用于外科手术的医用粘合剂的制作方法

专利名称：用于外科手术的医用粘合剂的制作方法
用于外科手术的医用粘合剂本发明涉及用于外科手术的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新的迅速固化的粘 合剂。近年来，在通过使用合适粘合剂替代或辅助外科手术缝合线中已经显现出增加的 兴趣。特别地在其中对薄的尽可能不可见的疤痕特别重视的整形外科手术领域中，越来越 多地使用粘合剂。组织粘合剂必须具有一系列性能以在外科医生当中被接受为缝合线的替代物。这 些包括容易使用和初始粘度，使得粘合剂不会渗透到较深的组织层中或者流出。在典型外 科手术中需要快速固化，而与此不同的是，在整形外科手术中校正粘合剂缝合应该是可能 的并且因此固化速率不得过快(约5mins)。粘合层应该是柔性透明膜，其在少于三周的时 间内不会分解。粘合剂必须是生物相容的并且不得展现出组织毒性，也不能展现出凝血活 性或者潜在的变应原性。用作组织粘合剂的各种材料可商购获得。这些包括氰基丙烯酸酯Dermabond (2-氰基丙烯酸辛酯)和Histoacryl Blue (氰基丙烯酸丁酯)。然而，快速固化时间和 粘合点的脆性限制了它们的使用。由于它们差的生物降解能力，因此氰基丙烯酸酯仅适用 于外部的外科手术缝合。作为氰基丙烯酸酯的替代，生物粘合剂例如基于肽的物质(BioGlue )或纤维蛋 白粘合剂(Tissucol)是有效的。除了它们的高成本，纤维蛋白粘合剂特征在于相对弱的粘 结强度和快速分解，以致于其仅可用于非紧绷皮肤中较小的切口。含异氰酸酯的粘合剂全部基于芳族二异氰酸酯和亲水性多元醇，优选使用异氰酸 酯TDI禾口 MDI (US 20030135238、US 20050129733)。这两者都可以带有吸电子取代基以增 加它们的反应活性(W0-A 03/9323)。迄今为止，困难在于低机械强度(US 5，156，613)、过慢的固化速率 (US4, 806，614)、过快的生物降解能力(US 6，123，667)和不受控制的溶胀(US6, 265，016)。根据US专利20030135238，仅有具有三官能或支化结构的聚氨酯预聚物是合适的 粘合剂，其还能够形成水溶胶。该粘合剂还必须能够与组织形成共价键。US 20030135238 和US 20050129733描述了三官能的富含环氧乙烧的TDI-和IPDI-(US 20030135238)基预 聚物的合成，该预聚物与水或者与组织液反应得到水凝胶。迄今为止仅仅使用芳族异氰酸 酯实现了足够快速的固化，然而其反应形成泡沫。这导致粘合剂渗透到伤口中并且因此导 致伤口边缘的相互挤压，这导致较差的愈合，伴随着增加的疤痕形成。另外，粘合层的机械 强度和附着力被泡沫形成降低。另外，由于预聚物高的反应活性，因此出现异氰酸酯基团与 组织反应，其的结果是通常出现变性，这可通过组织的变白辨别。作为芳族异氰酸酯的替代物，研究了赖氨酸二异氰酸酯，但由于其的低反应活性， 因此其不或者仅仅缓慢地与组织反应(US 20030135238)。为了增加它们的反应活性，将脂族异氰酸酯氟化(US 5，173，301)，然而这导致异
氰酸酯自发的自聚合。EP-A 0 482 467描述了基于脂族异氰酸酯(优选HDI)和聚乙二醇(Carbowax400)的外科手术粘合剂的合成。当加入80-100%水和金属羧酸盐(辛酸钾)作为催化剂 时进行固化，期间形成泡沫，其用硅油稳定。基于脂族异氰酸酯的体系仅仅展现出不充足的反应活性和因此过慢的固化时间。 尽管如EP-A 0 482 467中所述可以通过使用金属催化剂增加反应速率，但这导致泡沫形 成，伴随着上述问题。天冬氨酸酯用于预聚物交联的基本适用性在表面涂料范围的现有技术中是公知 的，并且例如描述于EP-A 1 081 171或DE-A 102 46 708中。在本说明书的优先权日尚未公开的欧洲专利申请No. 07021764. 1已经描述了基 于亲水性多异氰酸酯预聚物和作为固化剂的天冬氨酸酯的组合的伤口粘合剂。然而，这些 体系在一些情形中难以计量添加和施加，因为所需的天冬氨酸酯的量相对于固化的预聚物 而言小。该情形可以通过用NCO预聚物预先延伸天冬氨酸酯来改进。然而，现已发现代替使用预先延伸的天冬氨酸酯或者除此之外，可以通过特定的 填料实现或有助于该问题。


因此本发明的主题是粘合剂体系，其包含
A)可由以下成分得到的含异氰酸酯基团(isocyanatfimktionell)的预聚物 Al)脂族异氰酸酯，和
