专利名称：用于预防肝脏脂肪变性的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及肝脏治疗领域，具体涉及胆汁酸多价螯合剂在预防或缓解肝脏脂肪变性中的应用。
背景技术：
通过留置导管静脉内给予营养素被称作肠胃外营养法或全胃肠道外营养(TPN)，其避开了消化过程并将机体所需营养素如氨基酸、糖类、维生素类和矿物质直接传送到血液内。
肠胃外营养法广泛地应用于将营养素提供给无法吞咽经肠胃内进食的严重病患个体。但是，由于肠胃外营养法绕过消化可能会引起肠道内细菌过度生长，使细菌从肠腔转移到机体，由此造成内毒血症。肠胃外营养法还可能导致肝脏内脂肪浸润，这被视作肝脏脂肪变性、肝脂变或脂肪肝。
据报导，肝功能不良作为肝脏损坏的一个指标与肠胃外营养法存在着关联(Fisher，美国国家临床胃肠病学(Gastroenterol.Clin.N.Am.)18645-666，1989；Hodes等人，儿科学和外科学杂志(J.Pediatr，Surg.)17463-468，1982)。肝功能不良是婴幼儿肠胃外营养治疗中存在的主要问题。根据血清肝酶和胆红素水平的升高(Grant等人，Sur.Gyneco.Obstet，145573-580，1977)或肝脂肪变性的形成(Keim，JPEN 1118-22，1987；Keim等人，营养学杂志(J.Nutr.)1141807-1815，1984)可以证实肝功能不良。
在患者肠内断食期间，长时间的肠胃外营养治疗可造成胃肠道蠕动力的降低、胃肠排空时间的延长以及粪便排出的减少。这些作用是引起肠腔内次级胆汁酸重吸收增加的原因，由此致使血清内的次级胆汁酸浓度增高(Vileisis等人，儿科学杂志(J.Pediatr.96893-897，19080)。初级胆汁酸在小肠末端或结肠内通过细菌脱羟基作用生成为次级胆汁酸，尤其是石胆酸，其在多种动物物种中起毒性作用(Yousef等人，胃肠病学(Gastroenterology)80233-241，1981)。
在肠胃外营养治疗和肠内断食期间，肠道保持休眠状态，同时结肠内细菌必定有更多的机会生产次级胆汁酸。伴随的肠动力降低可将此时间延长，在此期间次级胆汁酸生成并经过肠肝循环重吸收。因此，毒性胆汁酸增加了在机体内的蓄积(Hofmann，肝脏病学(Hepatology)，44S-14S，1984)。
考来烯胺是一种能够结合胆汁酸的碱性阴离子交换树脂，也被称作胆汁酸多价螯合剂，考来烯胺一般通过中断胆汁酸的肠肝循环来有效降低血液胆固醇。美国专利4,814,354中公开了用于降低血液胆固醇的含有考来烯胺以及血脂调节剂的组合物。美国专利5,116,610公开了一种用于降低血液胆固醇的含有考来烯胺以及非吸收非消化性多羟基聚酯的组合物。
当病患经口服给药时，考来烯胺可在肠腔内容物的碱性pH下持续质子化，由此最大程度地结合胆汁酸。所以，业已和胆汁酸结合的考来烯胺树脂进而随粪便排到体外，由此预防或减少被结合胆汁酸的重吸收。其他种类的胆汁酸多价螯合剂也可以产生类似的结果(Ast&Frishman.临床药理学杂志10699-106，1990)。胆固醇是胆汁酸合成中的一种前体分子。从机体除去胆汁酸后，将由机体的胆固醇库代偿性合成胆汁酸，由此可降低血液胆固醇。
其他可引起肝脏脂肪变性的生理症状包括癌症化疗、内毒血症、脓毒病、烧伤和多种肠道疾病、细菌易位、AIDS，或幼儿体重减轻。
一些合成树脂可有效地除去出生物液中的蛋白类物质(Nolan等人，考来烯胺对内毒素毒性的影响和吸收，消化性疾病(digestiveDiseases)17161-166，1972)。美国专利3,769,401和3,097,141中公开了一种可作为解毒方法的去除生物液中蛋白类物质的过程。这些处理过程采用了在与蛋白类物质紧密接触时具有亲和力的离子型荷电树脂。
本发明的一个目的是预防或缓解因肠胃外营养治疗引起的肝脏脂肪变性。
发明公开迄今已发现，含有胆汁酸多价螯合剂如考来烯胺的组合物可以预防或缓解与肠胃外营养法治疗有关或由其他疗法或症状引起的肝脏脂肪变性。
