用于治疗非酒精性脂肪肝的药物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物，其原料药包括白芍、草决明、猪苓、法半夏、何首乌、槲寄生、浙贝母、肉苁蓉、芡实、墨旱莲、山麦冬、绞股蓝、卷柏、莪术、西红花、赤小豆、金沸草、苍术、垂盆草、茵陈、黄芪、李根皮、三七、金钱草、栀子、薄荷、合欢皮和豆豉草。其能够防治肝脏脂肪变性、保护肝功能，呈现出了多靶点、多途径的治疗效应，而且无毒副作用。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中医药【技术领域】，尤其涉及一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物。 用于治疗非酒精性脂肪肝的药物
【背景技术】
[0002] 脂肪肝是由于多种病因或疾病引起的肝脏脂肪样变，当肝细胞内脂质蓄积超过 5%，或组织学上每单位面积1/3以上的肝细胞发生脂变时，称之为脂肪肝。脂肪肝包括酒 精性脂肪肝（alcoholicfattyliverdisease，AFLD)和非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fattyliverdiseaSe，NAFLD)两大类。其中，非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，以肝实 质细胞脂肪变性、坏死、炎细胞浸润和脂肪蓄积等为主要特征的临床病理综合征。疾病谱包 括非酒精性单纯性脂肪肝（non-alcoholicsimplefattyliver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝 炎（non-alcoholicsteatohepatitis.NASH)及其相关肝硬化和肝细胞性肝癌。随着人们生 活水平的不断提高和饮食结构的变化，非酒精性脂肪肝的患病率迅速增加，并呈现出低龄 化趋势，目前非酒精性脂肪肝已成为我国仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，也被公认为我 国越来越严重的慢性肝病问题，严重危害着人类的健康。因其临床起病多具有普遍性和隐 匿性，且病变的危害性较大，故非酒精性脂肪肝在我国乃至全球已成为一种具有潜在危害 性的疾病，是21世纪全球重要的公共健康问题之一，因此对非酒精性脂肪肝防治作用的研 究有着重要的意义。
[0003] 现代医学药物性治疗非酒精性脂肪肝主要在降脂、保肝和改善胰岛素抵抗等方 面，虽然现有的小样本的研究发现对改善客观指标确实有效，但是还是有其欠缺的地方 (如：降脂药物的使用虽能降低血脂，却不能很好的清除肝脏中沉积的脂肪，且长期大剂量 使用这些药物容易发生肝脏毒性），且有时药物治疗的效果与患者自身症状的改善不相符。 西药在有效、安全、价格合理、改善症状等方面都对其治疗产生一定的约束。
[0004] 近年来，中医药在治疗非酒精性脂肪肝方面显示了令人满意的疗效。临床应用和 药效学实验表明中药能够调节血脂，防治肝脏脂肪变性、保护肝功能，呈现出了多靶点、多 途径的治疗效应，而且毒副作用较小。因此，随着国内非酒精性脂肪肝患者日益增多，积极 研发具有调脂护肝作用的高效、安全中药治疗方法，具有十分重要的意义和广阔的应用前 旦 -5^ 〇
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题是提供一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物，防治肝 脏脂肪变性、保护肝功能，呈现出了多靶点、多途径的治疗效应，而且无毒副作用。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物，其原 料药包括白巧、草决明、猪茶、法半夏、何首乌、槲寄生、浙贝母、肉灰蓉、突实、墨旱莲、山麦 冬、绞股蓝、卷柏、莪术、西红花、赤小豆、金沸草、苍术、垂盆草、茵陈、黄芪、李根皮、三七、金 钱草、桅子、薄荷、合欢皮和豆豉草。
[0007] 其中，所述药物中各原料药的重量分别为白芍33g?43g、草决明26g?36g、猪苓 20g?30g、法半夏21g?31g、何首乌39g?49g、槲寄生22g?32g、浙贝母26g?36g、肉 灰蓉39g?49g、突实15g?25g、墨旱莲30g?40g、山麦冬23g?33g、绞股蓝17g?27g、 卷柏35g?45g、莪术26g?36g、西红花31g?41g、赤小豆18g?28g、金沸草16g?26g、 苍术20g?30g、垂盆草21g?31g、茵陈18g?28g、黄苗35g?45g、李根皮12g?22g、 三七25g?35g、金钱草19g?29g、桅子20g?30g、薄荷28g?38g、合欢皮17g?27g和 豆豉草20g?30g。
