专利名称：：含有醋丁二氟龙的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物。特别是，本发明涉及一种含有醋丁二氟龙的液体组合物，这种组合物能使药物分布均匀，较好地将醋丁二氟龙输送到受伤部位，且很少有不适和外来感觉。醋丁二氟龙(6→，9→-二氟脱氢皮醇17-丁醇21-乙酸)是一种抗炎甾类化合物，已知经皮给药时它具有较强的抗炎作用(美国专利Nos.3780177，3784692)。另外，有报道醋丁二氟龙经皮给药和皮下给药时具有较强的抗炎作用和抗过敏作用(药物统计，29(3)，343-353(1985)，药物统计，29(3)，355-362(1985)，)。因此，醋丁二氟龙主要在皮肤病的软膏、乳剂等剂型中用作治疗药物。另一方面，醋丁二氟龙对眼、鼻、耳等局部给药时，就需要液体剂型，比如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等。然而，由于醋丁二氟龙在水中的溶解性极低，难以制备用于治疗的稳定的含有效浓度醋丁二氟龙的滴眼液、滴鼻液、滴耳液，有人曾建议一种用于上述局部给药的含水悬浮液剂型(美国专利No.5556848)。当把醋丁二氟龙的含水悬浮液用作滴眼液时，人们已经指出与含水眼部悬浮液有关的共同问题，也就是用滴注法难以使药物持续均匀地分布，因固体进入眼中而致的不适感，以及无法完全消除外来感觉。此外，由于醋丁二氟龙是一种抗炎甾类化合物，它一方面能有效地治疗炎性疾病、过敏性疾病等，但另一方面伴有副作用。因此，考虑到远离滴注部位(如外眼处)的地方(如内眼处)出现炎症的情况，需要找到一种能使有效量的醋丁二氟龙快速且均匀输布、而副作用较少的剂型。根据以上所述，由于醋丁二氟龙具有较强的抗炎作用和抗过敏作用，它可用于预防和治疗各种炎性疾病和过敏性疾病。当用于治疗眼、鼻、耳等疾病时，需要配制成一种能在眼、鼻、耳等中滴注给药的剂型。当醋丁二氟龙用于治疗这些局部疾病的含水悬浮液中时，仍要解决由于药物输布至受伤部位所导致的上述问题，药物的分布和使用中的感觉，例如不适感和外来感觉。因此本发明的目的是提供一种含有醋丁二氟龙的组合物，这种组合物能较好地将药物输布至受伤部位，具有给药时药物分布均匀，不适感和外来感觉较少，以及副作用较少的特点。根据本发明，现已发现一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体悬浮液剂型，当对眼、鼻、耳等局部给药时，可出现大量醋丁二氟龙快速输布，药物分布均匀，不适感和外来感觉极少。由于可以平稳地输布醋丁二氟龙，给以小剂量就足以产生效果，因此可以减少副作用。也就是说，本发明提供下列(1)一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的醋丁二氟龙液体组合物。(2)上述(1)的组合物，每重量份醋丁二氟龙，包含10-100,000重量份油，100-100,000重量份水，和10-100,000重量份乳化剂。(3)上述(1)的组合物，每重量份醋丁二氟龙，包含10-10,000重量份油，100-50,000重量份水，和10-10,000重量份乳化剂。(4)上述(1)的组合物，每重量份醋丁二氟龙，包含10-5,000重量份油，500-50,000重量份水，和10-5,000重量份乳化剂。(5)上述(1)的组合物，其中油包括甘油的脂肪酸酯。(6)上述(5)的组合物，其中甘油的脂肪酸酯是选自蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油和中链脂肪酸甘油三酯的组中的一种。(7)上述(1)的组合物，其中乳化剂包括表面活性剂。(8)上述(7)的组合物，其中表面活性剂是一种非离子表面活性剂。(9)上述(8)的组合物，其中非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的组中的一种。(10)上述(9)的组合物，其中聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇一硬脂酸酯的组中的一种。(11)上述(1)-(4)的任何一种组合物，是一种水包油型乳状液。(12)上述(1)-(4)的任何一种组合物，其剂型为滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本发明的组合物包有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂。用于本发明的油可以是任何能适用于眼睛且毒性低、对眼睛较少刺激的油。优选使用含甘油脂肪酸酯的油，例如，蓖麻油，花生油，棉籽油，大豆油，橄榄油，中链脂肪酸甘油三酯(如，Miglyol，商标，由MitsubaBoeki制造)等。更为优选的，可以使用蓖麻油，中链脂肪酸甘油三酯(如，Miglyol)，醋丁二氟龙极易溶于其中。在本发明中，象具有表面激活能力的非离子表面活性剂这样的表面活性剂可以用作乳化剂。