A2)具有彡400g/mol的数均分子量和2_6的平均OH官能度的多元醇 禾口
B)包含以下成分的固化组分
Bi)通式(I)的氨基官能的天冬氨酸酯 其中X是η价有机基团，其通过脱去η元胺的伯氨基获得，R1, R2是相同或不同的有机基团，其不含泽尔维季诺夫活泼氢，和η是至少2的整数和Β2)根据DIN 53019在23°C下测量具有10-6000mPaS的粘度的有机填料，和C)任选的，根据组分A)的定义的含异氰酸酯基团(isocyanatfimktionell)的预 聚物与根据组分Bi)的天冬氨酸酯和/或根据组分B2)的有机填料的反应产物。对于泽尔维季诺夫活泼氢的定义，参考R0mpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart.优选地，具有泽尔维季诺夫活泼氢的基团被理解为是指OH、NH或SH。在本发明的上下文中，组织被理解为是指由相同形式和功能的细胞组成的细胞组 合，例如表面组织(皮肤)、上皮组织、心肌、结缔或间质组织、肌肉、神经和软骨。这些还尤其包括由细胞组合构成的器官例如肝脏、肾脏、肺、心脏等。在A)中使用的含异氰酸酯基团的预聚物可通过任选地加入催化剂、助剂和添加 剂，让异氰酸酯与含羟基的多元醇反应获得。作为Al)中的异氰酸酯，可以使用例如单体的脂族或脂环族二或三异氰酸酯，例 如1，4_亚丁基二异氰酸酯(BDI)、1，6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)、异佛尔酮二异氰酸酯 (IPDI)、2，2，4-和/或2，4，4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯、异构的双(4，4，-异氰酸根合 环己基)甲烷或者其的任何异构体含量的混合物、1，4_亚环己基二异氰酸酯、4-异氰酸根 合甲基-1，8-辛烷二异氰酸酯(壬烷三异氰酸酯)，和具有C1-C8烷基的烷基-2，6- 二异氰 酸根合己酸酯(赖氨酸二异氰酸酯)。除了上述单体异氰酸酯，也可以使用其的异氰酸酯二聚体、异氰脲酸酯、氨基甲酸 酯、脲基甲酸酯、缩二脲、亚氨基噁二嗪二酮或噁二嗪三酮结构的较高分子量后续产物，和 其的混合物。优选地，在Al)中使用只具有脂族或脂环族连接的异氰酸酯基团的上述类型的异 氰酸酯，或其的混合物。在Al)中使用的异氰酸酯或异氰酸酯混合物优选具有2-4，特别优选2-2. 6并且十 分特别优选2-2. 4的平均NCO官能度。在特别优选的实施方案中，在Al)中使用六亚甲基二异氰酸酯。为了合成预聚物，在A2)中原则上可以使用本领域技术人员本身已知的每分子具 有2个或更多个OH官能的所有多羟基化合物。这些可以例如为聚酯多元醇、聚丙烯酸酯多 元醇、聚氨酯多元醇、聚碳酸酯多元醇、聚醚多元醇、聚酯聚丙烯酸酯多元醇、聚氨酯聚丙烯 酸酯多元醇、聚氨酯聚酯多元醇、聚氨酯聚醚多元醇、聚氨酯聚碳酸酯多元醇、聚酯聚碳酸 酯多元醇或其彼此的任何混合物。在A2)中所用的多元醇优选具有3-4的平均OH官能度。另外，在A2)中所用的多元醇优选具有400-20 OOOg/mol，特别优选2000-10 000g/mol并且十分特别优选4000-8500的数均分子量。聚醚多元醇优选为基于环氧乙烷和任选的环氧丙烷的聚环氧烷聚醚。这些聚醚多元醇优选基于具有二或更高官能的起始物分子，例如具有二或更高官 能的醇或胺。这类起始物的例子是水(被看作二元醇)、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、TMP、山 梨醇、季戊四醇、三乙醇胺、氨或1，2_乙二胺。优选的聚环氧烷聚醚对应于上述类型的那些，并且基于含有的环氧烷烃单元总量 为50-100 %，优选60-90 %的基于环氧乙烷的单元含量。优选的聚酯多元醇是本身已知的二元醇和任选的三元醇以及四元醇与二羧酸和 任选的三羧酸以及四羧酸或者羟基羧酸或内酯的缩聚产物。代替游离多羧酸，相应的多羧 酸酐或相应的低级醇的多羧酸酯也可用于制备聚酯。合适的二元醇的例子是乙二醇、丁二醇、二甘醇、三甘醇、聚亚烷基二醇例如聚乙 二醇，还有1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇和异构体，新 戊二醇或羟基新戊酸新戊二醇酯，优选1，6_己二醇和异构体、1，4_ 丁二醇、新戊二醇和羟 基新戊酸新戊二醇酯。此外，还可以使用多元醇例如三羟甲基丙烷、甘油、赤藓醇、季戊四