[0008] 其中，所述药物中各原料药的重量分别为白芍36g?40g、草决明29g?33g、猪苓 23g?27g、法半夏24g?28g、何首乌42g?46g、槲寄生25g?29g、浙贝母29g?33g、肉 灰蓉42g?46g、突实18g?22g、墨旱莲33g?37g、山麦冬26g?30g、绞股蓝20g?24g、 卷柏38g?42g、莪术29g?33g、西红花34g?38g、赤小豆21g?25g、金沸草19g?23g、 苍术23g?27g、垂盆草24g?28g、茵陈21g?25g、黄苗38g?42g、李根皮15g?19g、 三七28g?32g、金钱草22g?26g、桅子23g?27g、薄荷31g?35g、合欢皮20g?24g和 豆豉草23g?27g。
[0009] 其中，所述药物中各原料药的重量分别为白芍38g、草决明31g、猪苓25g、法半夏 26g、何首乌44g、槲寄生27g、浙贝母31g、肉苁蓉44g、芡实20g、墨旱莲35g、山麦冬28g、绞 股蓝22g、卷柏40g、莪术31g、西红花36g、赤小豆23g、金沸草21g、苍术25g、垂盆草26g、茵 陈23g、黄芪40g、李根皮17g、三七30g、金钱草24g、桅子25g、薄荷33g、合欢皮22g和豆豉 草 25g。
[0010] 其中，所述药物制备成胶囊剂和片剂。
[0011] 本发明还提供了上述药物的制备方法，具体为：
[0012] 第一步，将各原料药组分分别粉碎成粗粉，采用超临界C02萃取，收集萃取物，萃取 后的粗粉备用，萃取物纯化，获得第一提取粉末；
[0013] 第二步，将萃取后的粉末采用乙醇浸提，获得第二提取粉末；
[0014] 第三步，将第一提取粉末和第二提取粉末混合，根据需要加入载体成分，获得胶囊 剂或片剂。
[0015] 其中，第一步具体为将所述各原料药组分分别粉碎成粗粉，在压力为15?40MPa， 温度为35?50°C条件下，采用超临界C02萃取0. 5?2. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉 备用；萃取物加入醇浓度70?85%乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3?5倍，加热至 60?90°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过， 沉淀以醇浓度70?80 %乙醇洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末。
[0016] 其中，第二步具体为将第一步萃取后的粗粉，加醇浓度为90?95%乙醇浸提2次， 所加入的乙醇的质量为萃取后粉末质量的2?4倍，不时搅拌，每次10?15小时，合并浸 提液，滤过，滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为（1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合 液萃取，反复搅拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末。
[0017] 本发明的有益效果：
[0018] 本发明提供的非酒精性脂肪肝的药物，能够防治肝脏脂肪变性、保护肝功能，呈现 出了多靶点、多途径的治疗效应，而且无毒副作用。
【具体实施方式】
[0019] 由于祖国医学中无脂肪肝的病名，但对其病因病机、症状表现很早就有论述。脂肪 肝以形体肥胖。肝脏肿大，右胁疼痛、不适，倦怠乏力，舌质淡红，舌苔白腻等为临床主要特 征。属中医"胁痛""积聚"、"肥气""痰浊"、"肝癖"、"血瘀"等范畴。
[0020] 本病以痰湿内停，血瘀气滞为主要病机，多因饮食失调，肝气郁结，湿热蕴结，中毒 所伤等致病，病位主要在肝，涉及脾、胃、肾。病机强调痰瘀内阻。
[0021] 饮食是人体摄取食物，转化为水谷精微及气血，维持生命活动的最基本条件。清代 尤在经《金匾要略心典》中言："食积太阴，敦阜之气，抑遏肝气，故病在胁下。"强调了饮食 内伤的重要性。若暴饮暴食，食量过大，或过食肥甘，长期饮食不节，一方面可致水谷精微堆 积而成膏脂，蕴结于肝，发为本病，如《医林纂要探源》所谓"谷以养人，而过食成积";另一方 面，也可以损伤脾胃，不能布散水谷精微及运化水湿，致使湿浊内生，蕴酿成痰，痰湿聚于胁 下，发为本病。