非离子表面活性剂的例子包括聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂防酸酯，优选聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇一硬脂酸酯。本发明组合物中的上述各成分的比例没有特别限定，优选每重量份醋丁二氟龙，含油的比例为10-100,000重量份，水占100-100,000重量份，乳化剂为10-100,000重量份；优选每重量份醋丁二氟龙，含油的比例为10-10,000重量份，水占100-50,000重量份，乳化剂为10-10,000重量份；特别优选每重量份醋丁二氟龙，含油的比例为10-5,000重量份，水占500-50,000重量份，乳化剂为10-5,000重量份。水(一种介质)与油的重量比最佳优选4∶1-99∶1。本发明的组合物可以包含一种增强乳化剂稳定性的水溶性聚合物。水溶性聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其盐等。本发明的组合物可包含一种缓冲剂。缓冲剂的例子包括，醋酸盐如醋酸钠等，磷酸盐如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，-氨基硼酸，氨基酸盐如谷氨酸钠等，硼酸及其盐，柠檬酸及其盐等。本发明的组合物可包含一种防腐剂。防腐剂的例子包括，季铵盐如氯苄烷铵，氯化苄甲乙氧铵等；阳离子化合物如葡糖酸洗必太等；p-羟基苯甲酸酯如甲基p-羟基苯甲酸酯、丙基p-羟基苯甲酸酯等；醇化合物如氯代丁醇、苄醇等；脱氢乙酸钠；乙基汞硫代乙杨酸钠；山梨酸等。本发明的组合物可包含一种等渗剂。等渗剂的例子包括氯化钠、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、三梨糖醇等。本发明的组合物也可包含各种添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂、螯合剂、pH调节剂、增稠剂等。抗氧化剂的例子包括抗坏血酸及其盐、生育酚、硫代硫酸钠、硫酸氢钠、丙酮酸及其盐等。螯合剂如乙二胺四乙酸钠、柠檬酸及其盐等。pH调节剂的例子包括盐酸、磷酸、醋酸、硫酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水等。本发明组合物可以以水包油型(O/W)乳状液、微滴乳状液等含水制剂形式出现。本发明组合物的油滴平均粒径优选5-0.0001m，更好的优选为1-0.001m，最佳优选为1-0.01m。用测定粒子大小分布的仪器可测定平均粒径。本发明组合物优选pH3-8。更好的优选为4-7，此时醋丁二氟龙更加稳定。根据已知方法使用乳化剂将乳化油(醋丁二氟龙溶解在其中)和水制备成本发明组合物。比如，按需要将乳化剂和上述添加剂加入水中，用pH调节剂将pH调至3-8，再加入溶解有的油得到乳状液。为了使乳化均匀，可以使用已知的工具如均混器、均化器、微量流体器、高压均化器等。本发明组合物优选用作对眼、鼻或耳局部给药的制剂，更好的优选是用作滴眼液、滴鼻液或滴耳液。本发明组合物具有较强的抗炎作用和抗过敏作用。另外，它能较好地输布大量醋丁二氟龙，药物分布均匀，且能使给药时的不适感和外来感觉减少到最低限度。此外，给予小剂量此组合物就足以产生效果，因而可减少副作用。因此，它可用于预防和治疗各种炎性疾病和过敏性疾病，例如过敏性结膜炎，春季结膜炎，睑炎，卡他性结膜炎，眼色素层炎等，且对眼、鼻、耳局部给药有效。本发明组合物可安全地用于哺乳动物(如人、狗、兔、牛、马、猴、猫、羊，等)。本发明组合物的用量依据疾病的种类、症状、患者的年龄和体重的不同而改变，由于滴眼液约含0.005-0.1％醋丁二氟龙，当给成人用药时，例如，根据病情优选的用量是每只眼睛一次滴一至两滴，用药次数为一天二至四次。通过实施例和实验例对本发明进行更详细的描述，而不应视为对本发明进行限定。在下面的实施例和实验例中，加入约2ml待测定的组合物，用测定粒子大小分布的ShimadzuSALD-2000激光衍射仪器测定平均粒径(分散介质水，折射率1.70-0.20i)。实施例1醋丁二氟龙0.05g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g浓缩甘油2.0g醋酸钠0.01g硼酸0.1g乙二胺四乙酸钠0.02g山梨酸0.1g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH6.0)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、硼酸、乙二胺四乙酸钠和山梨酸并溶解。用氢氧化钠将pH调至6.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例2醋丁二氟龙0.005g蓖麻油1.0g多乙氧基醚0.5g浓缩甘油2.2g羟丙基甲基纤维素0.1g醋酸钠0.05g氯代丁醇0.3g盐酸适量无菌净化水加至总量为100ml(pH4.0)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、羟丙基甲基纤维素、醋酸钠和氯代丁醇并溶解。用盐酸将pH调至4.