根据本发明的一个方面，提供了一种胆汁酸多价螯合剂的用途，其特征在于给药对象通过摄入有效量的所述多价螯合剂来预防或缓解肝脏脂肪变性。
本发明的另一方面提供了一种组合物在预防或缓解对象肝脏脂肪变性中的应用，其特征在于该组合物适于口服或肠内给药，并含有有效量的胆汁酸多价螯合剂和可药用载体。
本发明的再一方面提供了一种适于口服或肠内给药的用于预防或缓解对象中的肝脏脂肪变性的组合物，其特征在于所述组合物含有有效量的胆汁酸多价螯合剂、免疫营养素和可药用载体。
本发明的一个方面提供了一种预防或缓解对象中肝脏脂肪变性的方法，其特征在于令对象摄入有效量的胆汁酸多价螯合剂。
本发明的又一方面提供了一种预防或缓解对象肝脏损害的方法，其特征在于令对象摄入含有有效量胆汁酸多价螯合剂和可药用载体的组合物。
肝脏脂肪变性也可以由其他疾病引起。所以，本发明适合于预防或缓解因癌症化疗、内毒血症、内毒血症、脓毒病、烧伤、细菌易位及AIDS引起的肝脏脂肪变性。本发明还适于预防或缓解由其他特定或未知因素引起的肠功能损害所导致的肝脏脂肪变性。
本发明可有效地预防或缓解由特定或未知起源诱发的肝脏脂肪变性。
肝脏脂肪变性也可以由免疫系统受损引起或导致该症状。本发明所述组合物中所含的免疫营养素可以发挥增强肠功能的作用，也可以进一步降低对细胞菌易位、内毒血症和脓毒症的敏感性。当与胆汁酸多价螯合剂如考来烯胺结合时，免疫营养素还有助于预防或缓解肝脏脂肪变性。
附图概述在本发明所附的图示中
图1是一张显微照片，其表示接受肠胃外营养法但未经考来烯胺处理的大鼠肝脏；图2是一张显微照片，其表示接受肠胃外营养法并且同时接受考来烯胺处理的大鼠肝脏；和图3是一张显微照片，其表示消耗啮齿动物食物的大鼠的肝脏。
实施本发明的最佳方式在本发明的优选实施方式中，含有考来烯胺和可药用载体的组合物经口服施用给对象，并且考来烯胺以不超过约40g/天的有效水平给药(以成人体重计)，从而用于预防或缓解因肠胃外营养法给药造成的肝脏脂肪变性。考来烯胺的一个优选给药范围是1-40g/天。
所有在此提及的剂量水平均是以体重在约40-150kg范围内的成人体重计。应理解的是，本发明也考虑到在体重超出此范围的个体中的应用，在此类情况中，所述剂量通常按比例进行调整。严重的重量减轻常常与例如化疗、AIDS、脓毒症、烧伤以及必需肠胃外营养治疗的症状有关。
可以在所述含有考来烯胺和可药用载体的组合物中任选地加入一种或多种免疫营养素。此处的“免疫营养素”是指那些对免疫功能具有有益作用的营养素，其中包括但不限于氨基酸，如精氨酸和谷氨酰胺；抗氧化剂，如维生素A、C、E，和β-胡萝卜素；ω-3多不饱和脂肪酸，如亚麻酸(18∶2)、二十碳五烯酸(20∶5)，和二十二碳六烯酸(22∶6)；短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸；含有任意ω-3多不饱和脂肪酸和/或短链脂肪酸的甘油三酯；和核糖核酸或核苷酸。
游离形式的精氨酸的一个优选给药范围是约17-25g/天。谷氨酰胺的优选水平是不超过约60g/天的有效量。优选的谷氨酰胺日剂量范围是约0.16±0.02g/kg体重。优选的ω-3多不饱和脂肪酸的给药范围约为1-4g/天。对于核糖核酸或核苷酸，优选的给药水平是约0.75-3g/天。
两种适用的胆汁酸多价螯合剂是考来烯胺和降胆宁(Ast&Frishman，临床药理学杂志，10699-106，1990)。优选用考来烯胺作为胆汁酸多价螯合剂。考来烯胺是一种合成的、强碱性的阴离子交换树脂，其所含季铵官能团附着在苯乙烯-二乙烯基苯共聚物上(默克索引，第9版，1976，2194页)。
经常以盐酸降胆宁粉末提供的降胆宁是一种由二亚乙基三胺和1-氯-2，3-环氧丙烷(任选盐酸盐)组成的碱性阴离子交换树脂，其中胺的每5个氮原子上约有一个氮原子被质子化(默克索引，第9版，1976，2436页)。优选的给药水平是不超过30g/天的有效量，并且其优选范围是约5-30g/天。
应懂得，本发明也考虑到使用任意剂型的胆汁酸多价螯合剂或结构修饰但无碍于胆汁酸结合功能的树脂的应用。