5醇、三羟甲基苯或三羟乙基异氰脲酸酯。作为二羧酸，可以使用邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、四氢邻苯二甲酸、六 氢邻苯二甲酸、环己烷二羧酸、己二酸、壬二酸、癸二酸、戊二酸、四氯邻苯二甲酸、马来酸、 富马酸、衣康酸、丙二酸、辛二酸、2-甲基琥珀酸、3，3- 二乙基戊二酸和/或2，2- 二甲基琥 珀酸。也可以使用相应的酐作为酸源。如果待酯化的多元醇的平均官能度> 2，则此外还可以一并使用单羧酸例如苯甲 酸和庚酸。优选的酸是上述类型的脂族或芳族酸。特别优选己二酸、间苯二甲酸和邻苯二甲酸。也可在具有端羟基的聚酯多元醇制备中一并用作反应参与物的羟基羧酸的例子 是羟基己酸、羟基丁酸、羟基癸酸、羟基硬脂酸等。合适的内酯是己内酯、丁内酯和同系物。 优选己内酯。同样，可以使用具有羟基的聚碳酸酯，优选具有400-8000g/mol，优选600_3000g/
mol数均分子量Mn的聚碳酸酯二醇。这些可通过羧酸衍生物例如碳酸二苯酯、碳酸二甲酯 或光气与多元醇，优选二元醇反应获得。这些二元醇的可能的例子是乙二醇、1，2-和1，3_丙二醇、1，3_和1，4_ 丁二醇、 1,6-己二醇、1，8-辛二醇、新戊二醇、1，4-双羟基甲基环己烷、2-甲基-1，3-丙二醇、2，2， 4-三甲基-1，3-戊二醇、二丙二醇、聚丙二醇、二丁二醇、聚丁二醇、双酚A和内酯改性的上 述类型的二元醇。上述类型的聚醚多元醇优选用于预聚物的合成。为了制备预聚物，使组分Al)的化合物与组分A2)的那些优选以4 1-12 1，特 别优选8 1的NC0/0H比例反应，并且然后通过合适的方法分离组分Al)的未反应化合物 部分。薄膜蒸馏通常用于此，由此获得具有小于1重量％，优选小于0. 5重量％，十分特别 优选小于0. 1重量％的残余单体含量的低残余单体产物。任选地，可以在制备期间加入稳定剂，例如苯甲酰氯、间苯二酰氯、磷酸二丁酯、 3_氯丙酸或甲苯磺酸甲酯。这里，反应温度为20_120°C，优选60_100°C。优选在式(I)中R1和R2是相同或不同的，具有1-20，优选1-10个碳原子的不合泽尔维季诺夫活泼 氢的任选支化或环状的有机基团，特别优选甲基或乙基，η为2-4的整数，和X是具有2-20，优选5-10个碳原子的η价有机、任选支化或环状的有机基团，其通 过η元伯胺脱去伯氨基获得。当然，可以使用多种天冬氨酸酯的混合物，结果是式⑴中的η也可以表示非-整 数平均值。以已知的方式通过相应的至少双官能伯胺X(NH2)n与以下通式的马来酸酯或富马 酸酯反应进行含氨基的聚天冬氨酸酯Bi)的制备 优选的马来酸酯或富马酸酯是马来酸二甲酯、马来酸二乙酯、马来酸二丁酯和相 应的富马酸酯。优选的至少双官能伯胺X(NH2)n是1，2_乙二胺、1，2_ 二氨基丙烷、1，4_ 二氨基 丁烷、1，3-二氨基戊烷、1，5-二氨基戊烷、2-甲基-1，5-二氨基戊烷、1，6_ 二氨基己烷、2， 5- 二氨基-2，5- 二甲基己烷、2，2，4-和/或2，4，4-三甲基-1，6- 二氨基己烷、1，11- 二氨 基i^一烷、1，12- 二氨基十二烷、I"氨基-3，3，5-三甲基-5-氨基甲基-环己烷、2，4-和/ 或2，6_六氢甲代苯二胺、2，4 ‘-和/或4，4 ‘_ 二氨基-二环己基甲烷、3，3 ‘-二甲基-4， 4 ‘_ 二氨基-二环己基甲烷、2，4，4 ‘_三氨基-5-甲基-二环己基甲烷和具有148-6000g/ mol数均分子量Mn的具有脂族连接的伯氨基的聚醚胺。特别优选的至少双官能的伯胺是1，3_ 二氨基戊烷、1，5_ 二氨基戊烷、2-甲基_1， 5_二氨基戊烷、1，6_二氨基己烷和1，13-二氨基_4，7，10-三氧杂十三烷。最特别优选2-甲 基-1，5-二氨基戊烷。在本发明的优选实施方案中，R1 = R2 =乙基，X基于作为η元胺的2_甲基_1，5_ 二