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例3醋丁二氟龙0.01gMiglyol10.0g多乙氧基醚5.0g浓缩甘油2.2g-氨基硼酸0.1g葡糖酸洗必太0.005g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH5.5)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、-氨基硼酸和葡糖酸洗必太并溶解。用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将Miglyol加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例4醋丁二氟龙0.1g蓖麻油20.0g聚氧乙烯氢化蓖麻油605.0g浓缩甘油2.2g谷氨酸钠0.01g甲基p-羟基苯甲酸酯0.02g丙基p-羟基苯甲酸酯0.01g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH5.0)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的聚氧乙烯氢化蓖麻油60、浓缩甘油、谷氨酸钠、甲基p-羟基苯甲酸酯和丙基p-羟基苯甲酸酯并溶解。用氢氧化钠将pH调至5.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的中位数大小为实施例5醋丁二氟龙0.05g蓖麻油8.0g多乙氧基醚5.0g聚乙烯醇0.02g浓缩甘油2.2g醋酸钠0.1g氯苄烷铵0.01g盐酸适量无菌净化水加至总量为100ml(pH5.0)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、聚乙烯醇、浓缩甘油、醋酸钠和氯苄烷铵并溶解。用盐酸将pH调至5.0，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例6醋丁二氟龙0.01gMiglyol5.0g多乙氧基醚4.0g浓缩甘油2.0g磷酸氢钠0.05g乙二胺四乙酸钠0.01g氯苄烷铵0.005g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH7.0)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、磷酸氢钠、乙二胺四乙酸钠和氯苄烷铵并溶解。用氢氧化钠将pH调至7.0，得到水相。另外，将Miglyol加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例7醋丁二氟龙0.05g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g浓缩甘油2.2g醋酸钠0.05g乙二胺四乙酸钠0.02g硼酸0.1g山梨酸0.1g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH5.5)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和山梨酸并溶解。用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例8醋丁二氟龙0.01g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g浓缩甘油2.2g醋酸钠0.05g乙二胺四乙酸钠0.02g硼酸0.1g山梨酸0.1g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH5.5)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和山梨酸并溶解。用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实施例9醋丁二氟龙0.002g蓖麻油5.0g多乙氧基醚4.0g浓缩甘油2.2g醋酸钠0.05g乙二胺四乙酸钠0.02g硼酸0.1g山梨酸0.1g氢氧化钠适量无菌净化水加至总量为100ml(pH5.5)将无菌净化水加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚、浓缩甘油、醋酸钠、乙二胺四乙酸钠、硼酸和山梨酸并溶解。用氢氧化钠将pH调至5.5，得到水相。另外，将蓖麻油加热至约70℃，加入醋丁二氟龙并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流，再经过滤消毒得到本发明组合物。本发明组合物中油滴的平均粒径为实验例1在单独滴注醋丁二氟龙眼悬浮液和本发明组合物后，比较了它们之间进入兔的前房内的输布(眼内输布)。醋丁二氟龙眼悬浮液是一种甾类化合物试剂，已知它对兔实验性眼色素层炎具有明显的抑制作用。在本实验中，比较了醋丁二氟龙眼悬浮液和本发明组合物之间进入前房的醋丁二氟龙的输布(眼内输布)，为的是提高醋丁二氟龙的眼内输布。