专利名称：：三氮唑核苷气雾剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及三氮唑核苷气雾剂及其制备方法。由病毒感染引起的上呼吸道感染疾病是一种非常普遍的多发性疾病，目前对于此类疾病能快速而有效的治疗和改善症状的药物不多。三氮唑核苷，化学名1-β-D-呋喃核糖-1，2，4三氮唑-3-羧酰胺，又名利巴韦林，它是一种广谱抗病毒新药，对多种DNA和RNA病毒有抑制作用，能阻止病毒的复制，并且优于阿糖腺苷、阿糖胞苷和金刚烷胺等药，参见“医学参考资料”1975年第10期第440-443页“一个新的抗病毒抗肿瘤的核苷化合物-Virazo1e”中所报道的。三氮唑核苷口服制剂在临床上反应效果不明显，胃肠道副作用大；雾化吸入剂虽然效果明显，但是只适用于住院病人；滴鼻液给药时会流入咽喉经食道吞咽或从鼻腔流出，从而影响治疗效果。因此，本发明的目的在于克服上述不足之处，应用气雾剂喷雾给药的优点，发明一种新的三氮唑核苷气雾剂。本发明提供一种三氮唑核苷(利巴韦林)气雾剂。本发明的三氮唑核苷气雾剂是由作为活性成份的三氮唑核苷和药用载体组成的，其中活性成份与药用载体的配比可以按含活性成份三氮唑核苷0.01-30％及含药用载体99.9-70％的任意配比组成100％的组成。上述药用载体为抛射剂如一氯三氟甲烷、二氯二氟甲烷或四氯二氟乙烷等；分散剂如三油酸山梨醇酐、山梨醇半油酸酯、油酸、油醇、磷脂或单硬脂酸蔗糖脂等。本发明的三氮唑核苷气雾剂经上海医科大学附属华山医院、上海第二医科大学附属瑞金医院、上海医科大学儿科医院、上海市儿童医院的临床试验结果如下(一)病例选择1、感冒患者成人患者14-65岁，儿童患者13岁以下。2、具发热、头痛、周身四肢酸痛、咽喉痛、鼻塞、流涕、打嚏、咳嗽等三个以上症状者。3、病程在48小时之内，本次发病未曾用过其他抗病毒、退热、镇咳药者。4、外周WBC计数小于1万。(二)观察结果一、成人组1、三组症状消失情况比较。(据在48小时随访的病例统计)见表1。表1成人三组症状消失情况比较(48小时)<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="670">症状气雾剂(鼻吸式)组气雾剂(口吸式)组对照组病例数消失例数％病例数消失例数％病例数消失例数％流涕轻161487.599100252496.3中332987.9302583.3231878.3重161487.51818100121083.3合计655787.7575291.2005286.7鼻塞轻171164.713861.518844.4中341860301756.7321546.9重18844.420105016637.5合计653756.8633555.6362980.6咽痛轻261765.4291862.1801033.3中221463.6191263.217529.4重422/4633/6311/3合计523383.5543361.1501632咳嗽轻19947.318844.417535.5中231147.3321340.622731.8重833/8522/5722/7合计502346552341.8461430.4头痛轻281864.3241661.5271866.7中1596024126015960重322/3422/4322/3合计462963503060452964.4全身酸痛轻352571.4282175272024.1中8562.5151046.710664重211/2422/4322/3合计453168.9473370.2402870</table></tables>2、三组退热时间比较见表2表2成人三组退热时间比较(单位二小时)经t检验，上述表中三组的轻、中、重度发热患者退热时间之间P＞0.05。说明三组退热时间无明显差异。