增强括约肌机能的方法

专利名称：增强括约肌机能的方法
背景技术：
本发明涉及以胃肠道和尿道括约肌控制丧失和降低为特征的医药治疗领域，尤其是常见的由于激素缺乏或失调所致患者括约肌失控(例如绝经后妇女)的治疗。
括约肌是身体中调节内部和外部之间物质流动，或身体中各结构之间物质流动的体内结构。它们的功能与管道的节门或阀门极为相似。括约肌由不同腔体结构之间的纹状肌或平滑肌细胞的环或瓣组成；内部的例如下食管和胃上部之间，或膀胱和后尿道之间；外部的，例如结肠下部和外表(肛门括约肌)。若括约肌由纹状肌组成，可在意识行为指导下，由交感神经系统控制到一定程度，例如尿道外表括约肌或上食管括约肌。而如果括约肌由平滑肌细胞组成，则主要由副交感神经系统控制，是无意识控制。平滑肌括约肌由与括约肌某一侧的腔内状况有关的内部信号控制，例如向下输送进食管的食物，可启动下部食管括约肌放松，或对胃敞开，或者膀胱内的压力发出信号使括约肌对后尿道敞开。括约肌的敞开，由肌肉的紧张性变松驰而实现。也就是说大部分括约肌相对于其相连的腔体结构来说，保持关闭或收缩状态，因此将流体物质封闭住。括约肌不能适当操作可能由于各种原因引起，例如通道障碍，由外伤或手术引起的通道机械破裂，神经系统不适当的信号调节，或由于肌肉退化引起的肌肉紧张性消失，正如老年人经常可见的情况，或者由于体内激素失调引起等(详见“内用药物的哈里森原则”一书，即“Harrison’s Principles of Internal Medicine”,9th Ed.,Isselbacher,et al.,McGraw-Hill Book Co.,NYC,Chap.44.p.22-3 and Chap.239,p.1365-7.)与本发明主题最为贴切的是由于激素失调引起的括约肌失控及其后遗症。具体来说，与本发明有关的括约肌失控和引起的症状是；后尿道括约肌失控导致尿失禁，肛门括约肌失控导致粪便失禁，下食管括约肌失控导至胃食道反流症。
尿失禁是老年群体很普遍的问题，发病率至少15％，对于生活在公共医疗机构(护理院)中的病人则占60％。虽然该病症并不危及生命安全，但它是使病人处境难堪，和使保持该群体适当卫生状态成为问题的根源。从经济上来说，尿失禁代表为老年人提供照料的机构的主要花费。对老人而言，共同存在两种主要类型的尿失禁。第一种类型是紧张性失禁，当物理张力置于腹内区，例如笑、咳嗽、或紧张体力活动等，不能阻止排尿。第二种类型是紧迫性失禁，当觉察膀胱充满时迫不及待要排出。这两类型均常见于绝经后妇女，尤其是由于生孩子而使骨盆肌肉变弱或受损和结扎的经产妇女。使用吸收材料内裤等处置法可使该症得以掩饰，重症病例可用α肾上腺素能阻斥剂，例如长压定等治疗。但是这些药剂主要会引起心血管副作用，因此不能以其长期施用于尿失禁为唯一指征的患者。更为成功地为绝经后妇女治疗尿失禁的方法是使用雌激素替代疗法(HRT)。
HRT通常并不认为是治疗尿失禁的特效法，但它确是很有效。但是由于伴随的副作用，HRT也使患者困扰，例如由于未对消的雌激素，增加了患子宫癌的危险，当雌激素与孕激素合用时产生负CNS作用、浮肿、精神病再复发、增加乳癌危险等。而且雌激素肯定不能用于男性。因此需要有更好治疗尿失禁的疗法。尤其是对老年人。
大便失禁对于老年群体来说情形与所见尿失禁相似。但此例要低得多。但从卫生状况来说，患该病的患者比起尿失禁患者带来的问题要严重得多。为使该群体避免感染之类的问题，需要付出更多的照料和经济开支。大便失禁的病因看来与尿失禁相似，因此该病的患者群体也与之相似，即经产绝经后妇女是最常见的受害者。该病的处理只限于姑息法，例如吸收材料内裤、勤换衣被、勤洗澡等。HRT用于绝经后妇女作为有效治疗并不清楚，尽管有各种理由相信它具可能的疗效和有益的作用。或许，不清楚是由于该病症的特异反应性，或者因为能忍受HRT副反应的妇女相当少，而没有足够的数据来证明，尤其是高龄(70岁以上)绝经后妇女最不可能忍受。很明显，该领域较好的疗法将是人们所企盼的(详见“激素和衰老”Ed.Timiras et al.,CRCPress,Boca Raton FL,Chap.8,p.141-142，本文中作为参考。)。
GERD是胃内容物溢出(反流)进入食管的病症。该病通常由于下食管括约肌不能适当关闭所致。反流的后果使患者很难受，并可能处于危急状态。轻度情况下，患者主诉食管有灼烧感，或烧心，并通常引起疼痛、失眠、失去劳动力。较重病例长期反流可导致食管溃疡，需作外科手术，或者认为是诱发食道癌的诱因。