(1)实验组合物按以下制备具有表1所示配方的本发明组合物和眼悬浮液。〔本发明组合物〕将无菌净化水(800ml)加热至约70℃，再加入上述配方的多乙氧基醚(40g)和浓缩甘油(26g)并溶解得到水相。另外，将蓖麻油(50g)加热至约70℃，加入醋丁二氟龙(0.5g)并溶解得到油相。在用均混器搅匀水相的同时加入油相得到乳化原油，加入无菌净化水以使总量为1000ml。最后将这种乳化原油在微量流体器中分流。再经过滤消毒得到本发明组合物。〔眼悬浮液〕将无菌净化水(800ml)加热至约70℃，再加入羟丙基甲基纤维素(2g)。经分散后，将混合物冷却至约30℃，加入羟丙基甲基纤维素。然后，加入醋酸钠(1g)、氯化钠(8g)和氯苄烷铵溶液(10w/v％，0.5ml)并溶解。用盐酸将pH调至5.0，再过滤消毒混合物。加入醋丁二氟龙(1g)使完全悬浮。再加入无菌净化水使总量为1000ml，这样便得到眼悬浮液。表1(100ml</tables>(HPMC羟丙基甲基纤维素)(2)实验动物使用重约2kg、眼无疾病的雄性日本白化病兔。在室温为23±3℃和相对湿度为55±10％的饲养房中饲养这些兔子。用固体食物(100g/天，LaboRG-RO，NIHONNOSANKOGYOK.K.)喂养兔子，并让它们自由饮水。(3)实验方法在眼中滴入实验组合物(50μl)，一小时后，用戊巴比妥将兔子杀死。杀死后立即用生理盐水冲洗前眼部分，取出眼房水。由于醋丁二氟龙在眼房水中21位被脱酯化且代谢为DFB(6→，9→-二氟脱氢皮醇17-丁醇)，用高性能液相色谱法(HPLC)测定DFB，计作前房的醋丁二氟龙浓度指数。HPLC条件如下。HPLC条件柱TSKgelODS-80Ts流动相10mMNaH2PO4·2H2O(pH7)/CH3CN＝55/45柱温40℃流量1.3ml/min波长240nm注入量50μl单独滴入实验组合物一小时后兔子眼前房的DFB浓度如表2所示。表2眼房水中的DFB浓度每一值表示为均数±S.E.(N＝7-8)当将醋丁二氟龙制成本发明组合物时，尽管组合物中的药物浓度是其在悬浮液中的一半，但它的眼内输布的量为42.95±6.5ng/ml。这一值比悬浮液组的约大2.2倍，具有显著性差异。上述结果表明本发明组合物即使是较小剂量也具有较悬浮液更强的功效。因此，本发明组合物具有较强的抗炎作用和抗过敏作用。另外，本发明组合物与含醋丁二氟龙的常规制剂相比，它能较好地输布到受伤部位，且给药时药物分布均匀，这样，只要较小剂量它就能发挥足够的作用。本发明组合物与含醋丁二氟龙的常规制剂比较，还具有给药时极少不适感和外来感觉的特点，且容易向眼、鼻、耳等局部给药。本申请是以申请号为21807/1997的日本申请为依据的，其内容在此作为参考。权利要求1.一种醋丁二氟龙液体组合物，它含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂。2.根据权利要求1的组合物，每重量份醋丁二氟龙，含有10-100,000重量份油，100-100,000重量份水和10-100,000重量份乳化剂。3.根据权利要求1的组合物，每重量份醋丁二氟龙，含有10-10,000重量份油，100-50,000重量份水和10-10,000重量份乳化剂。4.根据权利要求1的组合物，每重量份醋丁二氟龙，含有10-5,000重量份油，500-50,000重量份水和10-5,000重量份乳化剂。5.根据权利要求1的组合物，其中油包括甘油的脂肪酸酯。6.根据权利要求5的组合物，其中甘油的脂肪酸酯是选自于蓖麻油、花生油、棉籽油、大豆油、橄榄油和中链脂肪酸甘油三酯的组中的一种。7.根据权利要求1的组合物，其中乳化剂包括表面活性剂。8.根据权利要求7的组合物，其中表面活性剂为非离子表面活性剂。9.根据权利要求8的组合物，其中非离子表面活性剂是选自聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯的组中的一种。10.根据权利要求9的组合物，其中聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯是选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇一棕榈酸酯和聚氧乙烯脱水山梨糖醇一硬脂酸酯的组中的一种。11.根据权利要求1-4中的任何一种组合物，它是一种水包油型的乳状液。12.根据权利要求1-4中的任何一种组合物，其剂型为滴眼液、滴鼻液或滴耳液。全文摘要本发明涉及一种含有醋丁二氟龙、油、水和一种乳化剂的液体组合物。本发明组合物具有较强的抗炎作用和抗过敏作用。与含有醋丁二氟龙的常规制剂相比,在给药时本发明组合物具有向受伤部位较好的转送性且药物均匀分布性,这样,只要较小剂量它就能发挥足够的作用。与含有醋丁二氟龙的常规制剂比较,本发明组合物还具有给药时极少不适和外来感觉的特点,且容易向眼、鼻、耳等局部给药。文档编号A61K9/00GK1200926SQ9810977公开日1998年12月9日申请日期1998年5月14日优先权日1997年5月14日发明者木村圣子,安枝真一,稻田胜弘,山口正纯申请人:千寿制药株式会社,三菱化学株式会社