专利名称：含有联苯乙酸的贴剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有联苯乙酸的贴剂，更详细的说，涉及含有作为消炎镇痛药的联苯乙酸的消炎镇痛贴剂，所说的联苯乙酸是以治疗腰痛、肌肉痛、关节周炎为目的的药效成分。
背景技术：
联苯乙酸(Felbinac4-联苯乙酸)是非甾体类消炎镇痛药联苯丁酮酸的活性代谢物，是一种具有很强的消炎镇痛作用的药物。而且由于该药物不适于口服给药，因此进行了经皮给药制剂的研究，到目前为止，含有上述药物的凝胶剂、液体制剂、巴布剂(pap)在市场上已有销售。但是，凝胶剂、液体制剂存在定量给药困难、生物利用度低、易附着在衣物上、给药次数多(例如1日数次给药)等问题。另外，为了改善这些凝胶剂、液体制剂而开发了巴布剂，但依然残存由于附着力小不能长时间粘着、生物利用度低、药效的持续性不充分等问题。因此，特开平4-321624号公报中提出了一种以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物为基质的主要成分，以克罗他米通(Crotamiton)为必需的增溶剂的消炎镇痛贴剂。
发明公开但是，即使是特开平4-321624号公报中记载的消炎镇痛贴剂，本发明者发现如以下说明所示，使用消炎镇痛药联苯乙酸时仍很不理想。也就是说，上述特开平4-321624号公报中记载的消炎镇痛贴剂，可以看出由于使用作为药物的增溶剂-克罗他米通使工艺流程复杂化，及由于克罗他米通的渗出(向表面浸出)其粘着力经时变低，从这一点来看仍很不理想。
本发明是鉴于上述现有技术中存在的课题得到的，其目的是提供一种对皮肤的附着性长时间维护在高水平、对皮肤的刺激性小、安全、制剂稳定性好、药物释放性高、抗炎作用优良、药效持续时间长的含有联苯乙酸的贴剂。
本发明者为了达到上述目的，反复进行了深入的研究，结果发现下述知识，从而完成本发明。也就是说，本领域技术人员认识到由于以前不含有增溶剂的分散型贴剂中的药物是以结晶状态存在的，所以药物的透皮吸收性低，不能充分发挥药效。尽管这样，本发明者们发现，以特定的比例含有特定成分且具有特定厚度的联苯乙酸贴剂中，虽然是不含有增溶剂的分散型贴剂，但药物的释放性高且长时间维持充分的药理作用、且在皮肤上的附着性能够长时间维持在较高的水准、制剂的稳定性优良、皮肤的刺激性小，从而完成了本发明。
也就是说，本发明含有联苯乙酸的贴剂是含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10-40重量％、松香类树脂5-30重量％、增塑剂20-70重量％及药效成分联苯乙酸1.1-10重量％的贴剂，该贴剂不含有上述作为联苯乙酸的增溶剂的克罗他米通，且其厚度为50-300μm的贴剂。
图1是表示无毛小鼠透皮试验结果的曲线图。
图2是表示兔子角叉胶足浮肿试验结果的曲线图。
实施发明的最佳方案本发明含有联苯乙酸的贴剂是在分别按特定配比含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂及增塑剂的基质中，以特定的比例含有药效成分联苯乙酸。首先，详细介绍一下制造本发明贴剂时所使用的各种基质成分。
本发明涉及的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物是苯乙烯及异戊二烯的嵌段共聚物且两端部分含有聚苯乙烯的物质，这类苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物可以举出カリフレツクスTR-1107、TR-1111、TR-1112或TR-1117(商品名、シエル化学(株)出品)、JSR SIS-5000或5002(商品名、日本合成胶(株)出品)、クインタツク3530或3421(商品名、日本ゼォン(株)出品)、ソルプレン428(商品名、フイリツプペトロリァム(株)出品)等、可以使用1种或2种以上的组合。
上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的配合量占贴剂全部的10-40重量％，优选15-35重量％。依照这种配比，制剂(贴剂)的稳定性、粘着力、长时间在皮肤上的附着性(附着的持续性)、药物的透皮吸收性、药物的分散性、剥离时的痛感、皮肤斑疹的发生率都大大改善。此外，上述的配合量如果未达到10重量％，基质的凝集力及保型性变差，另一方面，上述的配合量如果超过40重量％，将会导致粘着力低、膏体(贴剂)不均匀、操作性差。