[0022] 脂肪肝的发生，与病人的体质因素密切相关。重视人的休质因素在疾病发生中的 作用是中医学的一大特色。《内经》就有"人之生也，有刚有柔，有强有弱，有长有短，有阴有 阳"、"筋骨之强弱，肌肉之坚脆。皮肤之厚薄，滕理之疏密，各不相同"的论述。痰湿体质是 中医体质学说研究中七分法的一个重要类型，是指人体脏腑阴阳偏颇、气血津液施化不全， 易蕴生痰湿的体质。中医学多强调"肥人多痰湿"，《万氏妇人科》云："惟彼肥硕者，膏脂充 满，脂痰凝塞。"陆床实践中，我们发现非酒精性脂肪性肝病患者多形体肥胖，痰湿奎盛。痰 湿之体，多脾虚湿盛，痰湿奎阻，日久形成非酒精性脂肪性肝病。
[0023] 脾失健运，或劳逸失度，或忧思伤脾，或病后虚弱，正气未复，致肝脏失养，气机不 畅，脾胃失运，精微反为糟柏，浊邪害清，脂浊内集，脾气虚弱，运化失司，水谷精微不能输 布，酿生痰湿，结于胁下，而成本病。《温热经纬》所谓："过逸则脾滞，脾气滞而少健运，则饮 停湿聚矣"。
[0024] 情志失调，木失条达气机郁结，日久气滞血瘀，肝络阻塞而成本病。虽然临床上单 纯由于情志因素导致脂肪肝的报导颇少，但脂肪肝的病位毕竟在肝，且情志又为非常重要 的诱发因素，所以肝失疏泄，气机郁结与本病的发生亦密切相关。因忧思伤脾，或病后虚弱， 正气未复，致肝脏失养，气机不畅，影响脾之健运，精微反为糟柏，浊邪害清，脂浊内集，而成 本病。
[0025] 脾肾两虚，或烦劳过度，肾虚蒸腾气化无权，脾阳失其温煦，或久病肾虚，肾精亏 损，阴阳失衡，肾之藏精主水及气化功能失调，或水不涵木，肝失疏泄，或阳不温脾，运化失 常，或阴不制阳，虚火内播，蒸熬津液，清从浊化，痰湿内生，皆致血脂失于正化，积于血中为 瘀为痰。
[0026] 综上所述，本病病机为肝失疏泄，脾失健运，湿热内蕴，痰浊郁结，瘀血阻滞而最终 形成湿痰瘀阻互结，痹阻肝脏脉络。因此，疏肝解郁、健脾祛湿、活血化瘀是治疗非酒精性脂 肪肝的基本原则。
[0027] 本发明就是在上述中医治疗理论的基础上，提出的一种用于治疗非酒精性脂肪肝 的药物，其原料药包括：白芍、草决明、猪苓、法半夏、何首乌、槲寄生、浙贝母、肉苁蓉、芡实、 墨旱莲、山麦冬、绞股蓝、卷柏、莪术、西红花、赤小豆、金沸草、苍术、垂盆草、茵陈、黄芪、李 根皮、三七、金钱草、桅子、薄荷、合欢皮和豆豉草。
[0028] 进一步，所述药物仅由上述原料药构成。
[0029] 各原料药药理如下：
[0030] 白芍：拉丁名PaeoniaeRadixAlba，味苦、酸，性凉，入肝、脾经，具有养血柔肝，缓 中止痛，敛阴收汗的功效，主治胸腹胁肋疼痛，泻痢腹痛，自汗盗汗，阴虚发热，月经不调，崩 漏，带下等证，白芍具有很好的保护肝脏的功效。
[0031] 草决明：即决明子，味苦，性微寒，入大肠、肾、肝经，具有清肝泻火，润肠通便的作 用，用于目赤涩痛，羞明多泪，头痛眩晕，目暗不明，大便秘结等证。
[0032] 猪苓：味甘、淡，性平，入肾、膀胱经，具有利水渗湿的作用，主要用于水湿停滞之水 肿，小便不利，以及脾虚湿困之泄泻、呕吐；湿热下注之白带、白浊等证。
[0033] 法半夏：味辛、性温，归脾、胃、肺经，具有燥湿化痰的功效，主治痰多咳嗽，风痰眩 晕，痰厥头痛等证。
[0034] 何首乌：味苦、甘，潘，性微温，归肝、肾经，具有养血滋阴、润肠通便的功效，主治血 虚头昏目眩；心悸；失眠；肝肾阴虚之腰膝酸软；须发早白；耳鸣；遗精；肠燥便秘；久疟体 虚；风疹瘙痒；疮痈；瘰疬；痔疮等证。
[0035] 槲寄生：味苦、甘，性平，归肝、肾经，具有补肝肾、强筋骨、祛风湿、安胎的功效，主 治腰膝酸痛；风湿痹痛；胎动不安；胎漏下血等证。
[0036] 浙贝母：味苦，性寒，入肺、心经，具有清热化痰，散结解毒的功效，主治风热咳嗽， 肺痈喉痹，瘰疬，疮疡肿毒等证。
[0037] 肉苁蓉：为列当科肉苁蓉属植物肉苁蓉和管花肉苁蓉的肉质茎，拉丁名herba cistanches，味甘、成，性温，入肾，大肠经，有补肾阳、益精血，润肠通便的作用，用于肾阳虚 衰，精血不足之阳痿早泄，不孕不育，腰膝酸痛，耳鸣耳聋，尿频尿数，肾虚肠燥及产后血虚、 病后津液不足的便秘等证。
[0038] 芡实：味甘，涩，性平。归脾、肾经。具有益肾固精，补脾止泻，祛湿止带的功能，主 治梦遗滑精，脾虚泄泻，脾虚白浊，带下等证。
[0039] 墨旱莲：味甘、酸，性寒，归肝、肾经，起到补益肝肾，凉血止血的作用，用于肝肾阴 虚所致头晕目眩、视物昏花，腰膝酸软；适宜于阴虚有热者，用于治疗胃中积热之吐血，热伤 肺络之咳血等证。
[0040] 山麦冬：味甘、微苦，性微寒，归心、肺、胃经，具有养阴生津，润肺清心的功效，用于 肺燥干咳，虚劳咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，肠燥便秘等证。