(二)儿童组1、儿童三组症状消失情况比较见表3表3儿童三组症状消失情况比较<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="601">症状气雾剂(鼻吸式)组气雾剂(口吸式)组对照组病例数消失例数％病例数消失例数％病例数消失例数％流涕轻211571.417171002020100中1515100999/91313100重000111/100100合计363083.32727100000鼻塞轻171270.6181266.716850中966/9755/712541.7重322/3111/1111/1合计292068.9261869.2291448.3打嚏轻12860.7960/0291448.3中755/7755/7033/6重00000011100合计191368.4161168.8191263.2咽痛轻191360.4171270.615640中1066/10855/8944/8重000000000合计291965.5251768.0241041.7咳嗽轻171058.3855/810550中744/7744/710440重844/8633/6833/8合计321856.3181794.4281242.9头痛轻181473.7171270.8151173.3中1077/10855/8966/9重000000000合计292172.4251768241774.8全身酸痛轻544/5866/8855/8中211/2222/2644/6重00000011100合计755/71088/10151068.77</table></tables>上表可见，气雾剂二组在流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽等症状的消失率比口服组大，其中流涕症状的消失率比较，气雾剂二组均较口服组大，(P＜0.05)，显示三种气雾剂在改善上感病人的流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽症状方面作用较口服液较快。2、儿童三组退热时间比较见表4(单位小时)表4儿童三组退热时间比较(单位小时)<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="678">发热程度气雾剂(鼻吸式)组气雾剂(口吸式)组对照组轻度30.1±6.722.4±7.427.9±8.1中度36.2±10.834.3±8.834.8±7.8重度50.67±9.453.2±9.752.36±11.4</table></tables>上述三组的轻、中、重度的退热时间经统计学处理P＞0.03显示儿童三组退热情况相似。(五)疗效结果1、成人组成人三组的疗效比较见表5表5成人三组综合疗效比较经卡方统计X2＝1.05，P＞0.05，显示三组成人疗效无明显差别。(二)儿童组，儿童三组的疗效比较见表6表6三组儿童疗效比较经卡方统计X2＝89.72，P＞0.05，显示三组儿童疗效无明显差别。五、用药剂量比较三氮唑核苷口服液成人平均每日用量约450mg，儿童平均每人每日用量为200-250mg，而气雾剂(包括鼻吸式、口吸式)，成人每人每日平均用量20-30mg，儿童用量略低于成人，因此气雾剂的三氮唑核苷用量只及口服液用量的10-15分之一。六、副作用比较1、成人副作用比较，见表7表7三组成人副作用比较<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="645">例数恶心纳差腹泻副反应率气雾剂(鼻吸式)组700000气雾剂(口吸式)组700000对照组701204.29％</table></tables>2、儿童副作用比较，见表8表8三组儿童副作用比较<tablesid="table8"num="008"><tablewidth="646">例数恶心纳差腹泻副反应率气雾剂(鼻吸式)组421002.5％气雾剂(口吸式)组400012.5％对照组4023115％</table></tables>从表中可见成人使用两种气雾剂无副作用，使用口服液有少量消化道的副作用。