氨基戊烷。根据DE-A 69 311 633优选在0-100°C温度范围内由所述起始材料进行含氨基的 天冬氨酸酯Bi)的制备，起始材料以使得对于每一伯氨基而言，除去至少一个，优选正好一 个烯属双键的数量比例使用，其中过量的起始材料可以任选地在反应后通过蒸馏除去。反 应可以以本体形式或者在合适溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇或二噁烷或者这些溶剂的混合物 存在下进行。根据ISO 10993通过细胞毒性测量，在B2)中使用的有机液体填料优选没有细胞毒性。作为有机填料尤其包括聚乙二醇例如PEG 200-PEG 600，它们的单烷基和二烷基 醚例如PEG 500 二甲醚，聚醚多元醇和聚酯多元醇，聚酯例如Ultramoll，Lanxess GmbH, DE,以及甘油和其的衍生物例如三醋精，Lanxess GmbH, DE，只要它们符合所述的粘度。组分B2)的有机填料优选为羟基或氨基官能化合物，优选纯的羟基官能化合物。 特别优选多元醇。优选的多元醇是聚醚和/或聚酯多元醇，特别优选聚醚多元醇。优选的组分B2)的有机填料优选具有1. 5-3，特别优选1. 8-2. 2，非常特别优选2. 0 的平均OH官能度。优选的组分B2)的有机填料优选具有衍生自环氧乙烷的重复单元。根据DIN 53019在23°C下测量，组分B2)的有机填料的粘度优选为50-4000mPaS。在本发明的一个优选实施方案中，使用聚乙二醇作为组分B2)的有机填料。这些 二元醇优选具有lOO-lOOOg/mol，特别优选200-400g/mol的数均分子量。Bi) B2)的重量比为 1 0.5-1 20，优选 1 0.5-1 12。相对于Bi、B2和A的混合物的总量，组分B2的重量比位于优选1_60%范围内。为了进一步降低基于NCO反应性基团的全部用于预聚物交联的化合物的平均当 量重量，除了在Bi)和B2)使用的化合物，还可以制备含异氰酸酯基团的预聚物与天冬氨酸 酯和/或有机填料B2)的含氨基或羟基的反应产物，只要后者在单独的预反应中含有氨基 或羟基，并且然后使用这些反应产物作为较高分子量固化组分(HSrterkomponent) C)。优选地，在预延伸期间使用50 1-1.5 1，特别优选15 1-4 1的异氰酸酯反应性基团对异氰酸酯基团比例。这里，将用于此的含异氰酸酯基团的预聚物可以对应于组分A)的预聚物或者由 在本申请上下文中作为可能的含异氰酸酯基团预聚物组分列出的组分不同地组成。该通过预延伸的改进的优点是固化剂组分的当量重量和当量体积可在显著的范 围内改变。因此，可将能商购获得的2-腔室分配系统用于施加以获得现有的腔室体积比可 以调节至所希望的NCO反应性基团对NCO基团比例的粘合剂体系。根据本发明的2-组分粘合剂体系通过使预聚物与固化组分B)和/或C)混合获 得。NCO反应性的NH基团与游离NCO基团的比例优选为1 1.5-1 1，特别优选1 1。在各个组分彼此混合后即刻，根据本发明的2-组分粘合剂体系在23°C优选具有 lOOO-lOOOOmPas，特别优选1000-8000mPas并且十分特别优选1000-4000mPas的剪切粘度。在23°C，通常将达到粘合剂完全交联和固化时的速度保持为30秒-10分钟，优选 1分钟_8分钟，特别优选1分钟_5分钟。本发明的另一个主题是可由根据本发明的粘合剂体系获得的粘合膜和由其制得 的复合件。在优选实施方案中，使用根据本发明的2-组分粘合剂体系作为组织粘合剂用于 在人类或动物细胞组合中的伤口闭合，使得可以基本上省去为了闭合进行的夹紧或缝合。根据本发明的组织粘合剂可以在体内以及体外使用，优选在事故或手术后在体内 应用例如用于伤口处理。因此，用于闭合或粘结细胞组织的方法也是本发明的主题，其特征在于使用根据 本发明的2-组分粘合剂体系。同样，本发明的主题是该2-组分粘合剂体系用于制备闭合或粘结细胞组织用的 试剂的用途，和包含对于其施加而言必需的本发明必要的粘合剂体系组分的2-腔室分配 系统。
实施例除非另外说明，给出的所有百分比数据均基于重量。使用牛肉或猪肉作为组织用于体外粘结。在每一情形下，将两片肉(1 = 4cm,h = 0. 3cm, b = lcm)在末端Icm宽度用粘合剂涂覆并且交叠粘合。在每一情形下通过拉伸测 试粘合层的稳定性。PEG=聚乙二醇实施例1，(预聚物A)将465g HDI和2. 35g苯甲酰氯预先放入11四颈烧瓶。在80°C在2小时内加入 931. 8g用TMP (3-官能)起始的具有63%环氧乙烷含量和37%环氧丙烷含量(每一种均基 于总的环氧烷烃含量)的聚醚，并继续搅拌1小时。随后，在130°C和0.1托通过薄膜蒸馏 将过量的HDI蒸馏掉。获得980g(71%)的具有2. 53% NCO含量的预聚物。残余单体含量 为< 0. 03% HDI0实施例2，(天冬氨酸酯B)在氮气氛下将Imol 2-甲基_1，5_ 二氨基戊烷缓慢滴加到2mol马来酸二乙酯中， 使得反应温度不超过60°C。然后在60°C下加热混合物如此长时间，直到在反应混合物中不再检测到马来酸二乙酯。