[0041] 绞股蓝：别名七叶胆、五叶参、七叶参、小苦药、公罗锅底、神仙草、甘荼蔓，南方人 参，性寒、味苦，归肺、脾、肾经，有益气，安神，降血压之功效，用于气虚体弱，少气乏力；心烦 失眠；高血压病，头昏目眩；病毒性肝炎；消化道肿瘤；慢性支气管炎等证，经现代医学研究 发现，绞股蓝主要有效成分为多糖类、黄酮类、皂苷类及微量元素类，其功效主要是促进人 体脂肪类物质代谢、营养人体细胞，同时具有不错的解毒消炎作用。
[0042] 卷柏：为卷柏科植物卷柏或垫状卷柏的干燥全草，：味辛，性平，归肝、心经，具有活 血通经的功效。用于经闭痛经。癥瘕痞块，跌扑损伤，吐血，崩漏，便血，脱肛等证。
[0043] 莪术：味辛、苦，性温，入肝、脾经，具有破血行气，消积止痛的功效，用于气滞血瘀 所致的症瘕痞块，胸腹瘀痛，闭经，痛经，脘腹胀痛，跌打损伤，血瘀肿痛等证。
[0044] 西红花：为怪柳科植物怪柳的干燥细嫩枝叶，：味甘，性平，能活血化瘀，散郁开结， 止痛。用于治疗忧思郁结，胸膈痞闷，吐血，伤寒发狂，惊怖恍惚，妇女经闭，血滞月经不调， 产后恶露不尽，瘀血作痛，麻疹，跌打损伤等证。
[0045] 赤小豆：拉丁名VignaeSemen,味甘、酸，性平，具有利水消种，解毒排脓的作用，用 于水肿胀满、脚气浮肿、黄疸尿赤、风湿热痹、痈肿疮毒、肠痈腹痛等证。
[0046] 金沸草：味成，性温，散风寒；化痰饮；消肿毒；祛风湿。主风寒咳嗽；伏饮痰喘；胁 下胀痛；可疮肿毒；风湿疼痛。
[0047] 苍术：味辛、苦，性温，入脾、胃、肝经，有燥湿健脾，祛风胜湿，明目的作用，主要用 于湿阻中焦之腹痛泻痢，脾胃不和之腹胀疼痛，呕吐纳呆；肝胃不和之腹胁胀痛、呕吐泛酸； 以及寒湿外郁经络之风寒湿痹等证。
[0048] 垂盆草：味甘、淡，性凉，归肝、胆、小肠经，具有清利湿热，解毒的功效，主治湿热黄 疸，小便不利，痈肿疮疡，急、慢性肝炎等证，垂盆草具有护肝和免疫的作用。
[0049] 茵陈：味苦、辛，性微寒，入脾、胃、肝、胆经，具有清湿热，退黄疸的作用，用于黄疸， 无论湿热阳黄或寒湿阴黄均可应用，亦可应用于暑温或湿温所致小便短赤等证。
[0050] 黄芪：味甘，性温，归脾、肺经，具有补益脾土，升举阳气、固表止汗，托疮生肌等功 效，主治脾肺气虚所致之乏力食少便溏，心悸气短，中气下陷之脏器下垂，气不摄血之崩漏 便血，久泻脱肛；表虚不固之自汗盗汗，气血不足等证。
[0051] 李根皮：味苦、成，性寒，归肝经，具有清热、下气、解毒的功效，主治气逆奔豚，湿热 痢疾，赤白带下，消渴，脚气，丹毒等证。
[0052] 三七：为五加科植物三七干燥根和根茎：性温，味甘、微苦，归肝、胃经，具有散瘀 止血，消肿定痛的功效，主治跌扑瘀肿，胸痹绞痛，症瘕；血瘀经闭；痛经；产后瘀阴腹痛；疮 痈肿痛等证。
[0053] 金钱草：味甘、微弦，性微寒，入肝、胆、肾、膀胱经，具有清热利湿、通淋排石、解毒 消肿的功效，主治肝胆及泌尿系结石；热淋；肾炎水肿；湿热黄疸；疮毒痈肿；毒蛇咬伤；跌 打损伤等证。
[0054] 桅子：味苦，性寒，入心、肺、三焦，有除烦泻火、疏肝解郁、清热利湿、凉血止血的作 用，主要用于温热病热郁胸脘之心烦不安、烦扰不宁；肝郁不舒或肝经有热之头晕目眩，胸 胁疼痛，目赤咽干；湿热黄疸；气滞血瘀之脘腹胀痛等证。
[0055] 薄荷：拉丁名MenthaeHaplocalycisHerba，味辛、性凉，归肺、肝经，具有疏散风 热、清利头目，利咽透疹，疏肝解郁的功效，主治外感风热、温病初起、症见发热、微恶痛，头 痛，咳嗽，风热头痛，目赤多泪，咽喉肿痛等证。
[0056] 合欢皮：味甘、苦，性平，归心、肝经，具有解郁安神，活血消肿的功效，主治忧郁失 眠，心神不安，内外痈疡，跌扑损伤等证。
[0057] 豆豉草：味辛、甘，性平，具有活血调经，祛风利湿，健脾消积的功效，主治月经不 调，痛经，经闭，风湿，跌打肿痛，小便不利，脉管炎等证。
[0058] 所述药物的剂型为胶囊剂和片剂。
[0059] 本发明还提供了上述药物胶囊剂的制备方法，具体为：
[0060] 第一步，将所述各原料药组分分别粉碎成粗粉，在压力为15?40MPa，温度为35? 50°C条件下，采用超临界C02萃取0. 5?2. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物 加入醇浓度70?85%乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3?5倍，加热至60?90°C，不 断搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度 70?80%乙醇洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末；