儿童使用气雾剂时少量副作用，但比儿童使用口服液的副作用小。(六)结论1、临床观察结果成人组70例三氮唑核气雾剂(鼻吸式)组有效率达77.1％，70例三氮唑核苷气雾剂(口吸式)组有效率达78.6％，对照组70例使用三氮唑核苷口服液有效率达82.8％，P＞0.05。儿童组42例三氮唑核苷气雾剂(鼻吸式)组有效率达92.9％，40例三氮唑核苷气雾剂(口吸式)有效率达95％，对照组40例使用三氮唑核苷口服液有效率为82.5％，P＞0.05。表明三氮唑核苷气雾剂(鼻吸式)、(口吸式)是治疗病毒性上呼吸道感染有确切疗效的药物。2、与口服液相比，成人使用三氮唑核苷气雾剂(鼻吸式)、(口吸式)治疗病毒性上呼吸道感染部分局部症状如咽痛的消失较口服液快。儿童使用气雾剂时流涕症状的消失也较口服液快。因此，对三氮唑核气雾剂的使用在病毒性上呼吸道的感染的早期(仅有局部症状时)及时使用，更易控制病情，使用越早越好。3、与口服液相比，成人及儿童使用三氮唑核苷气雾剂的剂量有口服液的10-15分之一，用药量极小。4、成使用三氮唑核苷气雾剂的副反应率为0％，口服液为4.29％。儿童使用三氮唑核苷气雾剂的副反应率为5％，口服液为15％。因此与三氮唑核苷口服相比，应用三氮唑核苷气雾剂副作用小。5、三氮唑核苷气雾剂使用方便、并便于携带。本发明的三氮唑核苷气雾剂经中科院上海药物研究所测试吸入急性毒性粘膜刺激试验结果如下一、三氮唑核苷气雾剂吸入急性毒性试验报告试验目的观察一次性吸入三氮唑核苷气雾剂后，豚鼠所产生的急性毒性反应。受试药物名称三氮唑核苷气雾剂。提供单位信谊药厂批号940901含量、效价每瓶含75mg，每揿0.5mg。赋形剂信谊药厂提供动物来源豚鼠由中国科学院上海实验动物中心提供。结论一次性吸入三氮唑核苷气雾剂最大量40mg/kg(约人临床用量的66倍)时，14天内豚鼠未出现死亡现象和任何急性毒性反应。二、三氮唑核苷气雾剂吸入对粘膜的急性刺激试验报告试验目的测试三氮唑核苷气雾剂一天多次吸入给药后，对受试动物口腔以及鼻腔粘膜急性刺激反应情况。受试药物名称三氮唑核苷气雾剂。提供单位信谊药厂批号940901含量、效价每瓶含75mg，每揿0.5mg。赋形剂对照赋形剂由信谊药厂提供动物来源豚鼠由中国科学院上海实验动物中心提供。结论三氮唑核苷气雾剂一天内多次吸入，吸入总量20mg/kg时，对豚鼠呼吸道和消化道粘膜均无刺激作用，对主要内脏也无毒副作用。三、三氮唑核苷气雾剂吸人对粘膜的亚急性刺激试验报告试验目的测试三氮唑核苷气雾剂一天2次，连续14天吸入给药，对受试动物口腔以及鼻腔粘膜的亚急性刺激反应情况。受试药物名称三氮唑核苷气雾剂。提供单位信谊药厂批号940901含量、效价每瓶含75mg，每揿0.5mg。赋形剂由信谊药厂提供。对照品由信谊药厂提供。动物来源豚鼠由中国科学院上海实验动物中心提供。结果局部观察三氮唑核苷气雾剂口腔和鼻腔吸入组与赋形剂对照组和空白对照组一样，口腔、鼻腔、食管和气管粘膜均未见充血、红肿等现象。病理组织学检查光镜下，各组气管和食管都未见水肿、充血、出血和炎症细胞浸润等病理变化。心、肺、肝、脾、肾等内脏组织也未发现异常病理变化。结论三氮唑核苷气雾剂经口腔和鼻腔吸入，连续给药14天，吸入总量112mg/kg时，对豚鼠呼吸道和消化道粘膜均无刺激作用，对主要内脏也无毒副作用。三氮唑核苷气雾剂是三组混悬型气雾剂其中主药微粒是混悬在液相抛射剂中，平时药物以固体微粒沉降在瓶子底部，与外界空气不接触，使用时振摇成混悬状。