本发明涉及的松香类树脂，是以松香或松香衍生物为基础的树脂，适合使用松香酯、加氢松香酯、马来酸化松香等。这类松香类树脂可以举出酯胶A、AA-G、H或HP(商品名、荒川化学(株)出品)、ハリエスタ—L、S或P(商品名、荒川化学(株)出品)、PinecrystalKE-100(商品名、荒川化学(株)出品)、KE-311(商品名、荒川化学(株)出品)、ハ-コ リンD(商品名、理化ハ-キュレス(株)出品)、フォ-ラル85或105(商品名、理化ハ-キェレス(株)出品)、ステベライトエステル7或10(商品名、理化ハ-キュレス(株)出品)、ペンタリ ン 4820或4740(商品名、理化ハ-キュレス(株)出品)，可以使用1种或2种以上的组合。
上述松香类树脂的配合量占贴剂全部的5-30重量％，优选10-25重量％。按照该配比，制剂的稳定性、粘着力、附着的持续性、药物的透皮吸收性、药物的分散性、剥离时的痛感、皮肤斑疹的发生率等大大得以改善。另外，上述的配合量如果未达到5重量％，粘着力、附着的持续性、药物的分散性低，同时会导致由于膏体粘度增加造成的膏体不均匀、操作性差。另一方面，上述配合量如果超过30重量％，会引起药物的透皮吸收性、保型性变差，同时会使剥离时的痛感、皮肤斑疹的发生率、发粘性增加。
本发明涉及的增塑剂与其他基质成分的相溶性优良，可以增加基质的柔软性，适合使用的有扁桃油、橄榄油、山茶油、椴树油、落花生油、烯酸、液体聚异戊二烯、液体聚丁烯、液体石蜡等。这类增塑剂可以使用1种或2种以上的组合，其中特别优选液体石蜡。
上述增塑剂的配合量占贴剂全部的20-70重量％，优选30-60重量％。依照这种配比，制剂的稳定性、粘着力、附着的持续性、药物的透皮吸收性、药物的分散性、剥离时的痛感、皮肤斑疹的发生率等都大大得以改善。另外，上述配合量如果未达到20重量％，粘着力、药物的透皮吸收性、药物的分散性低，同时会导致由于膏体粘度增加造成的膏体不均匀，并导致操作性差。另一方面，上述配合量如果超过70重量％，制剂的稳定性、凝聚力、保型性低，同时，剥离时的痛感、发粘性增加。
本发明的贴剂是在上述含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂及增塑剂的基质中，以特定的比例含有作为药效成分的联苯乙酸，即4-联苯乙酸。本发明贴剂中联苯乙酸的配合量占贴剂全部的1.1-10重量％，优选2-8重量％，特别优选3-7重量％。依照此配比，药物的透皮吸收性、药效的持续性、药物的分散性得以大大改善。另外，上述配合量如果未达到1.1重量％，药物的透皮吸收性、药效的持续性降低，不能得到充分的药效。另一方面，上述配合量如果超过10重量％，会导致药物的分散性变差，并会导致膏体不均匀。
因而，本发明的贴剂尽管含有上述的联苯乙酸，但是不含有以前被认为是必需的增溶剂-克罗他米通。也就是说，本发明的贴剂含有上述的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂及联苯乙酸，且不含有作为上述联苯乙酸的增溶剂的克罗他米通，实质上也可以是由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂及联苯乙酸构成。
这样，本发明含有联苯乙酸的贴剂由于不含有增溶剂克罗他米通，就不会发生由克罗他米通渗出而导致的粘着力经时变低，也不会造成由于其使用而引起的工艺复杂化。另外，本发明含有联苯乙酸的贴剂最好不含有一切联苯乙酸的增溶剂，即基质中不含有能够在联苯乙酸溶解度以上表观上溶解联苯乙酸的物质。这样，由于不含有克罗他米通以外的增溶剂，所以可以更确实的防止由增溶剂渗出而引起粘着力经时变低。这类除克罗他米通以外的增溶剂，可以举出的例子有苯甲醇、二异丙醇胺。
另外，含有上述组成的本发明的贴剂中尽管不含有上述增溶剂-克罗他米通，但是联苯乙酸在基质中不能完全以结晶状态存在，联苯乙酸在基质中是以半熔融状态(即熔融状态物质和微细的结晶状态物质共存的状态)均匀分散。此时，随着溶融药物从基质中释放出来，以结晶状态均匀分散的药物随时溶解到基质中去。这样，本发明的贴剂实现了依照一定的速度、长时间稳定释放药物。这样，虽然在特开平4-321624号公报中记载了含有增溶剂贴剂的药物由于增溶剂的存在，不以熔融状态在基质中存在，但是，本发明含有联苯乙酸的分散型贴剂药物的释放性高而且可以长时间的维持其充分的药理作用。