任何年龄和性别的人均可罹患此症，但对老年人口则更普遍。有趣的是，月经期，怀孕期、和绝经期女性所表现的变化(症状加重或减轻)，使激素水平和GERD之间有联系这一证据保留着一些假象。已知雌激素之类的激素影响其它有相似生理学功能的括约肌，并已知雌激素影响胃能动性和其它上GI功能，例如胃排空等。但引起食管括约肌失控的其它因素，例如胃疝、食管高敏感性和胃高酸性等，也使得人们无法清楚了解激素在该病中所起的作用。
GERD的治疗由机械和药理学介入组成。机械介入可由几种方式实现、患GERD的病人晚上睡觉时可将身体抬高、这样利用重力避免胃内容物进入食管，肥胖病人减肥，锻炼可以提高支持肌肉的张力，或以外科手术修复受影响组织。药理学介入包括以抗酸药或抗胆碱能药，例如氨甲酰甲胆碱降低胃酸，这些药各自使用或两种一起用可能有效，但由于不良副作用长期使用有问题。本身新的药剂，或加入已知药物中，作为有效药剂应能改善目前GERD的疗效。
本发明针对本发明化合物的发现，该化合物如下面所定义的，它能增强括约肌的机能。
发明概论本发明提供增强括约肌机能的方法，该方法包括给需要此种处置的人施用有效量的式Ⅰ化合物，及其可药用盐及溶剂化物，
其中R1和R3各自是氢、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚胺、和哌啶子基。
本发明也包括抑制尿失禁和大便失禁，以及胃食管反流症的方法。发明详细介绍本发明涉及选择的一类2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩(苯并噻吩类)化合物的发现，即式Ⅰ化合物，将其用于增强括约肌机能。由本发明提供的使用方法，通过给需要此种治疗的人或哺乳动物，施用能有效增强括约肌机能剂量的式Ⅰ化合物，或其可药用的盐而得以实现。本发明包括医药治疗和/或预防处置。
所谓“抑制”包括一般所接受的概念，包括阻止，避免、约束、和减慢，停止，或逆转其发展、逆转其严重性、或逆转出现的症状或影响。
所谓的“有效量”，指能抑制大便或小便失禁或胃食管反流症所需的化合物之量，或当出现病况时能增强括约肌机能的化合物用量。
Raloxifene即本发明化合物，是式Ⅰ化合物的盐酸盐，其中R1和R3是氢，而R2是1-哌啶基。
一般来说，该化合物与普通赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压制成片，或配成适宜口服的酏剂或溶液，或配成经肌内或静脉内施用的制剂。该化合物也可透皮给药，及配成缓释制剂形式等。
用于本发明方法的化合物，可根据已确定的方法制得，例如详见USP4,133,814、4,418,068和4,380,635，这些专利列入本文作为参考。总的来说，该方法从有6-羟基和2-(4-羟苯基)的苯并〔b〕噻吩开始，将初始化合物加以保护，进行烷基化，或酰基化，然后脱去保护基形成式Ⅰ化合物。此类化合物的制备实例由上述美国专利提供。所述任意取代的苯基，包括苯基，和以C1-C6烷基，C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟、或三(氯或氟)甲基取代一次，或二次的苯基。
本发明方法所用该化合物，可与极为广泛的各种有机和无机酸和碱形成可药用酸加成盐和碱加成盐，并包括通常用于药物化学的生理学上可接受的盐，这些盐也是本发明之一部分。用于形成此种盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。从有机酸衍生盐，例如可用脂族单或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸。因此，这样的可药用盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,4-二酸盐、葵酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、葵二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、洒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