[0061] 第二步，将第一步萃取后的粗粉，加醇浓度为90?95 %乙醇浸提2次，所加入的乙 醇的质量为萃取后粉末质量的2?4倍，不时搅拌，每次10?15小时，合并浸提液，滤过， 滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为（1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合液萃取，反复 搅拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末；
[0062] 第三步，将第一提取粉末和第二提取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚维 酮，分装入胶囊，每个胶囊0. 5g。
[0063] 本发明还提供了上述药物片剂的制备方法，具体为：
[0064] 第一步，将所述各原料药组分分别粉碎成粗粉，在压力为15?40MPa，温度为35? 50°C条件下，采用超临界C02萃取0. 5?2. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物 加入醇浓度70?85%乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的3?5倍，加热至60?90°C，不 断搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度 70?80%乙醇洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末；
[0065] 第二步，将第一步萃取后的粗粉，加醇浓度为90?95%乙醇浸提2次，所加入的乙 醇的质量为萃取后粉末质量的2?4倍，不时搅拌，每次10?15小时，合并浸提液，滤过， 滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为（1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合液萃取，反复 搅拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末；
[0066] 第三步，将第一提取粉末和第二提取粉末混合，取300g提取粉末，加入微晶纤维 素45g，羧甲基淀粉纳25g混合均匀，用60%乙醇制粒，60°C干燥，整粒，与硬脂酸镁2g，混合 均匀，压片，即得，每片〇.5g。
[0067] 以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段 来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。
[0068] 实施例1胶囊剂1
[0069] 将白芍38g、草决明31g、猪苓25g、法半夏26g、何首乌44g、槲寄生27g、浙贝母 31g、肉苁蓉44g、芡实20g、墨旱莲35g、山麦冬28g、绞股蓝22g、卷柏40g、莪术31g、西红花 36g、赤小豆23g、金沸草21g、苍术25g、垂盆草26g、茵陈23g、黄芪40g、李根皮17g、三七 30g、金钱草24g、桅子25g、薄荷33g、合欢皮22g和豆豉草25g分别粉碎成粗粉，在压力为 30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取1. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用； 萃取物加入醇浓度80 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的4倍，加热至70°C，不断搅拌， 溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度80%乙醇 洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末；将前面萃取后的粗粉，加醇浓度为95 %乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的质量为萃取后粉末质量的3倍，不时搅拌，每次12小时，合并浸 提液，滤过，滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反复搅 拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末，将第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚维酮，分装入胶囊，每个胶囊0. 5g。