本发明的贴剂优选除含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂及联苯乙酸还优选含有聚异丁烯，实质上也可以是由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂、聚异丁烯及联苯乙酸构成。
本发明涉及的聚异丁烯是异丁烯的聚合物，这类聚异丁烯可以举出オパノ-ルB-3、B-10、B-15、B-50、B-100、B-200(商品名、BASF(株)出品)、ビスタネツクスLM-MS、LM-MH、MML-80、MML-100、MML-120、MML-140(商品名エクソ ン化学(株)出品)、テトラツクス3T、4T、5T、6T(商品名、日本石油化学(株)出品)，可以使用1种或2种以上的组合。
上述聚异丁烯的配合量优选占贴剂全部的6-40重量％，特别优选6.5-20重量％。按照该配比，制剂的稳定性、粘着力、附着的持续性、药物的透皮吸收性、药物的分散性、剥离时的痛感、皮肤斑疹的发生率等得到大大的改善。另外，上述配合量如果未达到6重量％，粘着力、附着的持续性变低，同时剥离时的痛感、皮肤斑疹的发生率有增加的倾向。另一方面，上述的配合量如果超过40重量％，保型性变低，同时有发粘性增加的倾向。
本发明的贴剂最好向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂、联苯乙酸及所希望的聚异丁烯，根据需要还可以相应的含有无机充填剂、高分子合成物、增粘剂、抗氧剂、紫外线吸收剂、抗组胺剂、抗菌剂、香料等其他添加剂，其中优选含有抗氧剂。因此，本发明的贴剂实质上也可以是由苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂、增塑剂、聚异丁烯、抗氧剂及联苯乙酸构成。
这类其他添加剂可以举出的例子有无机充填剂(氢氧化铝、含水硅酸铝、合成硅酸铝、高岭土、氧化钛、滑石粉、氧化锌、水合二氧化硅、碳酸镁、磷酸氢钙、硅酸镁、硅藻土、硅酸酐、膨润土等)、合成高分子(聚丙烯酸类聚合物、合成聚异戊二烯橡胶、聚苯乙烯、聚丁二烯橡胶、硅橡胶、苯乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物等)、增粘剂(萜烯树脂、石油类树脂等)、抗氧剂(抗坏血酸、没食子酸丙酯、丁羟基苯甲醚、二丁羟基甲苯(BHT)、正二氢愈创木脂酸、维生素E、醋酸维生素E等)、紫外线吸收剂(对氨基苯甲酸、对氨基苯甲酸酯、对二甲氨基苯甲酸戊酯、水杨酸酯、邻氨苯甲酸甲酯、伞形酮、秦皮素苷、桂皮酸苄酯、对甲氧肉桂酸乙氧乙酯、愈创蓝油烃、尿刊酸、2-(2-羟基-5-甲苯基)苯并三唑、4-甲氧苯安乃近、2-羟基-4-甲氧苯安乃近、辛苯酮、二羟苯腙、二羟基二甲氧苯安乃近、スリン苯腙、安息香树脂醇、辛基二甲基对氨基苯甲酸酯纤维、乙基己基对甲氧基サイナメ-ト等)、抗组胺剂(氯代异戊烷、盐酸苯海拉明、盐酸异庚炔、盐酸二苯甲氧甲哌啶、盐酸赛庚啶、盐酸三甲哌砒啶、盐酸异丙嗪、盐酸高氯环嗪、酒石酸异丁嗪、鞣酸苯海拉明、テォクル酸二苯甲氧甲哌啶、富马酸クレマスチン、马来酸扑尔敏、马来酸二甲吡茚等)、抗菌剂(对羟基苯甲酸酯、苯甲酸、苯甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、去氢乙酸盐、4-异丙基-3-甲基苯酚、2-异丙基-5-甲基苯酚、桧醇、甲酚、2，4，4-三氯-2’-羟基二苯基醚、3，4，4’-三氯二苯脲、氯丁醇、氯化新洁尔灭、氯化苄甲乙氧铵等)、清凉剂或香料(1-薄荷醇等)等。
这类添加剂的配合量优选占贴剂全部的0.01-7重量％，更优选占0.1-5重量％。这些其他添加成分中，抗氧剂的配合量优选占贴剂全部的0.1-5重量％，更优选占0.5-2重量％。上述配合量如果未达到上述下限的量，则随时间推移会引起基质劣化，同时有膏体残留、发粘性增加等倾向。另一方面，上述的配合量如果超过上述上限的量，则制剂的凝聚力、保型性变低，同时有剥离时痛感、发粘性增加的倾向。
使用上述各种成分调制的本发明贴剂(贴剂层)的厚度(不包括后述支持体及剥离覆盖物的厚度)为50-300μm，优选80-200μm。厚度在该范围内，粘着性、凝聚力、附着的持续性、剥离时的痛感等方面都大大得以改善。另外，上述厚度如果未达到50μm，则粘着性及附着的持续性变低，另一方面，上述的厚度如果超过300μm，则凝聚力及保型性变低。
这种本发明的贴剂富有伸缩性，在纵横方向上可以自由自在的伸缩。由于本发明的贴剂有优良的附着性，同时有很高的伸缩率，因而可以使用以前在含有增溶剂的贴剂中很难使用的富有伸缩性的支持体，从而得到了高水准的贴付感。