一般是将式Ⅰ化合物与等摩尔量，或过剩量的酸反应，来制得所述可药用酸加成盐。所述反应剂一般在其共同溶剂，例如乙醚或苯中相结合。通常在1小时至10天之内，所述盐从溶液中沉淀出来。通过过滤使其分离出，或可用惯用方法将溶剂汽提出。
通常用于形成盐的碱包括氢氧化铵，和碱金属及碱土金属氢氧化物(或其碳酸盐)，以及脂族伯、仲、叔胺，脂族二胺。特别用于制备加成盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺、和环己胺。
与它们的母体化合物相比，可药用盐一般溶解性提高了，因此通常更适合用其配制液体或乳液。
可用本领域已知方法配制药物，例如将化合物与常用赋形剂、稀释剂、或载体一起配制、并成型为片剂、胶囊、悬浮剂、粉末等。适宜于这些制剂的赋形剂、稀释剂、和载体例如包括淀粉、糖、甘露醇、和硅酸衍生物等填充剂和增量剂，羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物，藻酸盐、明胶、和聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂；甘油等润湿剂；碳酸钙和碳酸氢钠等崩解剂；链烷烃等延迟溶解剂；季铵化合物等吸收促进剂、鲸腊醇、甘油单硬脂酸酯等表面活性剂；高岭土和膨润土等吸附载体；以及滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、固态聚乙二醇等润滑剂。
该化合物也可以配成便于口服的酏剂或溶剂、或适于胃肠外施用，例如肌内、皮下、或静脉给药的溶液。此外，该化合物还很适合配制成缓释剂型等等。
也可以制成整个期间只在(或优选在)肠道的特定部位释放活性物质的制剂。可以制成包衣，封皮、和保护基质形式，例如由高聚物或石腊制得。
为增强括约肌机能。抑制大小便失禁，或抑制胃食管反流症所需的本发明式Ⅰ化合物具体剂量，取决于病症的严重程度和性质，给药途径、以及主治医生决定的相关因素。一般来说。能接受的有效日剂量是约0.1至1000mg/天。更常用是50至200mg/天。当需要有效增强括约肌机能，或抑制大小便失禁、或抑制胃食管反流症时，该剂量每天分约1-3次或更多次数给需治疗的患者施用。
通常在施用带有碱性基团、例如哌啶子基环的药物时，优选该式Ⅰ化合物以酸加成盐的形式施用。这样的化合物通过口服施用有利，为此，可利用下述口服剂型。
制剂下面的制剂中“活性成分”指式Ⅰ化合物。制剂1明胶胶囊按下面所示制备该硬明胶胶囊
将上述成分混合，过45目筛(美国筛)，并填入明胶胶囊中。
Raloxifene的具体胶囊制剂的例子由下述成分制得制剂2Raloxifene胶囊
>制剂3Raloxifene胶囊
制剂4Raloxifene胶囊
>制剂5Raloxifene胶囊
>上面的制剂可以改变以满足提供各种合理的不同制剂的需要。
片剂使用下述成分制得制剂6片剂
将上述成分混合、并压制成片。
此外，每片含0.1-1000mg活性成分的片剂制备如下制剂7片剂
活性成分、淀粉、和纤维素均过45目U.S．筛、并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后过14目U.S．筛。将所制颗粒物于50°-60°干燥，并过18目U.S.筛。将预先过60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、和滑石加入颗粒物中、混合后，在压片机上压制成片。
每5ml制剂含0.1-1000mg药物的悬浮液制备如下制剂8悬浮液
<p>将该活性物过45目U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成均浆。将苯甲酸溶液、香料和色素用一些水稀释，然后搅拌下加入其中。最后再补足水以达到所需体积。
正如上面所述，式Ⅰ化合物可单独使用，并可与已知有效药剂结合使用。如上所述结合疗法可以将其制成单一剂型的统一体，或各自分开制剂，因此给主治医生很大挑选余地。如果选用单一结合体，则还可包括下述有益化合物在内(但并不限于这些)0.2-2mg长压定(治尿失禁)，10-50毫当量抗酸剂(治GERD)(见“药物治疗基础”一书，即“Goodman and Gilman’s,The Pharmacologic Basis of Therapeutics,6th Ed.,Macmillan Publishing Co.,NYC,1980,Chap.42)或25mg氨甲酰甲胆碱(治GERD)。这些结合物(单一统一体，或各自分开制剂)在一定的时间间隔给药，例如饭后或睡前，由主治医生告之。