对本气雾剂的稳定性试验研究如下表937±2℃加温加速考验3个月的数据考验指标考验前考验后色泽白色微粒混悬液白色微粒混悬液混悬情况混悬情况良好，无结块，无聚晶同考验前粒径大部分5μm，小于10μm，无长同考验前晶及聚晶现象含量(％)批号1102.00102.442105.20104.65398.02106.30498.02111.275101.33101.44表10室温留样一年零七个月的检测数据考察指标1年零7个月色泽白色混悬液白色混悬液混悬情况混悬情况良好，无结块，无聚晶同前粒径大部分5μm，小于10μm，无长同前晶及聚晶现象含量(％)批号1101.52102.422100.42102.42397.3296.88表11室温留样三年的各项检测数据考察指标三年后色泽白色混悬液白色混悬液混悬情况混悬情况好，无结块，无凝聚同前粒径大部份5μm，小于10μm，无长晶及聚晶现象同前含量(％)批号1112.4110.322116.4108.253106.4104.204102.3100.305113.498.456103.499.37四、杂质斑点的检查用薄层层析法对37℃三个月以及室温三年的样品对利巴韦林气雾剂进行稳定性考察，用原料作对照。经层析显色，无杂质斑点及分解斑点发生。测试结果(1)室温贮存一年另七个月的样品测试情况色泽、粒径、混悬情况考验前后无变化，含量原始平均含量99.75％，一年零七个月后平均含量100.57％。(2)室温贮存三年测试结果1.色泽考验前后均为白色混悬液。2.粒径大部份5μm，小于10μm，无长晶聚晶现象，考验前后无变化。3.混悬情况考验前后一致，无结块，无凝聚现象。4.含量变化考验前平均含量110.46％，考验后平均含量103.48％。5.杂质斑点经薄层层析法检验，考验前后样品与原料斑相同，无其它斑点出现。层析检出法最低检出斑点浓度为5μg。注1.由于气雾剂密闭在铝罐包装中，产品不会受到光照影响，所以光照试验不做。2.气雾剂压力包装，加热后抛射压力升高，容易造成包装爆炸损坏，而且气雾剂说明书中明确规定要求产品避免受热，保存在40℃以下，所以高温加速试验也不进行。本制剂通过31℃±2℃加速加温考验的初步稳定性试验以及室温19个月(一个批号)，36个月(三个批号)的进一步考验其色泽、粒径、混悬情况，含量变化，杂质斑点均符合要求，光照及高温由于本制剂的特殊性，所以不做，但是从其室温留样三年的结果看，各项指标都变化不大，说明光照及炎热季节对本制剂没有影响，因此认为本制剂是稳定的。本发明的三氮唑核苷气雾剂为混悬型气雾剂，贮藏于有定量阀门系统的密封容器中。该气雾剂的鉴别、含量测定、粒径和喷量试验检查等均按中国药典气雾剂要求制订。主要技术指标1、含量幅度控制在90-120％2、喷量幅度控制在80-120％3、稳定性要求达到保质期＞2年4、微粒粒径＜10μm本发明的另一目的是提供一种上述三氮唑核苷(利巴韦林)气雾剂的制备方法。该方法包括下列步骤1.微粉化工艺三氮唑核昔原料先经真空80℃干燥后，置干燥器中冷却，在干燥工作室内，用粉碎机粉碎，粉碎后的微粉经显微镜镜检，微粒粒径应达到5微米，如达不到要求，应再次粉碎。2.调剂按处方的量配入调剂桶，然后进行循环泵回打搅拌，待搅拌充分均匀后，进行中间体含量分析，含量合格，进行灌装。3.灌装中间体分析合格后，按理论量进行灌装。4.压装按处方的量压装抛射剂。5.包装配备内吸、鼻吸二种喷头和有关包装材料，按照气雾剂包装的要求包装。上述方法制备的三氮唑核苷气雾剂，其中抛射剂为一氟三氯甲烷(F11)和二氟二氯甲烷(F12)或四氟二氯乙烷等，分散剂为三油酸梨椁酐、山梨醇半油酸酯、油酸、油醇、磷酯或单硬脂酸蔗糖酯等；F11和F12可以单独使用，也可以混合使用，混合的最佳配比为各50％。按上述方法制成的三氮唑核苷气雾剂，每次定量给药50微升-75微升，每瓶容器中贮装的药量可供喷射150次或者200次之用，每次喷出75毫克-1000毫克处于压力下的药液，相当于0.5毫克-1毫克的三氮唑核昔。本发明的三氮唑核苷气雾剂是局部直接给药的剂型，经口服吸入或鼻腔吸入直达病灶部位，可有效地抑制病毒复制，能用于防治呼吸道病毒感染。