上述本发明含有联苯乙酸的贴剂具有以下优点。
1)由于形成了油性贴剂，因此具有优良的附着性，在肘、膝等弯曲部位也可长时间贴付而不脱落；2)由于药物在饱和溶解度以上的浓度是以半熔融状态分散，所以可以长时间维持希望的药效；3)由于是不含水的油性基质，在粘贴部位有优良的保温效果，也可用于慢性炎症等疾病；
4)由于不使用增溶剂、促进吸收剂等，所以工艺简便而且制剂的经时稳定性优良；5)由于是油性贴剂，能够使厚度变薄，同时有很好的贴付适合感；6)以前含有增溶剂的贴剂(硬膏剂)由于其粘着性不充分，因此其大小限制在80cm2以下。与此相对，本发明的贴剂由于不含有增溶剂，粘着性显著提高，其大小可以达到100cm2以上。这样本发明贴剂可以与以前的巴布剂具有相同的大小，而且比巴布剂具有更优的粘着性和伸缩性。
优选将上述本发明贴剂在支持体上延展。这种支持体，优选不影响药物从本发明贴剂中释放出来的物质，可以使用伸缩性或非伸缩性物质。在本发明中能够使用的支持体可以举出的例子有聚乙烯、聚丙烯、聚丁二烯、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚尿烷等合成树脂的薄膜、薄板、薄板状多孔物、薄板状泡沫物、织布或无纺布；纸；织布；无纺布；这些物质的层压物。
这些贴剂的支持体中，优选具有伸缩性的支持体，特别适合的是伸缩性聚酯织布。另外，这类伸缩性聚酯织布，优选在试料宽度为50mm、长度为200mm及伸长强度为200mm/min的测定条件下，以30％的模量(拉伸强度)进行实验时，纵向强度为200g—3kg及横向强度为100g—600g的物质。进一步的说，本发明涉及的上述支持体的单位面积重量优选为100±30g/m2。
由于上述本发明的贴剂具有很高的伸缩率，可以使用以前在含有增溶剂贴剂中很难使用的富有伸缩性的支持体，特别优选使用伸缩性聚酯织布。由于使用了这类具有伸缩性的聚酯织布，本发明的贴剂具有以下优点。即，i)以前的含有增溶剂的贴剂如果在运动激烈的关节等弯曲部位粘着，就会由于运动而易于剥落。与此相对，本发明的贴剂，由于聚酯织布可以伴随着皮肤的运动自由伸缩，所以牵扯感小，能够长时间完全粘贴。ii)由于聚酯织布具有适度的柔软性，所以易于粘贴且易于剥离。iii)提高了锚固性(膏体能够渗入支持体中且保持粘着力)，保持伸缩性。
下面说明本发明含有联苯乙酸的贴剂制造方法的一则合适的例子。
首先，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香类树脂及增塑剂(聚异丁烯、含有其他添加剂时还包括这类物质)分别以一定的比例混合成混合物，在氮气等惰性气体的环境下加热搅拌溶解。搅拌的温度优选110—200℃、搅拌的时间优选30—120分钟。接着向上述溶解物中添加药效成分联苯乙酸，优选在110-200℃条件下搅拌5-30分钟，得到均匀的溶解物。另外，此溶解物中，优选将联苯乙酸加热成为液体。
然后，按照常规方法将这些溶解物直接延展在支持体上之后覆盖剥离表被材料，或者也可以将溶解物在剥离表被材料上延展后，覆盖在支持体上，将溶解物压涂转移到支持体上。这种剥离表被材料可以举出的例子有剥离处理(为了使之易于剥离而进行的处理)过的剥离纸、透明纸、或聚乙烯、聚丙烯、聚酯等合成树脂膜等。依照以上的制造方法，得到了联苯乙酸以半溶融状态、均匀分散在基质中的本发明的贴剂。
另外，上述制造方法中，对于各基质成分、药效成分、其它添加剂的加入顺序只不过是举了一个例子，本发明的贴剂的制造方法并不限于这种加入顺序的方法。
实施例以下，结合实施例和比较例具体的说明本发明含有联苯乙酸的贴剂，但本发明的含有联苯乙酸的贴剂并不局限于下述的实施例。另外，如果没有特别的说明，实施例及比较例中“部”及“％”是指“重量份”及“重量％”。
实施例1苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25.0份(商品名カリフレツクスTR-1107)