下面的实施例说明本发明的应用，这些实施例只为举例说明之目的，并不意味着以任何方式对本发明的应用加以限制。尿失禁试验1选择50名妇女进入该研究。挑选标准50-70岁，绝经至少一年，有良好心理和身体健康状况，但患周期性(每周至少一次)紧张型和/或紧迫型尿失禁。各病人随机指定接受式Ⅰ化合物(治疗组)，或安慰剂(对照组)，试验以前，寻问各病人并记录下6个星期内的尿失禁情况。要记录的数据是失禁次数、出现的时间、其严重程度的某种估量，例如仅仅是内裤弄脏？多少次？你失禁后需换衣服吗？弄脏床吗？你可以控制排尿吗？你感到难堪或不安吗？等等。
25名妇女给与相应安慰剂，其它25名给与式Ⅰ化合物，例如每天一次服含60mg Raloxifene的胶囊制剂。该试验进行三个月。试验期间，记录患者有关尿失禁出现次数和程度的同样数据。试验结束，分析患者的记录。由于该病的特异反应性性质，使用多变量分析法分析这些数据更为适宜。试验2与试验1相同，只有对照组给与含式Ⅰ化合物和雌激素的制剂，每天一次。试验3该试验基本与试验1相同，只是治疗组就寝前还口服0.2mg剂量长压定。大便失禁试验4该试验如试验1所述同样设计，只有治疗期延长至1年。GERD试验5挑选100名绝经后妇女(试验前至少已绝经1年)。这些患者按下述标准选定进入研究每周至少GERD发病一次、或每月四次或更多，其它一般健康状况良好。诊断这些妇女患GERD而无其它疾病要主治医生决定。此种诊断可用医疗领域已知技术作出，见Harrison’s Principles of Internal Medicine”,ibid.Chap.289 p.1366-7。寻问每个病人并记录下其GERD发病次数，和程度，例如什么时候发病？什么地方疼(烧心)？发病时怎么办？(弯下身、坐下、躺下)？吸出什么东西？等。
50名患者(对照组)每天口服一次相应安慰剂。其余50名(治疗组)给与含式Ⅰ化合物的制剂，例如含60mg Raloxifene的片剂。每日口服1次。试验期间用与试验前相同的参数记录GERD发病次数，发病时伴随情况。试验进行6个月。分析每个病人的记录，采用适当的统计学分析法，将试验前和试验中的GERD发病次数和程度进行对比。试验6该试验基本上与试验5相同，只是就寝时还给对照组口服25mg氨甲酰甲胆碱。该对照组就寝时也口服相应安慰剂。试验7该试验基本上与试验5相同，只是治疗组另外还在每餐饭后和就寝前服用Maatox之类的抗酸剂20ml。
由上述任一测试看出，使用本发明化合物表现出正性效果。
权利要求
1．增强括约肌机能的方法，该方法包括给需要该处置的人施用有效量下式化合物，及其可药用盐或溶剂化物。
其中R1和R5各自是氢、-CH3、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚胺、和哌啶子基。
2．权利要求1的方法，其中所述人是女性。
3．权利要求1的方法，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐。
4．抑制尿失禁或大便失禁的方法，该方法包括对需要该治疗的人施用有效量下式化合物或其可药用盐、或其溶剂化物，
其中R1和R3各自是氢、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚胺、和哌啶子基。
5．权利要求4的方法，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐。
6．抑制胃食管病的方法，包括给需此种治疗的人施用有效量的下式化合物，或其可药用盐，或其溶剂化物，
其中R1和R3各自是氢、
或
其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷子基、六亚甲基亚胺、和哌啶子基。
7．权利要求6的方法，其中所述化合物是下式化合物，或其盐酸盐。
全文摘要
本发明提供增强括约肌机能的方法,该方法包括给需要此种治疗的人施用有效量的式Ⅰ化合物,及其可药用盐及溶剂化物,其中R
文档编号A61P21/00GK1213303SQ97191918
公开日1999年4月7日 申请日期1997年1月27日 优先权日1996年1月29日
发明者G·J·库利南 申请人:伊莱利利公司