通过蒸馏精制产物。实施例2a,(用含异氰酸酯基团的预聚物部分预延伸的天冬氨酸酯组分)伴随着搅拌将IOOOg HDI (六亚甲基二异氰酸酯)、Ig苯甲酰氯和Ig对_甲苯磺 酸甲酯预先放入41四颈烧瓶。在80°C在3小时内加入IOOOg具有2000g/mol平均分子量 的双官能聚丙二醇聚醚，并且然后再搅拌1小时。然后在130°C和0. 1托下通过薄膜蒸馏将 过量HDI蒸馏掉。得到的预聚物具有3. 7%的NCO含量。在11四颈烧瓶中在室温下伴随着搅拌将200g预聚物计量加入291g得自2_甲 基-1，5-二氨基戊烷的天冬氨酸酯B)中。再将其搅拌2小时，直到通过IR光谱不再检测 到异氰酸酯基团。得到的产物具有3740mPas的粘度和460g/eq的NH当量重量。组织粘结实施例实施例3a肌肉组织的体外粘结将Ig得自实施例2a的预延伸天冬氨酸酯装入商业2-组分注射系统的Iml容量腔 室。向具有4ml容量的第二腔室装入4g预聚物A。通过活塞向下的压力，将组分压过具有 相应涂布器的顶部安装的静态混合机，并且将混合物薄地施加于组织。在2分钟内出现强 的粘结。组织块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维撕裂。在施加于组织表面的情形中， 在3分钟内出现完全固化，形成透明膜。实施例3b皮肤的体外粘结将得自实施例3a的混合物施加于家养猪的剃过的背面上2x2cm大小的区域，并且 在一周时间内观察粘合性能。在3分钟内出现固化成透明膜。即使在一周后，膜没有表现 出表面剥离或变化。实施例4a肌肉组织的体外粘结将0. 45g PEG 200 (60mPas/20°C )与0. 55g天冬氨酸酯B彻底混合，并且如实施例 3a中所述将混合物与4g预聚物A —起施加。在2分钟内出现固化，由此伴随着强的粘结。 组织块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维撕裂。在施加于组织表面的情形中，在3分钟 内出现完全固化，形成透明膜。实施例4b皮肤的体外粘结将得自实施例4a的混合物施加于家养猪的剃过的背面上2x2cm大小的区域，并且 在一周时间内观察粘合性能。在3分钟内出现固化成透明膜。即使在一周后，膜没有表现 出表面剥离或变化。比较例5皮肤的体外粘结将0. 55g天冬氨酸酯B与4g预聚物A彻底混合，并且将混合物施加于家养猪的剃 过的背面上2x2cm大小的区域。在一周时间内观察粘合性能。在3分钟内已经出现固化成 透明膜。4天后，膜在边缘表现出轻微表面剥离。在相应的体外组织粘结的情形中，在2分 钟内出现固化，伴随着强的粘结。组织块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维撕裂。实施例6肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由6g PEG 200 (60mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 组成的混合物彻底搅拌。之后即刻将反应混合物薄地施加于待粘结的组织。在2分钟内已 经出现固化，由此伴随着强的粘结。组织块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维撕裂。在 施加于组织表面的情形中，在3分钟内出现完全固化，形成透明膜。
实施例7肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由12g PEG 200 (60mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 组成的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后已经出现中等的 粘结。组织块能通过拉伸无损地彼此分离。实施例8肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由18g PEG 200 (60mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 组成的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后在两个组织块之 间仅出现弱的粘结。实施例9肌肉组织的体外粘结将0. 45g PEG 400 (120mPas/20°C )与0. 