本发明中可以采用不同的但符合药用的剂型的胆汁酸多价螯合剂。本发明也考虑到将所述胆汁酸多价螯合剂或组合物经口服以基本为固体、凝胶或液体的形式摄取，也可以经肠内饲管摄取。
本发明适宜在造成肝损害的处理或症状发生期间施用。
本发明以下列实施例说明实施例将体重为200-230g的大鼠用甲氧氟烷麻醉，并经右颈静脉插入硅酮橡胶导管。导管取道于皮下并从肩胛骨部位外置，其中该导管与固定在旋转轴承上的螺旋金属弹簧相连，以便于动物活动。术后，将各动物置于以12小时光照/黑暗为一个循环的室内饲养笼内。术后的动物至少恢复2天，在此期间它们可随意地获得标准实验用啮齿动物的食物和水。
随机地将动物指定为3个试验组，(a)PN，接受输注方式的肠胃外营养法；(b)PNC，接受输注方式的肠胃外营养法并以0.34g/kg体重的日剂量口服考来烯胺(QuestranTM，Bristol-Myers)；和(c)CF，接受肠胃外盐水输注并允许自由地获得啮齿动物食物(rodent chow)。
所有动物均接受7或14天的输液，输液速率为3ml/小时，输液采用体积输液泵给药。PNC的动物通过管饲法每天口服给予考来烯胺，管饲法中使用饲食针。PN和CF的动物用饲食针通过管饲法每天口服相应体积的水。
肠胃外营养溶液含有242g/L葡萄糖，以含有电解质的10％TravasolTM混合物B形式供应的氨基酸类物质(Baxter Corporation，Canada)52g/L，2ml/L复合维生素溶液和2.25mmol/L葡萄糖酸钙。
在为期7天的实验结束时，虽然PN组和PNC组动物与CF组动物没有明显不同(CF，0.53±0.36)，但PN动物的总血清血胆红素(mg/dL)比PNC动物的高(PN，0.62±0.22，PNC，0.36±0.13，p＜0.05，平均值±SD)。
3个处理组的血清氨基酸水平相类似(表1)。发现PN组动物的丝氨酸、甘氨酸、苏氨酸、蛋氨酸提高的水平与CF组动物的相当。PN组的苏氨酸和甘氨酸水平比PNC组动物的高。
<p>作为相对于最终体重计的百分比，PN组和PNC组动物的肝脏重量比CF组动物的肝脏重量轻(PN，3.34±0.33，PNC，3.41±0.29，相对CF，3.86±0.30计，p＜0.05，平均值±SD)。在处理14天后根据组织学来判断肝脏脂肪变性的分值，尽管在CF和PNC组动物中皆未出现肝脏脂肪变性，但在PN组动物中观察到肝脏脂肪变性。
图1代表取自肠胃外营养(PN)组大鼠的肝脏的代表性显微照片。在肝细胞的各处明显出现或大或小脂肪滴形式(符号“F”表示)的肝脏脂肪变性。
图2代表取自肠胃外营养加考来烯胺处理(PNC)组大鼠的肝脏的代表性显微照片。与图1不同的是，其细胞结构正常并且没有肝脏脂肪变性的迹象。
图3代表取自用啮齿类食物饲养组(CF)大鼠的肝脏的显微照片，其显示出与图2相似的正常细胞结构。
图1-3得自于用H&E染色的组织切片并且是以×880的初始放大率目测检测。
组织学证据表明，肠胃外营养法的治疗与肝脏脂肪变性有关(如图1所示)，而用考来烯胺处理可逆转这种肝脏异常化作用(如图2所示)。该结果与考来烯胺具有吸收有毒次级胆汁酸的作用一致，次级胆汁酸对肝功能不良的形成影响显著。
此实施例表明，口服考来烯胺可以预防由肠胃外营养法引起的肝脏脂肪变性。
工业实用性本发明成功地预防或缓解了肝脏脂肪变性，所述肝脏脂肪变性通常与例如肠胃外营养法、癌症化疗、内毒血症、脓毒症、烧伤以及包括肠功能受损、细菌易位和AIDS的其它症状有关。将胆汁酸多价螯合剂和免疫营养素任选地联合应用将降低或弱化肝脏脂肪变性，并且可以改善所述个体的全身性健康。
权利要求
1.一种胆汁酸多价螯合剂的应用，其特征在于对象摄取有效量的所述多价螯合剂用于预防或缓解肝脏脂肪变性。
2.权利要求1所述的应用，其特征在于所述多价螯合剂是考来烯胺。
3.一种用于预防或缓解对象中肝脏脂肪变性的组合物的应用，其特征在于所述组合物适于口服或肠内给药，并且含有有效量的胆汁酸多价螯合剂以及可药用载体。