[0070] 实施例2胶囊剂2
[0071] 将白芍36g、草决明29g、猪苓23g、法半夏24g、何首乌42g、槲寄生25g、浙贝母 29g、肉苁蓉42g、芡实18g、墨旱莲33g、山麦冬26g、绞股蓝20g、卷柏38g、莪术29g、西红花 34g、赤小豆21g、金沸草19g、苍术23g、垂盆草24g、茵陈21g、黄芪38g、李根皮15g、三七 28g、金钱草22g、桅子23g、薄荷31g、合欢皮20g和豆豉草23g分别粉碎成粗粉，在压力为 30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取1. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用； 萃取物加入醇浓度80 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的4倍，加热至70°C，不断搅拌， 溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度80%乙醇 洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末；将前面萃取后的粗粉，加醇浓度为95%乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的质量为萃取后粉末质量的3倍，不时搅拌，每次12小时，合并浸 提液，滤过，滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反复搅 拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末，将第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚维酮，分装入胶囊，每个胶囊0. 5g。
[0072] 实施例3胶囊剂3
[0073] 将白芍40g、草决明33g、猪苓27g、法半夏28g、何首乌46g、槲寄生29g、浙贝母 33g、肉苁蓉46g、芡实22g、墨旱莲37g、山麦冬30g、绞股蓝24g、卷柏42g、莪术33g、西红花 38g、赤小豆25g、金沸草23g、苍术27g、垂盆草28g、茵陈25g、黄芪42g、李根皮19g、三七 32g、金钱草26g、桅子27g、薄荷35g、合欢皮24g和豆豉草27g分别粉碎成粗粉，在压力为 30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取1. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用； 萃取物加入醇浓度80 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的4倍，加热至70°C，不断搅拌， 溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度80%乙醇 洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末；将前面萃取后的粗粉，加醇浓度为95%乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的质量为萃取后粉末质量的3倍，不时搅拌，每次12小时，合并浸 提液，滤过，滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反复搅 拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末，将第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚维酮，分装入胶囊，每个胶囊0. 5g。
[0074] 实施例4片剂1