液体石蜡 47.0份松香类树脂 12.0份(商品名酯胶H)聚异丁烯 10.0份(商品名才パノ-ルB-10)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 5.0份依照上述制造方法，采用上述配方制作贴剂。也就是说，将上述处方中联苯乙酸以外的各种成分混合成混合物，在氮气环境中，在130-180℃下，搅拌40-90分钟成为溶解物。然后，向上述的溶解物中添加药效成分联苯乙酸，在130-180℃下，搅拌3-20分钟得到均匀的溶解物。其次，将此溶解物在支持体(聚酯形成的织布)上延展，得到的贴剂层的厚度为50μm，然后用剥离表被材料(聚酯膜)覆盖，冷却后裁剪成所需的大小，从而得到联苯乙酸为半溶融状态、均匀分散的分散型贴剂。另外，使用的聚酯织布为在30％模量试验(使用试料宽50mm、试料长200mm、伸长强度200mm/min、自动绘图仪AGS-100B(岛津制作所制))中其纵向强度为210-300g、横向强度为100-170g、单位面积重量为110±20g/m2的物质。实施例2苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30.0份(商品名カリフレツクスTR-1111)液体石蜡 3.0份松香类树脂 20.0份(商品名Pinecrystal KE-100)聚异丁烯 6.0份(商品名ォパノ-ルB-50)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 4.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为100μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例3苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.0份(商品名カリフレツクスTR-1112)液体石蜡 46.0份松香类树脂 15.0份(商品名ステベライトエステル7)聚异丁烯 15.0份(商品名ォパノ-ルB-100)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 3.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为140μm 以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例4苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 23.0份(商品名カリフレツクスTR-1117)液体石蜡 40.0份松香类树脂 25.0份(商品名KE-311)聚异丁烯 8.0份(商品名ォパノ-ルB-200)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 3.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为300μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例5
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.0份(商品名JSR SIS-5000)液体石蜡 41.0份松香类树脂15.0份(商品名フォ-ラル105)聚异丁烯 20.0份(商品名ビスタネツクLM-MS)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 3.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为200μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。实施例6苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份(商品名JSR SIS-5002)液体石蜡 58.0份松香类树脂15.0份(商品名ステベライト10)聚异丁烯 7.0份(商品名ビスタネツクスLM-MH)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 4.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为80μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例7苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 35.0份(商品名クインタツク3530)液体石蜡 35.0份松香类树脂 15.0份(商品名フォ-ラル85)聚异丁烯 10.0份(商品名ビスタネツクスMML-140)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 4.