由于直接给药，避免对胃肠道刺激，因此具有剂量小，副作用小的优点。起效快，给药方便的优点，并可随身携带。实例1、制备三氮唑核苷气雾剂配制100瓶三氮唑核苷气雾剂，精密称量7.5克，经过微粉化处理的三氮唑核苷，该三氮唑核苷的微粉微粒应该在10微米以下。将该微粉与4.5克的三油酸山梨醇酐以及350克的一氟三氯甲烷的均匀混和，使三氮唑核苷均匀的分散在一氟三氯甲烷中，制成混悬液，将该混悬液分装在气雾剂容器中，每瓶定量装入3.5克混悬液，装上50微升的气雾剂定量阀门后密封封闭，在压力下，每瓶灌入二氯二氟甲烷7克。实例2、制备三氮唑核苷气雾剂配制100瓶三氮唑核苷气雾剂，精密称量10克经过微粉化处理的三氮唑核苷，该三氮唑核苷的微粉微粒应该在10微米以下。将该微粉与6克的大豆磷脂以及420克的一氟三氯甲烷和1180克的二氯二氟甲烷在密闭容器中均匀混合，制成混悬液，将该项混悬液在压力下每瓶定量灌入14克于密封封闭好的装上50微升的气雾剂定量阀门的气雾剂容器中。实例3、制备三氮唑核苷气雾剂配制100瓶三氮唑核苷气雾剂，精密称量7.5克经过微粉化处理的三氮唑核苷，该三氮唑核苷微粉的微粒应该在10微米以下。将该微粉与3.5克油酸以及350克的一氟三氯甲烷中制成混悬液，将该混悬液分装在气雾剂容器中，每瓶定量装入3.5克混悬液，装上50微升的气雾剂定量阀门役密封封闭，在压力下，每瓶定量灌入二氯二氟甲烷7克。实例4、制备三氮唑核苷气雾剂配制100瓶三氮唑核苷气雾剂，精密称量10克经过微粉化处理的三氮唑核苷，该三氮唑核苷的微粉应该在10微米以下。将该微粉与5克三油酸山梨酐及420克的一氟三氯甲烷、320克的四氟二氯乙烷和440克的二氯二氟甲烷在密闭容器中均匀混合，制成混悬液，将该项混悬液在压力下每瓶定量灌入11克于密封封闭好的装上75微升的气雾剂定量阀门的气雾剂容器中。权利要求1.一种三氮唑核苷(利巴韦林)气雾剂，其特征在于该气雾剂是由作为活性成份的三氮唑核苷和药用载体组成的，其中活性成份与药用载体的配比可以按含活性成份三氮唑核苷0.01-30％及含药用载体99.9-70％的任意配比组成100％的组成。2.根据权利要求1所述的一种三氮唑核苷(利巴韦林)气雾剂，其特征在于其中所述的药用载体为抛射剂一氯三氟甲烷、二氯二氟甲烷或四氟二氯乙烷；分散剂为三汕酸梨醇酐、山梨醇半油酸酯、油酸、油醇、磷酯或单硬脂酸蔗糖酯。3.根据权利要求1和2所述的三氮唑核苷(利巴韦林)气雾剂，其特征在于其中所述的药用载体抛射剂一氯三氟甲烷或二氯二氟甲烷可以单独使用，也可以混合使用，在混合使用时的最佳配比为各含50％的量。4.一种如权利要求1所述的一种三氮唑核苷(利巴韦林)气雾剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤1.微粉化工艺三氮唑核苷原料先经真空80℃干燥后，置干燥器中冷却，在干燥工作室内，用粉碎机粉碎，粉碎后的微粉经显微镜镜检，微粒粒径应达到5微米，如达不到要求，应再次粉碎；2.调剂按处方的量配入调剂桶，然后进行循环泵回打搅拌，待搅拌充分均匀后，进行中间体含量分析，含量合格，进行灌装；3.灌装中间体分析合格后，按理论量进行灌装；4.压装按处方的量压装抛射剂；5.包装配备内吸、鼻吸二种喷头和有关包装材料，按照气雾剂包装的要求包装。全文摘要本发明涉及三氮唑核苷气雾剂及其制备方法。本发明的三氮唑核苷气雾剂是由作为活性成分的三氮唑核苷和药用载体组成。该气雾剂可以经口吸入或鼻腔吸入直达病灶部位，能有效地抑制病毒复制，由于直接给药，避免对胃肠道的刺激，具有剂量小、副作用小的优点。本发明提供了制备方法。文档编号A61K31/7042GK1156023SQ96116239公开日1997年8月6日申请日期1996年2月2日优先权日1996年2月2日发明者黄帼蓓,金伟乐申请人:信谊药厂