[0075] 将白芍38g、草决明31g、猪苓25g、法半夏26g、何首乌44g、槲寄生27g、浙贝母 31g、肉苁蓉44g、芡实20g、墨旱莲35g、山麦冬28g、绞股蓝22g、卷柏40g、莪术31g、西红花 36g、赤小豆23g、金沸草21g、苍术25g、垂盆草26g、茵陈23g、黄芪40g、李根皮17g、三七 30g、金钱草24g、桅子25g、薄荷33g、合欢皮22g和豆豉草25g分别粉碎成粗粉，在压力为 30MPa，温度为40°C条件下，采用超临界C02萃取1. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用； 萃取物加入醇浓度80 %乙醇，所加入的乙醇体积为萃取物的4倍，加热至70°C，不断搅拌， 溶化后趁热过滤，弃除悬浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度80%乙醇 洗至类白色，干燥，粉碎，获得第一提取粉末；将前面萃取后的粗粉，加醇浓度为95%乙醇 浸提2次，所加入的乙醇的质量为萃取后粉末质量的3倍，不时搅拌，每次12小时，合并浸 提液，滤过，滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为1 : 2石油醚和乙醇混合液萃取，反复搅 拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥，粉碎，获得第二提取粉末，将第一提取粉末和第二提 取粉末混合，取300g提取粉末，加入40g聚维酮，分装入胶囊，每个胶囊0. 5g。
[0076] 实施例5毒理学试验
[0077] 急性毒性试验
[0078] 动物：昆明种小鼠，体重21?24g，雌雄各半。
[0079] LD50计算：采用改良寇氏法，将小鼠随机分成5组，每组10只，雌雄各半，将实施 例1制备的胶囊剂加蒸馏水溶解，配成最大浓度，按小鼠最大允许容量给药，所给剂量按生 药量依次为18,14. 4,11. 5,9. 2, 7. 4 (g/kg)，在动物禁食（不禁水）18小时后，一日内分两次 给药（间隔半小时），每次〇. 5ml，观察动物死亡情况。
[0080] 最大耐受剂量测定（MTD值）：取小鼠20只，雌雄各10只。将片剂加蒸馏水溶解， 配成最高浓度，按动物的最大耐受量，以注射灌喂器能抽动为准。在动物禁食（不禁水）18 小时后，一日内分两次给药（间隔半小时），每次〇. 5ml(每ml含生药0. 36g)，总药量为18g 生药/kg.d,相当临床成人50Kg体重用量的300倍。给药后连续观察7天。
[0081] 试验结果
[0082]在LD50计算中当用最大允许浓度和最大允许容量给予小鼠时（18g/Kg.d)，未见 小鼠死亡，即未测出LD50,只可求最大耐受剂量，在7天观察期中，动物其食欲、活动、毛色、 精神状态等皆正常，发育正常，未见有死亡。即选用相当于临床剂量的300倍药量，并无不 良反应发生，表明急性毒性极小，MTD> 18g/Kg.d。
[0083] 累计毒性试验
[0084] 将实施例1制备的胶囊剂加蒸馏水溶解，对小鼠按7. 69、19. 18和43. 21g生药/kg 连续用药15周（1.0ml/100g体重，每天2次）及停药3周后，结果表明：本发明中药制剂对 大鼠的毛发、行为、大小便、体重、脏器重量、血象、肝肾功能、血糖、血脂等指标均无明显影 响，脏器肉眼没有发现异样变化和组织学检查结果表明，用药15周及停药3周后，大鼠各脏 器均无明显改变。说明本发明中药制剂内服胶囊剂对大鼠长期用药后毒性小，停药后也没 有异样反应，应用安全。
[0085] 实施例6临床资料
[0086] 一般资料
[0087] 选择2008年1月至2013年12月门诊和住院的非酒精性脂肪肝患者180例。将 其随机分为两组，治疗组90例，对照组90例。治疗组男性50例，女性40例，年龄29?60 岁，平均年龄为43. 2±5. 1岁；对照组男性45例，女性45例，年龄27?59岁，平均年龄为 41. 6±5. 2岁。两组患者性别、年龄差异无统计学意义（P> 0. 05)，具有可比性。参照2006 年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修定的《非酒精性脂肪性肝病诊 疗指南》的标准。入选的患者，无严重心、脑、肺及肾等功能障碍者，排除病毒性肝炎、药物性 肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等其他肝病，无饮酒史或酒精摄入量小于 40g/周，无严重糖尿病等内分泌系统疾病。排除妊娠或哺乳期妇女。
[0088] 治疗方法
[0089] 治疗组采用本发明实施例1制备的胶囊剂，每日3次，每次3粒，对照组采用单纯 饮食、运动等控制为主，无药物干预。疗程均为3个月。
[0090] 观察指标
[0091] 主要观察血清学指标甘油三酯（TG)、胆固醇（TC)、ALT、AST;常规行B超检查。
[0092] 疗效评定
[0093]参照《中药新药临床研究指导原则》所定标准拟定。基本治愈：甘油三脂（TG)、 总胆固醇（TC)和肝功能检查结果正常，肝脏B型超声检查恢复正常，症状基本消失；显效： TC、TG和肝功能检查结果改善50%，肝脏B超检查明显好转，症状明显改善；有效：TC、TG和 肝功能检查结果有所改善，肝脏B超检查有所好转，症状有所减轻；无效：TC、TG和肝功能检
