·抗氧化剂 适量香料 适量离子交换水 余量制法将丙二醇、氢氧化钾和七叶树素醇加入到离子交换水中溶解，加热并保持于70℃(水相)。混合其他成分，加热溶解，保持于70℃(油相)、将油相缓缓加至水相中，全部加完后，保持该温度进行反应。完毕后，用均化器均匀乳化，一边充分搅拌，一边冷却至30℃。
实施例2 中性冷霜剂硬脂醇7.0硬脂酸2.0羊毛脂2.0三十碳烷 5.02-辛基月桂醇 6.0
聚氧化乙烯(25ml)十六醇醚 3.0甘油单硬脂酸酯2.0熊果苷3.0七叶树素醇钠盐1.0防腐剂·抗氧化剂 适量离子交换水余量制法将丙二醇、熊果苷及七叶树素醇钠盐加入到离子交换水中，加热，保持70℃(水相)。混合其他成分，加热溶解，保持70℃(油相)。将油相加入到水相中进行预乳化，用均化器均匀乳化后，一边充分搅拌一边冷却至30℃。
实施例3冷霜剂固体石蜡5.0蜂蜡10.0液体石蜡41.0甘油单硬脂酸酯 2.0聚氧化乙烯(20ml)山梨糖醇酐单月桂酸酯2.0凝血酸 1.0七叶树素醇 2.0丁基羟基甲苯0.4肥皂粉 0.1
硼砂0.2离子交换水 余量香料适量防腐剂 适量制法将肥皂粉、硼砂、凝血酸以及七叶树素醇加到离子交换水中，加热溶解，保持70℃(水相)。混合其他成分，加热溶解，保持70℃(油相)，一边搅拌油相一边缓缓加入到水相中进行反应。反应终了后用均化器均匀乳化，乳化后充分搅拌，并冷却至30℃。
实施例4乳液硬脂酸2.5十六醇1.5液体石蜡 10.0聚氧化乙烯(10ml)单油酸酯 2.0聚乙二醇1500 3.0三乙醇胺 1.0七叶树素醇钾盐0.1α-生育酚 0.1离子交换水余量香料 适量防腐剂适量制法将聚乙二醇、三乙醇胺以及七叶树素醇钾盐加入到离子交换水中，加热溶解，保持于70℃(水相)。混合其他成分，加热溶解，保持于70℃(油相)。将油相加入到水相中，进行预乳化，用均化器均匀乳化，然后充分搅拌，同时冷却至30℃。
实施例5乳液微晶石蜡 1.0十六醇1.0蜂蜡 2.0羊毛脂1.5液体石蜡 3.0甘油 2.0山梨糖醇酐倍半油酸酯 4.0聚氧化乙烯(20ml)山梨糖醇酐单油酸酯1.0丙二醇5.0凝血酸5.0七叶树素醇0.5离子交换水余量香料 过量防腐剂·抗氧化剂 适量制法将聚乙二醇、三乙醇胺、凝血酸及七叶树素醇加入到离子交换水中，加热溶解，保持于70℃(水相)。混合其他成分，加热溶解，保持于70℃(油相)，将油相加入到水相中，进行预乳化，用均化器均匀乳化，然后一边充分搅拌一边冷却至30℃。
实施例6化妆水(醇相)95％乙醇10.0聚氧化乙烯硬化蓖麻油2.0丙二醇 4.0油醇0.1卵磷脂 2.5(水相)甘油0.8七叶树素醇铵盐 0.2离子交换水 余量紫外线吸收剂适量制法调制水相、醇相后可溶化。
实施例7贴剂(ピ—ルオフ型)(醇相)95％醇10.0聚氧化乙烯(15ml)油醇醚2.0七叶树素醇5.0防腐剂适量香料 适量(水相)聚乙烯醇 12.0
甘油 3.0聚乙二醇1500 1.0凝血酸3.0离子交换水余量制法在80℃调制水相，冷却至50℃。再添加在室温调制好的醇相，然后均匀混合，放置冷却。
如上所述，本发明的皮肤外用剂因作为本发明特征的七叶树素醇的作用而成为使肌肤白而美的效果好，防止皮肤的斑点、雀斑、使皮肤纹理齐整、湿润、并且安全性高的产品。
另外，通过共用七叶树素醇和凝血酸或熊果苷使前述使肌肤白而美的效果得到协同地改善。
权利要求
1.皮肤外用剂，其特征在于含有一种或两种以上选自下列结构式(1)的七叶树素醇(エスシノ—ル)及其盐的物质 其中，R1为氢原子或羟基，R2为吡喃糖残基。
2.按权利要求1的皮肤外用剂，其特征在于其中七叶树素醇及其盐在外用剂中配有0.01-5.0重量％。
3.按权利要求1或2的皮肤外用剂，其特征在于还配合有凝血酸和/或熊果苷。
4.按权利要求3的皮肤外用剂，其特征在于其中凝血酸和/或熊果苷在所述皮肤外用剂中配有0.01％～7.0重量％。
全文摘要
以含有一种或二种以上选自下列结构式(1)的七叶树素醇及其盐的物质为特征的皮肤外用剂。其中，R本发明的皮肤外用剂因作为本发明特征的七叶树素醇的作用而令其使肌肤白而美的作用好、安全性高。
文档编号A61K8/34GK1130350SQ9519061
公开日1996年9月4日 申请日期1995年7月7日 优先权日1994年7月7日
发明者前田宪寿, 加来留美子, 横川佳浩, 福田实 申请人:株式会社资生堂