55g天冬氨酸酯B彻底混合，并且如实施 例3a中所述将混合物与4g预聚物A—起施加。在2分钟后进行已经发生好的粘结。组织 块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维撕裂。在施加于组织表面的情形中，在10分钟内出 现完全固化，形成透明膜。实施例10肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与3. 45g PEG 400 (120mPas/20°C )和0. 55g天冬氨酸酯 B的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后已经出现中等的粘 结。组织块能通过拉伸无损地彼此分离。在施加于组织表面的情形中，在10分钟内出现完 全固化，形成透明膜。实施例11肌肉组织的体外粘结将0. 45g PEG 600 (180mPas/25°C )与0. 55g天冬氨酸酯B彻底混合，并且如实施 例3a中所述将混合物与4g预聚物A—起施加。在2分钟后已经发生了好的粘结。组织块 能通过拉伸彼此分离，伴随着些微纤维损坏。在施加于组织表面的情形中，在10分钟内出 现完全固化，形成透明膜。实施例12肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由3. 45g PEG 600 (180mPas/25°C )和0. 55g天冬氨酸 酯B组成的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后出现中等的 粘结。组织块能通过拉伸彼此分离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面的情形中，在10 分钟内出现完全固化，形成透明膜。实施例13肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由6g PEG 600 (180mPas/25°C )和0. 55g天冬氨酸酯B 组成的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。3分钟后已经发生了轻微 粘结。组织块能通过拉伸彼此分离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面的情形中，在10 分钟内出现完全固化，形成透明膜。实施例14肌肉组织的体外粘结 在烧杯中将4g预聚物A与由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有218分子量和65 % 环氧丙烷份额以及官能度为2的聚醚(80mPas/20°C )组成的混合物彻底搅拌，并且将混合 物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后已经发生了好的粘结。组织块不能通过拉伸彼此分 离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面或皮肤的情形中，在3分钟内出现完全固化，形成 透明膜。
涉及肌肉组织的体外粘结的比较例实施例15在烧杯中将4g预聚物A与由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有52%环氧乙烷份 额和35%环氧丙烷份额以及官能度为3的聚酯多元醇(3460mPaS/25°C )组成的混合物彻 底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。3分钟后出现中等粘结，6分钟后出现好 的粘结。组织块可以通过拉伸彼此分离，伴随着些微纤维损坏。在施加于组织表面或皮肤 的情形中，在10分钟内没有出现完全固化。实施例16在烧杯中将4g预聚物A与由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有55%环氧乙烷份 额和45%环氧丙烷份额以及官能度为3的分子量为3005的聚醚(550mPaS/25°C )的混合 物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。3分钟后出现强的粘结。组织块不能 通过拉伸彼此分离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面或皮肤的情形中，在10分钟内没 有出现完全固化。