【权利要求】
1. 一种用于治疗非酒精性脂肪肝的药物，其特征在于：原料药包括白芍、草决明、猪 苓、法半夏、何首乌、槲寄生、浙贝母、肉苁蓉、芡实、墨旱莲、山麦冬、绞股蓝、卷柏、莪术、西 红花、赤小豆、金沸草、苍术、垂盆草、茵陈、黄芪、李根皮、三七、金钱草、桅子、薄荷、合欢皮 和豆豉草。
2. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物中各原料药的重量分别为白芍 33g?43g、草决明26g?36g、猪考:20g?30g、法半夏21g?31g、何首乌39g?49g、槲寄 生22g?32g、浙贝母26g?36g、肉灰蓉39g?49g、突实15g?25g、墨旱莲30g?40g、山 麦冬23g?33g、绞股蓝17g?27g、卷柏35g?45g、莪术26g?36g、西红花31g?41g、赤 小豆18g?28g、金沸草16g?26g、苍术20g?30g、垂盆草21g?31g、茵陈18g?28g、黄 苗35g?45g、李根皮12g?22g、三七25g?35g、金钱草19g?29g、桅子20g?30g、薄荷 28g?38g、合欢皮17g?27g和豆豉草20g?30g。
3. 如权利要求1或2所述的药物，其特征在于：所述药物中各原料药的重量分别为白 巧36g?40g、草决明29g?33g、猪考:23g?27g、法半夏24g?28g、何首乌42g?46g、槲 寄生25g?29g、浙贝母29g?33g、肉灰蓉42g?46g、突实18g?22g、墨旱莲33g?37g、 山麦冬26g?30g、绞股蓝20g?24g、卷柏38g?42g、莪术29g?33g、西红花34g?38g、 赤小豆21g?25g、金沸草19g?23g、苍术23g?27g、垂盆草24g?28g、茵陈21g?25g、 黄苗38g?42g、李根皮15g?19g、三七28g?32g、金钱草22g?26g、桅子23g?27g、薄 荷31g?35g、合欢皮20g?24g和豆豉草23g?27g。
4. 如权利要求1至3所述的药物，其特征在于：所述药物中各原料药的重量分别为白 芍38g、草决明31g、猪苓25g、法半夏26g、何首乌44g、槲寄生27g、浙贝母31g、肉苁蓉44g、 芡实20g、墨旱莲35g、山麦冬28g、绞股蓝22g、卷柏40g、莪术31g、西红花36g、赤小豆23g、 金沸草21g、苍术25g、垂盆草26g、茵陈23g、黄芪40g、李根皮17g、三七30g、金钱草24g、桅 子25g、薄荷33g、合欢皮22g和豆豉草25g。
5. 如权利要求1至4所述的药物，其特征在于：所述药物制备成胶囊剂和片剂。
6. 权利要求1至5所述药物的制备方法，其特征在于，包括： 第一步，将各原料药组分分别粉碎成粗粉，采用超临界C02萃取，收集萃取物，萃取后的 粗粉备用，萃取物纯化，获得第一提取粉末； 第二步，将萃取后的粉末采用乙醇浸提，获得第二提取粉末； 第三步，将第一提取粉末和第二提取粉末混合，根据需要加入载体成分，获得胶囊剂或 片剂。
7. 权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于，第一步具体为将所述各原料药组分 分别粉碎成粗粉，在压力为15?40MPa，温度为35?50°C条件下，采用超临界C02萃取 0. 5?2. 5小时，收集萃取物，萃取后的粗粉备用；萃取物加入醇浓度70?85%乙醇，所加 入的乙醇体积为萃取物的3?5倍，加热至60?90°C，不断搅拌，溶化后趁热过滤，弃除悬 浮物和不溶物，滤液放冷，析出沉淀，滤过，沉淀以醇浓度70?80%乙醇洗至类白色，干燥， 粉碎，获得第一提取粉末。
8. 权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于，第二步具体为将第一步萃取后的粗 粉，加醇浓度为90?95%乙醇浸提2次，所加入的乙醇的质量为萃取后粉末质量的2?4 倍，不时搅拌，每次10?15小时，合并浸提液，滤过，滤液浓缩，减压干燥，粉碎，加体积比为 (1?3) : (1?5)石油醚和乙醇混合液萃取，反复搅拌，静置，分取下层不溶物，减压干燥， 粉碎，获得第二提取粉末。
【文档编号】A61P1/16GK104043036SQ201410236105
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年5月30日 优先权日:2014年5月30日
【发明者】不公告发明人 申请人:青岛华仁技术孵化器有限公司