4.权利要求3所述的应用，其特征在于所述多价螯合剂是考来烯胺。
5.权利要求1、2、3或4所述的应用，其特征在于所述肝脏脂肪变性是由选自下列的症状引起肠胃外营养法、癌症化疗、内毒血症、脓毒症、烧伤、肠功能受损、细菌易位和AIDS。
6.权利要求5所述的应用，其特征在于所述肝脏脂肪变性由肠胃外营养法引起。
7.一种适于口服或肠内施用给对象的用于预防或缓解肝脏脂肪变性的组合物，其特征在于含有有效量的胆汁酸多价螯合剂、免疫营养素和可药用载体。
8.权利要求7所述的组合物，其特征在于所述多价螯合剂是考来烯胺。
9.权利要求8所述的组合物，其特征在于所述组合物中含有摄入量不超过约40g/天的所述考来烯胺。
10.权利要求7、8或9所述的组合物，其特征在于所述免疫营养素选自氨基酸、抗氧化剂、ω-3多不饱和脂肪酸、短链脂肪酸及其甘油三酯。
11.权利要求7、8或9所述的组合物，其特征在于所述免疫营养素是核糖核酸或核苷酸。
12.权利要求10所述的组合物，其特征在于所述免疫营养素选自精氨酸、谷氨酰胺、维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其甘油三酯。
13.权利要求12所述的组合物，其特征在于所述免疫营养素是精氨酸并且精氨酸的给药水平为约17-25g/天。
14.权利要求12所述的组合物，其特征在于所述免疫营养素是谷氨酰胺并且其以不超过约60g/天的摄取量给药。
15.权利要求12所述的组合物，其特征在于所述免疫营养素是ω-3多不饱和脂肪酸并且其给药水平为约1-4g/天。
16.权利要求7、8、9、12、13、14或15所述组合物的应用，其特征在于所述肝脏脂肪变性是由选自下列的症状引起肠胃外营养法、癌症化疗、内毒血症、脓毒症、烧伤、肠功能受损、细菌易位和AIDS。
17.权利要求16所述的应用，其特征在于肝脏脂肪变性是由肠胃外营养法引起。
18.一种预防或缓解对象中的肝脏脂肪变性的方法，其特征在于施用有效量的权利要求7、8、9、12、13、14或15所述的组合物。
19.权利要求18所述的方法，其特征在于所述肝脏脂肪变性是由选自下列的症状引起肠胃外营养、癌症化疗、内毒血症、脓毒症、烧伤、肠功能受损、细菌易位和AIDS。
20.一种预防或缓解对象中的肝脏脂肪变性的方法，其特征在于令所述对象摄取有效量的胆汁酸多价螯合剂。
21.权利要求20所述的方法，其特征在于所述多价螯合剂为考来烯胺。
22.一种预防或缓解对象中的肝脏脂肪变性的方法，其特征在于令所述对象摄取含有有效量胆汁酸多价螯合剂以及可药用载体的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其特征在于所述多价螯合剂是考来烯胺。
24.权利要求20、21、22或23所述的方法，其特征在于所述肝脏脂肪变性是由选自下列的症状引起肠胃外营养、癌症化疗、内毒血症、脓毒症、烧伤、肠功能受损、细菌易位和AIDS。
25.权利要求19或24所述的方法，其特征在于所述肝脏脂肪变性由肠胃外营养法引起。
全文摘要
长时间采用肠胃外营养法治疗将引起肝脏脂肪变性,也称为脂肪肝。胆汁酸与肠道细菌长时间的接触会导致有毒次级胆汁酸生成的提高,并且这些次级胆汁酸在肠腔内的重吸收可对肝脏产生毒性作用,从而引起肝脏脂肪变性。已发现,常规用于降低血清胆固醇的胆汁酸多价螯合剂,可预防或缓解与肠胃外营养有关的肝脏脂肪变性。口服胆汁酸多价鳌合剂,优选考来烯胺,并且与免疫营养素任选地结合,可以预防或缓解肝脏脂肪变性,所述免疫营养素可例如是ω－3多不饱和脂肪酸、短链脂肪酸、谷氨酰胺、精氨酸、抗氧化剂、核糖核酸或核苷酸。本发明还涉及了直接或间接由其它症状如癌症化疗、脓毒症、内毒血症、烧伤、肠功能受损、细菌易位或AIDS引起的肝脏脂肪变性。
文档编号A61K31/785GK1254286SQ97182197
公开日2000年5月24日 申请日期1997年3月17日 优先权日1997年3月17日
发明者云·K·谭, 努扎特·萨曼, N·伊施达 申请人:云·K·谭, 努扎特·萨曼