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为160μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例8苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份(商品名クインタツク3421)液体石蜡 30.0份松香类树脂 22.0份(商品名ペンタリン4820)聚异丁烯 15.0份(商品名テトラツクス3T)二丁羟基甲苯 1.0份联苯乙酸 7.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为120μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例9苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份(商品名ソルプレン428)液体石蜡 36.0份松香类树脂 25.0份(商品名ハ-コリンD)聚异丁烯 7.5份
(商品名テトラツクス5T)二丁羟基甲苯 1.0份1-薄荷醇 0.5份联苯乙酸 5.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为160μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例10苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份(商品名クインタツク3421)液体石蜡 40.0份松香类树脂10.0份(商品名ハリエスタ—L)聚异丁烯 30.0份(商品名テトラツクス 6T)二丁羟基甲苯 1.0份1-薄荷醇 1.0份联苯乙酸 3.0份除将处方变更为上述处方，贴剂层厚度改为180μm以外，采用与实施例1相同的方法制作贴剂，得到联苯乙酸以半溶融状态均匀分散的分散型贴剂。
实施例11除不含有聚异丁烯以外，采用与实施例9相同的方法制作贴剂。
实施例12除贴剂层厚度改为50μm以外，采用与实施例3相同的方法制作贴剂。
实施例13除贴剂层厚度改为80μm以外，采用与实施例3相同的方法制作贴剂。
实施例14除贴剂层厚度改为200μm以外，采用与实施例3相同的方法制作贴剂。
实施例15除贴剂层厚度改为300μm以外，采用与实施例3相同的方法制作贴剂。
比较例1苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20.0份(商品名カリフレツクスTR-1112)液体石蜡 52.0份松香类树脂15.0份(商品名KE-311)聚异丁烯 5.0份(商品名テトラツクス4T)二丁羟基甲苯 2.0份克罗他米通5.0份联苯乙酸 1.0份除将处方变更为上述处方，也就是说除含有联苯乙酸的增溶剂克罗他米通以外，采用与实施例5相同的方法制作贴剂，得到由于联苯乙酸的增溶剂存在联苯乙酸以溶融状态存在的溶解型贴剂。另外，本比较例中，将联苯乙酸溶解于克罗他米通后添加到上述溶解物中。
比较例2除不含有药效成分联苯乙酸以外，采用与实施例5相同的方法制作贴剂。
比较例3除贴剂层厚度改为30μm以外，采用与实施例3相同的方法制作贴剂。
比较例4除贴剂层厚度改为350μm以外，采用与实施例3相同的方法制作贴剂。
试验例1(稳定性试验粘着力)按如下所述，评价实施例3、5、7、10及比较例1中得到的贴剂的粘着力稳定性。也就是说，用provetack法(使用仪器PROVETACK TESTER)测定各贴剂(大小10cm×14cm)制造之后(初期)的物质、40℃下保存3个月的物质、40℃下保存6个月的物质。得到的结果如表1所示。
表1
从表1所示的结果可以明确看出，实施例3、5、7、10中得到的贴剂的粘着力稳定性良好，但是比较例1得到的贴剂的粘着力由于克罗他米通的渗出而经时性降低。
试验例2(稳定性试验无毛小鼠透皮试验)使用实施例5及比较例1中得到的贴剂的初期物质及40℃下保存6个月的物质，按照以下的方法进行无毛小鼠的透皮试验。也就是说，在无毛小鼠(雌性、7周)剥离的背部皮肤上贴付直径切成10mm的贴剂，真皮一侧作为接受相装于フロ-スル-型池中。而且，接受液(PH7.4的磷酸缓冲液)以0.8ml/hr的流速流动，使用HPLC测定接受液中透过来的联苯乙酸的量。得到的结果如图1所示。