实施例17在烧杯中将4g预聚物A与由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有3. 6 %环氧丙烷份 额、96. 4%环氧乙烷份额和官能度为3的分子量为673的聚醚(700mPaS//25°C )组成的混合 物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后出现好的粘结。组织块不能 通过拉伸彼此分离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面或皮肤的情形中，在5分钟内没 有出现完全固化。实施例18在烧杯中将4g预聚物A与由0. 55g天冬氨酸酯B和3. 45g具有27. 3%环氧丙烷 份额、72. 7%环氧乙烷份额和官能度为3的分子量为4549的聚醚(1070mPaS//25°C )组成的 混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后出现中等的粘结。组织 块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面或皮肤的情形中，在10分 钟内没有出现完全固化。实施例19肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由0. 45g PEG 500 二甲醚(19mPas/25°C )和0. 55g天 冬氨酸酯B组成的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。2分钟后出 现强的粘结。组织块不能通过拉伸彼此分离而不发生纤维损坏。在施加于组织表面的情形 中，在5分钟内出现完全固化，形成透明膜。实施例20肌肉组织的体外粘结在烧杯中将4g预聚物A与由3. 45g PEG 500 二甲醚(19mPas/25°C )和0. 55g天 冬氨酸酯B组成的混合物彻底搅拌，并且将混合物薄地施加于待粘结的组织。5分钟后仅出 现弱的粘结。在施加于组织表面的情形中，在10分钟内没有固化。
1权利要求
粘合剂体系，其包含A)可由以下成分得到的含异氰酸酯基团的预聚物A1)脂族异氰酸酯，和A2)具有≥400g/mol的数均分子量和2 6的平均OH官能度的多元醇和B)包含以下成分的固化组分B1)通式(I)的含氨基的天冬氨酸酯其中X是n价有机基团，其通过n元胺脱去伯氨基而获得，R1、R2是相同或不同的有机基团，其不合泽尔维季诺夫活泼氢，和n是至少2的整数，和B2)根据DIN 53019在23℃测量具有10 6000mPas的粘度的有机填料，和C)任选的，根据组分A)的定义的含异氰酸酯基团的预聚物与根据组分B1)的天冬氨酸酯和/或根据组分B2)的有机填料的反应产物。FPA00001185460400011.tif
2.根据权利要求1的粘合剂体系，特征在于在A2)使用的多元醇具有4000-8500g/mol 的数均分子量。
3.根据权利要求1或2的粘合剂体系，特征在于在A2)中使用聚环氧烷聚醚。
4.根据权利要求1-3其中一项的粘合剂体系，特征在于使用的组分B2)的有机填料是聚醚多元醇。
5.根据权利要求1-4其中一项的粘合剂体系，特征在于其是人或动物组织用的组织粘 合剂。
6.用于制备根据权利要求1-5其中一项的粘合剂体系的方法，其中使组分A)和B)以 及任选的C)以1 1.5-1 1的NCO反应性基团对游离NCO基团的比例彼此混合。
7.可通过根据权利要求6的方法得到的粘合剂体系。
8.用于闭合或粘结细胞组织的方法，特征在于使用根据权利要求1-5或7的其中一项 的粘合剂体系。
9.根据权利要求1-5或7其中一项的粘合剂体系用于制备闭合或粘结细胞组织用的试 剂的用途。
10.可使用根据权利要求1-5或7其中一项的粘合剂体系获得的粘合膜和复合件。
11.包含根据权利要求1-5或7其中一项的粘合剂体系的2-腔室分配系统，其中一个 腔室包含组分A)的预聚物并且另一个腔室包含固化组分B)和任选的C)。全文摘要
本发明涉及用于外科手术的基于亲水性多异氰酸酯预聚物的新的迅速固化的粘合剂。
文档编号C09J175/02GK101925625SQ200980102828
公开日2010年12月22日 申请日期2009年1月13日 优先权日2008年1月24日
发明者B·科勒, H·赫克罗思, S·多尔 申请人:拜尔材料科学股份公司