从图1所示的结果中可以明确看出，实施例5中得到的贴剂即使在40℃下保存6个月后，仍然具有稳定的药物释放性，与比较例1中得到的贴剂比较，药物的释放性能长时间稳定地持续。
试验例3(角叉胶足浮肿试验)使用体重为135g左右的Wistar系雄性大鼠，每组15只。将实施例5得到的贴剂、比较例2得到的贴剂、市售的含有联苯乙酸的巴布剂(商品名セルタツチ，日本レダリ-(株)出品)分别裁成3cm×4cm大小，再将各种贴剂(或巴布剂)贴在大鼠的右后足上4小时后取下，立即把1％的角叉胶溶液0.1ml在相同部位进行皮下注射，引起反应。反应发生3小时后测定足体积，以注射前的足体积为基准计算浮肿率。得到的结果如图2所示。另外，对照组不贴付贴剂(或巴布剂)。
从图2所示的结果可以明确看出，对于角叉胶足浮肿试验，比较例2得到的不含有联苯乙酸的贴剂没有效果，但是实施例5得到的贴剂具有很强的抗炎作用，其强度与市售的含有联苯乙酸的巴布剂相同。
试验例4(附着性试验)将实施例9及实施例11得到的贴剂(大小为10cm×14cm)贴付于30名健康成年男女的左右膝盖上，约6小时后按照以下标准判定附着性及剥离时的痛感。
〔判定标准〕附着性完全附着5分、两端部分剥离4分、1/3以上剥离3分、1/2以上剥离2分、完全剥离1分剥离时的痛感不痛5分、几乎不痛4分、微痛3分、痛2分、非常痛1分30人得分的平均值如表2所示。
表2
p><p>从表2所示的结果可以明确看出，依照实施例9及实施例11得到的贴剂都具有良好的附着性，依照实施例9得到的贴剂具有更好的附着性且剥离时的痛感也小，可以说是使用起来非常优良的贴剂。
试验例5(附着性试验)依照实施例3、12、13、14、及15、并且比较例3及4得到的贴剂(大小为10cm×14cm)贴付于30名健康成年男女的膝盖部，约6小时后采用以下标准判定其附着性。
〔判定标准〕附着性完全附着5分、两端部分剥离4分、1/3以上剥离3分、1/2以上剥离2分、完全脱落1分30人得分的平均值如表3所示。
试验例6(稳定性试验保型性)将实施例3、12、13、14、和15以及比较例3和4得到的贴剂(大小为10cm×14cm)分别在50℃下保存2个月后，采用以下的标准评价其形状。
〔判定标准〕保持良好的形状O可以观察到少许膏体溢出Δ可以观察到大量膏体溢出×得到的结果如表3所示。
表3
从表3所示的结果可以明确看出，依照实施例3、12、13、14、及15得到的贴剂的附着性、50℃下保存2个月后的形状都良好，而依照比较例3得到贴剂的附着性不是很好、依照比较例4得到的贴剂在50℃下保存2个月后的形状也不是很好。
工业实用性如上述说明，按照本发明，可以得到含有联苯乙酸的贴剂，该含有联苯乙酸的贴剂虽然是不含有增溶剂克罗他米通的分散型贴剂，但是药物的释放性高且可以长时间维持其充分药理作用(抗炎作用)，而且对皮肤的附着性长时间维持在高水平、制剂的稳定性优良、对皮肤的刺激性小。
因而，本发明可以提供一种作为外用消炎镇痛贴剂有用的含有联苯乙酸的贴剂。
权利要求
1.一种含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10-40重量％、松香类树脂5-30重量％、增塑剂20-70重量％及药效成分联苯乙酸1.1-10重量％的贴剂，其特征在于不含有对于上述联苯乙酸为增溶剂的克罗他米通且该贴剂的厚度为50-300μm。
2.如权利要求1所述的贴剂，还含有聚异丁烯6-40重量％。
3.如权利要求1所述的贴剂，还含有抗氧剂0.1-5重量％。
4.如权利要求1所述的贴剂，上述联苯乙酸在上述贴剂中以半溶融状态分散。
5.如权利要求1所述的贴剂，还使用由伸缩性聚酯织布构成的支持体。
6.如权利要求5所述的贴剂，上述伸缩性的聚酯织布是在试料宽度为50mm、试料长度为200mm及伸长强度为200mm/min的测定条件下，进行30％的模量实验时，纵向强度为200g—3kg及横向强度为100g—600g的物质。
7.如权利要求5所述的贴剂，上述支持体的单位面积重量为100±30g/m2。
全文摘要
含有苯乙烯—异戊二烯—苯乙烯嵌段共聚物10—40重量%、松香类树脂5—30重量%、增塑剂20—70重量%及药效成分联苯乙酸1.1—10重量%的贴剂，该贴剂不含有对于上述联苯乙酸为增溶剂的克罗他米通且厚度为50—300μm。
文档编号A61K31/19GK1239885SQ97180351
公开日1999年12月29日 申请日期1997年12月4日 优先权日1996年12月6日
发明者高田恭宪, 田中幸司, 池浦康弘 申请人:久光制药株式会社